Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GSK2831781
Моноклональные антитела
Тип?
Правовой статус
Правовой статус
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS

GSK2831781 - это моноклональное антитело , разработанное GlaxoSmithKline (GSK) для лечения аутоиммунных заболеваний . Антитело нацелено на маркер активации Т-клеток LAG-3 , который в основном экспрессируется в воспаленных тканях. В марте 2015 года ГСК трубопровода разработки продукта документа антитело находится в списке кандидатов «Иммуно-воспаление». [1] GSK2831781 начал фазу I клинических испытаний псориаза в начале 2015 года.

История [ править ]

GSK2831781 произошел от химерного моноклонального антитела к LAG-3, разработанного в 2008 году французской биотехнологической компанией Immutep. Эта компания была построена вокруг лекарств, нацеленных на LAG-3, и была связана с Фредериком Трибелем , иммунологом, который обычно считался ведущим специалистом по LAG-3. При открытии антитела к Immutep Трибель работал с двумя исследователями из Нантского университета , где было подразделение INSERM, специализирующееся на трансплантационной иммунологии под названием ITUN (Institut de Transplantation Urologie Nephrologie). Triebel et al. кодовое название их первоначальное мышиное антитело A9H12, который сталIMP731 после того, как он был химеризован с Fc-областью человеческого IgG 1 , чтобы обладать антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC), а также свойствами комплемент- зависимой цитотоксичности (CDC). [2]

GSK лицензировала права на разработку антител против LAG-3 для аутоиммунных заболеваний у Immutep в декабре 2010 года на общую сумму 64 миллиона фунтов стерлингов. [3] GSK впоследствии разработала GSK2831781, собственное истощающее антитело против LAG-3 на основе IMP731, примерно в 2013 или 2014 году. Антитела GSK были гуманизированы и афукозилированы для повышения ADCC. [4]

Prima BioMed , биотехнологическая компания, которая приобрела Immutep в 2014 году, объявила о «однозначной» вехе в миллион долларов, связанной с началом GSK2831781 Фазы I в январе 2015 года. [5]

Механизм действия [ править ]

GSK2831781 работает для лечения аутоиммунных заболеваний, воздействуя на активированные LAG-3 + Т-клетки, которые, как известно, накапливаются в пораженном участке органа, и разрушая их через ADCC и CDC, тем самым выводя их из организма. Поскольку GSK2831781 устраняет причину заболевания путем истощения нескольких активированных аутоагрессивных Т-клеток, а не только симптомов заболевания, таких как воспаление (которые устраняются современными методами лечения, такими как моноклональные антитела против TNF или кортикостероиды ), считается, что часть следующей волны лечения в области аутоиммунных заболеваний.

Доказательства in vivo [ править ]

В декабре 2007 года Трибель и его коллеги из Нанта показали в статье в журнале Transplantation , что истощение анти-LAG-3 антител может остановить образование аллореактивных эффекторных Т-клеток у крыс, перенесших трансплантацию сердца. [6]

В феврале 2011 года группа Нанта и Triebel представило доказательство, на этот раз в Интернете в клинической и экспериментальной иммунологии (май 2011 г. в печати), что одна инъекция IMP731 может предотвратить, в течение многих месяцев, Th1 управляемое общество воспаления кожи в туберкулине индуцированного DTH модель у приматов. [7] Эти данные позволили GSK предположить, что псориаз может служить первоначальным показанием для подтверждения правильности концепции GSK2831781.

Фаза I, 2015 [ править ]

Первое клиническое испытание GSK2831781 - это фаза I как у пациентов с псориазом, так и у здоровых людей. [8] Ожидается, что в испытании будет задействовано около 63 субъектов, половина из которых будут здоровыми, а половина - с бляшечным псориазом . Здоровым субъектам вводят БЦЖ для отслеживания DTH и последующего ответа на лечение антителами. Исследование будет рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и однократным с возрастающей дозой. Помимо оценки безопасности и переносимости, в исследовании будут изучены механизмы действия и клинические конечные точки . Планируются завершить к февралю 2018. [8] контрактная исследовательская организация работы с ГСКОМ является PAREXEL, которая проведет исследование на своем объекте в больнице Northwick Park в Лондоне. Набор сотрудников в это испытание начался в начале 2015 года.

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 01.05.2015 . Проверено 28 апреля 2015 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  2. ^ Заявка WO 2008132601 , Фредерик Трибель , «Цитотоксическое моноклональное антитело против LAG-3 и его использование в лечении или профилактике отторжения трансплантата органов и аутоиммунных заболеваний», опубликованная 11 июня 2008 г., передана Immutep 
  3. ^ «Immutep и GlaxoSmithKline подписывают лицензионное соглашение на IMP731, новое терапевтическое антитело для лечения аутоиммунных заболеваний» (PDF) . Иммутеп. 6 января 2011. Архивировано из оригинального (PDF) 6 ноября 2014 года . Проверено 1 июля 2015 года .
  4. ^ WO применения 2014140180 , Пол Хамблин, "Анти-лаг-3 связывающих белков", опубликованной 2014-09-18, назначен GSK 
  5. ^ http://www.primabiomed.com.au/investor/pm/2015/1292.php
  6. ^ Haudebourg Т, Dugast А, Coulon Ж, Usal С, Трибель Ж, Vanhove Б (15 декабря, 2007 г.). «Истощение LAG-3-положительных клеток в сердечном аллотрансплантате показывает их роль в отторжении и толерантности». Трансплантация . 84 (11): 1500–6. DOI : 10.1097 / 01.tp.0000282865.84743.9c . PMID 18091527 . 
  7. ^ Пуарье Н, Haudebourg Т, Brignone С, Дилек Н, HERVOUET Дж, Minault Д, Coulon Ж, де Silly RV, Трибелю F, G, Blancho Vanhove B (май 2011 г.). «Опосредованное антителами истощение Т-лимфоцитов, активируемых геном активации лимфоцитов-3 (LAG-3 (+)), предотвращает гиперчувствительность замедленного типа у нечеловеческих приматов» . Clin Exp Immunol . 164 (2): 265–74. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.2011.04329.x . PMC 3087919 . PMID 21352204 .  
  8. ^ a b «Первое исследование на людях по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики внутривенной (IV) дозы GSK2831781 у здоровых добровольцев и пациентов с псориазом бляшек - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .