Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Генетическая устойчивость человека к малярии относится к наследственным изменениям в ДНК человека, которые повышают устойчивость к малярии и приводят к увеличению выживаемости людей с такими генетическими изменениями. Существование этих генотипов , вероятно, связано с эволюционным давлением со стороны паразитов рода Plasmodium, вызывающих малярию. Поскольку малярия поражает эритроциты , эти генетические изменения чаще всего представляют собой изменения молекул, необходимых для функции красных кровяных телец (и, следовательно, выживания паразитов), таких как гемоглобин.или другие клеточные белки или ферменты красных кровяных телец. Эти изменения обычно защищают эритроциты от вторжения паразитов Plasmodium или репликации паразитов в эритроците.

Эти унаследованные изменения гемоглобина или других характерных белков, которые являются критическими и довольно инвариантными характеристиками биохимии млекопитающих, обычно вызывают наследственное заболевание. Поэтому их обычно называют по названиям связанных с ними заболеваний крови , включая серповидно-клеточную анемию , талассемию , дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и другие. Эти заболевания крови вызывают повышение заболеваемости и смертности в тех регионах мира, где малярия менее распространена.

Развитие генетической устойчивости к малярии [ править ]

Микроскопические паразиты, как вирусы, простейшие, вызывающие малярию, и другие, не могут воспроизводиться сами по себе и полагаться на хозяина для продолжения своих жизненных циклов. Они размножаются, вторгаясь в клетки хозяев и узурпируя клеточные механизмы для самовоспроизведения. В конце концов, неконтролируемая репликация приводит к тому, что клетки лопаются, убивая клетки и высвобождая инфекционные организмы в кровоток, где они могут заразить другие клетки. По мере отмирания клеток и накопления токсичных продуктов репликации инвазивных организмов появляются симптомы заболевания. Поскольку в этом процессе участвуют специфические белки, продуцируемые инфекционным организмом, а также клеткой-хозяином, даже очень небольшое изменение критического белка может сделать инфекцию трудной или невозможной. Такие изменения могут возникать в результате мутации гена, кодирующего белок. Если изменение касается гаметы, то естьЕсли сперматозоид или яйцеклетка соединяются, образуя зиготу, которая превращается в человека, защитная мутация передается по наследству. Поскольку смертельные болезни убивают многих людей, у которых отсутствуют защитные мутации, со временем многие люди в регионах, где смертельные болезни являются эндемическими, наследуют защитные мутации.

Когда паразит P. falciparum заражает клетку-хозяина, он изменяет характеристики мембраны эритроцитов, делая ее «более липкой» для других клеток. Группы паразитированных эритроцитов могут превышать размер капиллярного кровообращения, прилипать к эндотелию и блокировать кровообращение. Когда эти закупорки образуются в кровеносных сосудах, окружающих мозг, они вызывают церебральную гипоксию , что приводит к неврологическим симптомам, известным как церебральная малярия . Это состояние характеризуется спутанностью сознания, дезориентацией и часто смертельной комой . На его долю приходится 80% смертей от малярии. Следовательно, мутации, защищающие от заражения малярией и смертельного исхода, имеют значительное преимущество.

Малярия оказала самое сильное известное селективное давление на геном человека с момента возникновения сельского хозяйства в течение последних 10 000 лет. [1] [2] Plasmodium falciparum, вероятно, не смог закрепиться среди африканского населения до тех пор, пока не возникли более крупные оседлые сообщества в связи с развитием домашнего сельского хозяйства в Африке ( сельскохозяйственная революция ). Несколько унаследованных вариантов эритроцитов стали обычным явлением в тех частях мира, где малярия является частым явлением в результате отбора, осуществляемого этим паразитом . [3]Этот отбор был исторически важен как первый задокументированный пример болезни как агента естественного отбора у людей . Это также был первый пример генетически контролируемого врожденного иммунитета, который действует на ранней стадии развития инфекций, предшествуя адаптивному иммунитету, который проявляется через несколько дней. При малярии, как и при других заболеваниях, врожденный иммунитет приводит к возникновению адаптивного иммунитета и стимулирует его .

Мутации могут иметь как вредные, так и положительные эффекты, и любая отдельная мутация может иметь и то, и другое. Инфекция малярии зависит от конкретных белков, присутствующих в клеточных стенках и других частях красных кровяных телец. Защитные мутации изменяют эти белки таким образом, что они становятся недоступными для малярийных организмов. Однако эти изменения также изменяют функционирование и форму эритроцитов, что может иметь видимые эффекты либо явно, либо при микроскопическом исследовании эритроцитов. Эти изменения могут нарушать функцию эритроцитов по-разному, что пагубно сказывается на здоровье или долголетии человека. Однако, если чистый эффект защиты от малярии перевешивает другие пагубные последствия, защитная мутация будет сохраняться и передаваться из поколения в поколение.

Эти изменения, которые защищают от малярийных инфекций, но ухудшают эритроциты, обычно считаются заболеваниями крови, поскольку они, как правило, имеют явные и пагубные последствия. Их защитная функция была открыта и признана лишь недавно. Некоторые из этих заболеваний известны под причудливыми и загадочными названиями, такими как серповидноклеточная анемия, талассемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, овалоцитоз, эллиптоцитоз и потеря антигена Гербиха и антигена Даффи. Эти названия относятся к различным белкам, ферментам и форме или функции эритроцитов.

Врожденное сопротивление [ править ]

Мощный эффект генетически контролируемой врожденной устойчивости отражается на вероятности выживания маленьких детей в районах, где малярия является эндемичной. Необходимо изучать врожденный иммунитет в уязвимой возрастной группе (моложе четырех лет), потому что у детей старшего возраста и взрослых эффекты врожденного иммунитета затмеваются эффектами адаптивного иммунитета. Также необходимо изучать популяции, в которых не происходит случайного использования противомалярийных препаратов . Некоторые ранние вклады в врожденную устойчивость к инфекциям позвоночных животных, включая человека, суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Врожденная устойчивость к плазмодиям
Год открытияВозбудительМеханизм сопротивленияАвторы
1954 г.P. falciparumСерповидноклеточная гетерозиготаЭллисон [4]
1975 г.П. ноулезиОтсутствие экспрессии антигена Даффи на эритроцитахМиллер и др.
1976 г.P. vivaxОтсутствие экспрессии антигена Даффи на эритроцитахMiller et al. [5]

Примечательно, что два новаторских исследования были посвящены малярии. Классические исследования рецептора Toll у плодовой мухи Drosophila [6] были быстро распространены на Toll-подобные рецепторы у млекопитающих [7], а затем и на другие рецепторы распознавания образов , которые играют важную роль в врожденном иммунитете. Однако первые вклады в борьбу с малярией остаются классическими примерами врожденной устойчивости, которые выдержали испытание временем.

Механизмы защиты [ править ]

Механизмы, с помощью которых эритроциты, содержащие аномальные гемоглобины или имеющие дефицит G6PD, частично защищены от инфекций, вызванных P. falciparum , полностью не изучены, хотя недостатка в предложениях нет. На стадии размножения в периферической крови малярийные паразиты имеют высокий уровень потребления кислорода [8] и поглощают большое количество гемоглобина. [9] Вероятно, что HbS в эндоцитарных везикулах деоксигенируется, полимеризуется и плохо переваривается. В эритроцитах, содержащих аномальные гемоглобины или дефицитных по G6PD, продуцируются кислородные радикалы , а малярийные паразиты вызывают дополнительный окислительный стресс. [10]Это может привести к изменениям мембран эритроцитов, включая перемещение фосфатидилсерина на их поверхность ( жаргон ) с последующим распознаванием и приемом макрофагов. [11] Авторы предполагают, что этот механизм, вероятно, произойдет раньше в аномальных эритроцитах, чем в нормальных эритроцитах, тем самым ограничивая размножение в первых. Кроме того, связывание паразитированных серповидных клеток с эндотелиальными клетками значительно снижается из-за измененного отображения мембранного белка-1 эритроцитов P. falciparum (PfMP-1). [12]Этот белок является основным лигандом цитоадгезии паразита и фактором вирулентности на поверхности клетки. На поздних стадиях репликации паразита красные клетки прикрепляются к венозному эндотелию, и подавление этого прикрепления может подавлять репликацию.

Серповидный гемоглобин индуцирует экспрессию гемоксигеназы-1 в кроветворных клетках. Окись углерода , побочный продукт катаболизма гема гемоксигеназой -1 (HO-1), предотвращает накопление циркулирующего свободного гема после инфекции Plasmodium , подавляя патогенез экспериментальной церебральной малярии. [13] Были описаны другие механизмы, такие как повышенная толерантность к болезням, опосредованным HO-1, и снижение роста паразитов из-за транслокации микро-РНК хозяина в паразита. [14]

Типы врожденного сопротивления [ править ]

Первая линия защиты от малярии в основном обеспечивается аномальными гемоглобинами и дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Три основных типа наследственной генетической устойчивости - серповидноклеточная анемия , талассемия и дефицит G6PD - присутствовали в Средиземноморском мире во времена Римской империи .

Нарушения гемоглобина [ править ]

Смотрите также: Гемоглобинопатия и гемолитическая анемия

Распределение аномальных гемоглобинов [ править ]

Распространение наследственных гемоглобином заболеваний в Старом Свете

Малярия не встречается в более прохладном и сухом климате высокогорья в тропических и субтропических регионах мира. Были изучены десятки тысяч людей, и высокая частота аномальных гемоглобинов не была обнаружена ни в одной популяции, свободной от малярии. Частоты аномальных гемоглобинов в разных популяциях сильно различаются, но некоторые из них, несомненно, полиморфны, имея частоты выше, чем ожидалось при повторяющейся мутации. Больше нет сомнений в том, что малярийный отбор играл главную роль в распространении всех этих полиморфизмов. Все это в малярийных областях,

  • Серповидная клетка - Ген HbS, связанный с серповидно-клеточной анемией, сегодня широко распространен в Африке к югу от Сахары, на Ближнем Востоке и в некоторых частях Индийского субконтинента, где частоты носителей колеблются от 5-40% и более населения. Частота серповидноклеточных гетерозигот составляла 20-40% в малярийных районах Кении , Уганды и Танзании . Картину дополнили более поздние исследования многих исследователей. [15] [16] Высокие частоты гена HbS ограничены широким поясом по всей Центральной Африке , но за исключением большей части Эфиопии и высокогорья Восточной Африки.; это близко соответствует районам передачи малярии. Частота серповидно-клеточных гетерозигот до 20% также встречается в регионах Индии и Греции , которые ранее были высоко малярийными.

Талассемии широко распространены в широком диапазоне, простирающемся от Средиземноморского бассейна и некоторых частей Африки до Ближнего Востока, Индийского субконтинента, Юго-Восточной Азии, Меланезии и островов Тихого океана.

  • α-талассемия, частота которой достигает 30% в некоторых частях Западной Африки; [17]
  • β-талассемия с частотой до 10% в некоторых частях Италии;
  • HbE , частота которого достигает 55% в Таиланде и других странах Юго-Восточной Азии; [18] HbE обнаружен в восточной половине Индийского субконтинента и по всей Юго-Восточной Азии, где в некоторых регионах частота носителей может превышать 60% населения.
  • HbC , частота которого приближается к 20% в северной Гане и Буркина-Фасо. HbC ограничен некоторыми частями Западной и Северной Африки. [ необходима цитата ]
  • сопутствующие полиморфизмы - двойные гетерозиготы по HbS и β-талассемии, а также по HbS и HbC, страдают от вариантных форм серповидно-клеточной анемии, более мягких, чем SS, но, вероятно, снизят физическую форму до того, как будет доступно современное лечение. Как и предполагалось, эти вариантные аллели имеют тенденцию быть взаимоисключающими в популяциях. Существует отрицательная корреляция между частотой HbS и β-талассемии в разных частях Греции и HbS и HbC в Западной Африке. [19] Там, где нет отрицательного взаимодействия мутаций, как в случае аномальных гемоглобинов и дефицита G6PD, можно ожидать и обнаружить положительную корреляцию этих вариантных аллелей в популяциях. [19]

Серповидноклеточный [ править ]

Основная статья: Серповидно-клеточная анемия
См. Также: Серповидно-клеточная характеристика и Evolutionary_baggage § Серповидная клетка и малярия

Серповидно-клеточная анемия - это генетическое заболевание, связанное с мутацией определенного белка. Полинг представил свою принципиально важную концепцию серповидно-клеточной анемии как генетически передающегося молекулярного заболевания. [20]

Эта вена (4) показывает взаимодействие спорозоитов малярии (6) с серповидными клетками (3) и обычными клетками (1). В то время как малярия все еще поражает обычные клетки (2), соотношение серповидных и обычных клеток составляет 50/50 из-за того, что серповидно-клеточная анемия является гетерозиготной чертой, поэтому малярия не может поразить достаточно клеток с шизонтами (5), чтобы нанести вред организму.

Молекулярная основа серповидно-клеточной анемии была окончательно выяснена в 1959 году, когда Ингрэм усовершенствовал методику снятия отпечатков пальцев триптических пептидов. В середине 1950-х годов одним из новейших и наиболее надежных способов разделения пептидов и аминокислот был фермент трипсин, который расщеплял полипептидные цепи, специфически разрушая химические связи, образованные карбоксильными группами двух аминокислот, лизина и аргинин. Небольшие различия в гемоглобине A и S приведут к небольшим изменениям в одном или нескольких из этих пептидов. [21]Чтобы попытаться обнаружить эти небольшие различия, Ингрэм объединил методы бумажного электрофореза и бумажной хроматографии. Посредством этой комбинации он создал двумерный метод, который позволил ему сравнительно «отпечатать пальцем» фрагменты S и A гемоглобина, которые он получил из триспинового перевариваемого вещества. Отпечатки пальцев выявили приблизительно 30 пептидных пятен, одно пептидное пятно было четко видно в переваривании гемоглобина S, которое не было очевидным в отпечатке пальца гемоглобина А. Дефект гена HbS представляет собой мутацию одного нуклеотида (от A до T) гена β-глобина, заменяющую глутаминовую кислоту на менее полярную аминокислоту валин в шестом положении β-цепи. [22]

HbS имеет более низкий отрицательный заряд при физиологическом pH, чем нормальный взрослый гемоглобин. Последствия простой замены заряженной аминокислоты гидрофобной нейтральной аминокислотой весьма разнообразны. Недавние исследования в Западной Африке показывают, что наибольшее влияние Hb S, по-видимому, заключается в защите от смерти или тяжелой болезни, то есть от глубокая анемия или церебральная малярия - хотя сами по себе оказывают меньшее влияние на инфекцию. Дети, гетерозиготные по гену серповидных клеток, имеют только одну десятую риска смерти от falciparum, как и дети, гомозиготные по гену нормального гемоглобина. Связывание паразитированных серповидных эритроцитов с эндотелиальными клетками и моноцитами крови значительно снижается из-за измененного отображения мембранного белка 1 эритроцитов Plasmodium falciparum(PfEMP-1), главный лиганд цитоадгезии паразита и фактор вирулентности на поверхности эритроцитов. [23]

Защита также происходит из-за нестабильности серповидного гемоглобина, который объединяет преобладающий интегральный белок мембраны эритроцитов (называемый полосой 3) и запускает ускоренное удаление фагоцитарными клетками. Природные антитела распознают эти кластеры на стареющих эритроцитах. Защита с помощью HbAS включает усиление не только врожденного, но и приобретенного иммунитета к паразиту. [24] Преждевременно денатурированный серповидный гемоглобин приводит к активации естественных антител, которые контролируют адгезию эритроцитов как при малярии, так и при серповидно-клеточной анемии. [25] Нацеливание на стимулы, которые приводят к активации эндотелия, будет представлять собой многообещающую терапевтическую стратегию для подавления адгезии серповидных эритроцитов и вазоокклюзии. [26]

Это привело к гипотезе о том, что, хотя гомозиготы по гену серповидных клеток страдают от болезней, гетерозиготы могут быть защищены от малярии. [27] Малярия остается селективным фактором серповидно-клеточного признака. [28]

Талассемия [ править ]

Основные статьи: Талассемия и Альфа-талассемия

Давно известно, что разновидность анемии, называемая талассемией , очень часто встречается у некоторых средиземноморских народов , включая греков и южных итальянцев. Название происходит от греческих слов «море» ( thalassa ), означающих Средиземное море , и крови ( haima ). Вернон Ингрэм заслуживает похвалы за объяснение генетической основы различных форм талассемии как дисбаланса в синтезе двух полипептидных цепей гемоглобина. [29]

В обычном средиземноморском варианте мутации снижают продукцию β-цепи (β-талассемия). При α-талассемии, которая относительно часто встречается в Африке и некоторых других странах, производство α-цепи гемоглобина нарушено, и наблюдается относительное перепроизводство β-цепи. Лица, гомозиготные по β-талассемии, страдают тяжелой анемией и вряд ли смогут выжить и воспроизвести, поэтому отбор против этого гена является сильным. Гомозиготные по α-талассемии также страдают анемией, и существует некоторая степень отбора против этого гена.

Нижние предгорья Гималаев и Внутренние Тераи или Долины Дун в Непале и Индии очень малярийны из-за теплого климата и болот, поддерживаемых в сухой сезон грунтовыми водами, просачивающимися с более высоких холмов. Малярийные леса преднамеренно поддерживались правителями Непала в качестве защитной меры. Люди, пытающиеся жить в этой зоне, страдали гораздо большей смертностью, чем на более высоких или более высоких уровнях более сухой Гангской равнины . Однако люди Тару жили в этой зоне достаточно долго, чтобы развить сопротивление через несколько генов. Медицинские исследования среди тару и не-тару населения Тераипредоставили доказательства того, что распространенность остаточной малярии среди таров почти в семь раз ниже. Установлено, что в основе устойчивости лежит гомозиготность гена α-талассемии среди местного населения. [30] Эндогамия по кастовым и этническим признакам, по-видимому, помешала этим генам получить более широкое распространение в соседних популяциях. [31]

Эритроиды HbC и HbE [ править ]

Основные статьи: гемоглобин C и гемоглобин E

Есть свидетельства того, что люди с α-талассемией, HbC и HbE имеют некоторую степень защиты от паразита. [17] [32]Гемоглобин C (HbC) представляет собой аномальный гемоглобин с заменой остатка лизина на остаток глутаминовой кислоты в цепи β-глобина в точно таком же положении β-6, что и мутация HbS. Обозначение «C» для HbC происходит от названия города, в котором он был обнаружен - Крайстчерч, Новая Зеландия. У людей, страдающих этим заболеванием, особенно у детей, могут быть эпизоды боли в животе и суставах, увеличения селезенки и легкой желтухи, но у них не бывает серьезных кризов, как при серповидно-клеточной анемии. Гемоглобин C распространен в малярийных районах Западной Африки, особенно в Буркина-Фасо. В крупном исследовании случай-контроль, проведенном в Буркина-Фасо с участием 4 348 субъектов Мосси, этот HbC был связан со снижением риска клинической малярии на 29% у гетерозигот HbAC и на 93% у гомозигот HbCC.HbC представляет собой «медленную, но бесплатную» генетическую адаптацию к малярии через временный полиморфизм по сравнению с полицентрической «быстрой, но дорогостоящей» адаптацией через сбалансированный полиморфизм HbS.[33] [34] HbC изменяет количество и распределение вариантного антигенамембранного белка 1 эритроцитов P. falciparum (PfEMP1) на поверхности инфицированных эритроцитов, а измененное отображение поверхностных белков малярии снижает адгезию паразитов (тем самым предотвращая выведение за счет селезенка) и может снизить риск тяжелого заболевания. [35] [36]

Гемоглобин E возникает из-за единственной точечной мутации в гене бета-цепи с заменой глутамата на лизин в положении 26. Это одна из наиболее распространенных гемоглобинопатий, которой страдают 30 миллионов человек. Гемоглобин E очень распространен в некоторых частях Юго-Восточной Азии. Эритроциты HbE имеют неустановленную мембранную аномалию, которая делает большую часть популяции эритроцитов относительно устойчивой к инвазии P falciparum . [37]

Другие мутации эритроцитов [ править ]

Другие генетические мутации, помимо аномалий гемоглобина, которые придают устойчивость к инфекции плазмодий, включают изменения антигенных белков клеточной поверхности , структурных белков клеточной мембраны или ферментов, участвующих в гликолизе .

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [ править ]

Основная статья: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Смотрите также: Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
Гемолитическая анемия из-за дефицита G6PD после употребления бобов Fava

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD) - важный фермент в эритроцитах, метаболизирующий глюкозу через пентозофосфатный путь , анаболическую альтернативу катаболическому окислению (гликолизу), сохраняя при этом восстанавливающую среду. G6PD присутствует во всех клетках человека, но особенно важен для красных кровяных телец. Поскольку зрелые эритроциты не имеют ядер и цитоплазматической РНК , они не могут синтезировать новые молекулы ферментов, чтобы заменить генетически аномальные или стареющие. Все белки, включая ферменты, должны существовать в течение всего срока жизни эритроцита, который обычно составляет 120 дней.

В 1956 году Алвинг и его коллеги показали, что у некоторых афроамериканцев противомалярийный препарат примахин вызывает гемолитическую анемию и что у этих людей имеется наследственный дефицит G6PD в эритроцитах. [38] Дефицит G6PD связан с полом и часто встречается у средиземноморских, африканских и других популяций. В странах Средиземноморья у таких людей может развиться гемолитический диатез ( фавизм ) после употребления конских бобов . Люди с дефицитом G6PD также чувствительны к нескольким лекарствам в дополнение к примахину.

Дефицит G6PD является вторым наиболее распространенным дефицитом ферментов у людей (после дефицита ALDH2 ), которым, по оценкам, страдают около 400 миллионов человек. [39] Есть много мутаций в этом локусе, две из которых достигают частоты 20% или выше в африканских и средиземноморских популяциях; они называются мутациями A- и Med. [40] Мутантные разновидности G6PD могут быть более нестабильными, чем встречающиеся в природе ферменты, поэтому их активность снижается быстрее с возрастом эритроцитов.

Этот вопрос изучался в изолированных группах населения, где противомалярийные препараты не использовались, в Танзании, Восточной Африке [41] и в Республике Гамбия , Западная Африка, после наблюдения за детьми в период, когда они наиболее восприимчивы к малярии falciparum . [42] В обоих случаях количество паразитов было значительно ниже у людей с дефицитом G6PD, чем у людей с нормальными ферментами эритроцитов. Эта ассоциация также была изучена на людях, что возможно, потому что дефицит фермента связан с полом, а гетерозиготы женского пола представляют собой мозаику из-за лионизации , когда случайная инактивация Х-хромосомыв определенных клетках создает популяцию эритроцитов с дефицитом G6PD, сосуществующих с нормальными эритроцитами. Малярийные паразиты значительно чаще наблюдались в нормальных эритроцитах, чем в клетках с дефицитом ферментов. [43] Эволюционный генетический анализ малярийной селекции генов дефицита G6PD был опубликован Тишкоффом и Верелли. [40] Дефицит ферментов распространен во многих странах, которые были или ранее были маляриозными, но не где-либо еще.

Дефицит ПК [ править ]

Основная статья: дефицит ПК
Смотрите также: пируваткиназа

Дефицит пируваткиназы (PK), также называемый дефицитом пируваткиназы эритроцитов, является наследственным нарушением метаболизма фермента пируваткиназы. В этом состоянии недостаток пируваткиназы замедляет процесс гликолиза. Этот эффект особенно разрушителен для клеток, в которых отсутствуют митохондрии, потому что эти клетки должны использовать анаэробный гликолиз в качестве единственного источника энергии, поскольку цикл TCA недоступен. Одним из примеров являются эритроциты, которые в состоянии дефицита пируваткиназы быстро становятся дефицитными по АТФ и могут подвергаться гемолизу. Следовательно, дефицит пируваткиназы может вызвать гемолитическую анемию.

Существует значительная корреляция между серьезностью дефицита PK и степенью защиты от малярии. [44]

Эллиптоцитоз [ править ]

Основная статья: Эллиптоцитоз

Эллиптоцитоз заболевание крови, при котором аномально большое количество эритроцитов пациента имеют эллиптическую форму. Среди пострадавших существует большая генетическая изменчивость. Существует три основных формы наследственного эллиптоцитоза: общий наследственный эллиптоцитоз, сфероцитарный эллиптоцитоз и овалоцитоз в Юго-Восточной Азии .

Овалоцитоз Юго-Восточной Азии [ править ]

Основная статья: овалоцитоз в Юго-Восточной Азии
окрашенные белки мембран красных кровяных телец на полоске геля для электрофореза [45]

Овалоцитоз - это подтип эллиптоцитоза, наследственное заболевание, при котором эритроциты имеют овальную, а не круглую форму. В большинстве популяций овалоцитоз встречается редко, но овалоцитоз Юго-Восточной Азии (SAO) встречается у 15% коренных жителей Малайзии и Папуа-Новой Гвинеи . Сообщалось о нескольких аномалиях эритроцитов SAO, включая повышенную жесткость эритроцитов и снижение экспрессии некоторых антигенов эритроцитов. [46] SAO вызывается мутацией в гене, кодирующем белок 3 полосы эритроцитов . В гене происходит делеция кодонов 400-408, что приводит к делеции 9 аминокислот на границе между цитоплазматическим и трансмембранным доменами белка полосы 3.[47] Полоса 3 служит основным сайтом связывания для мембранного скелета, субмембранной белковой сети, состоящей из анкирина , спектрина , актина и полосы 4.1 . Полоса 3 овалоцитов более плотно, чем нормальная полоса 3, связывается с анкирином, который соединяет скелет мембраны с транспортером анионов полосы 3. Эти качественные дефекты создают мембрану эритроцитов, которая менее устойчива к напряжению сдвига и более восприимчива к необратимой деформации.

Основные белки мембраны красных кровяных телец

SAO ассоциируется с защитой от церебральной малярии у детей, поскольку снижает секвестрацию эритроцитов, паразитированных P. falciparum, в микрососудистом русле мозга. [48] Адгезия эритроцитов, инфицированных P. falciparum, к CD36 усиливается защитным от малярии признаком SAO. Более высокая эффективность секвестрации посредством CD36 у лиц с SAO может определять другое распределение в органах секвестрированных инфицированных эритроцитов. Это дает возможное объяснение избирательного преимущества, предоставляемого SAO против церебральной малярии. [49]

Отрицательность рецептора антигена Даффи [ править ]

Основная статья: антигенная система Даффи

Plasmodium vivax широко распространен в тропических странах, но отсутствует или редко встречается в большом регионе Западной и Центральной Африки, что недавно подтвердило типирование видов с помощью ПЦР. [50] Этот разрыв в распределении был приписан отсутствию экспрессии рецептора антигена Даффи для хемокинов (DARC) в эритроцитах многих африканцев к югу от Сахары. Даффи-отрицательные люди гомозиготны по аллелю DARC, несущему единственную нуклеотидную мутацию (DARC 46 T → C), которая нарушает активность промотора, нарушая сайт связывания для фактора транскрипции эритроидного клона hGATA1. [ жаргон ] [51] Широко цитируется in vitro и in vivoисследования, Miller et al. сообщили, что группа крови Даффи является рецептором для P. vivax и что отсутствие группы крови Даффи на эритроцитах является фактором устойчивости к P. vivax у лиц африканского происхождения. [5] Это стало хорошо известным примером врожденной устойчивости к инфекционному агенту из-за отсутствия рецептора агента на клетках-мишенях.

Однако накопились наблюдения, показывающие, что исходный отчет Миллера требует уточнения. Исследования передачи P. vivax на людях свидетельствуют о передаче P. vivax среди Даффи-отрицательных популяций в Западной Кении [52], бразильском регионе Амазонки [53] и на Мадагаскаре . [54] малагасийские людей на Мадагаскаре имеют примесь Duffy-положительных и Даффи-отрицательных людей различного этнического происхождения. [55] 72% населения острова оказались Даффи-отрицательными. P. vivaxположительный результат был обнаружен у 8,8% из 476 бессимптомных по Даффи-отрицательных людей, а клиническая малярия, вызванная P. vivax, была обнаружена у 17 таких лиц. Генотипирование показало, что несколько штаммов P. vivax вторгаются в эритроциты Даффи-отрицательных людей. Авторы предполагают, что среди малагасийских популяций есть достаточно людей с положительной реакцией на Даффи, чтобы поддерживать передачу комаров и инфекцию печени. Совсем недавно в Анголе и Экваториальной Гвинее были обнаружены отрицательные по Даффи индивидуумы, инфицированные двумя разными штаммами P. vivax ; далее P. vivaxинфекции были обнаружены как у людей, так и у комаров, что означает, что происходит активная передача. Частота такой передачи пока неизвестна. [56] Благодаря этим нескольким сообщениям из разных частей мира становится ясно, что некоторые варианты P. vivax передаются людям, которые не экспрессируют DARC на своих эритроцитах. То же явление наблюдалось у обезьян Нового Света. [Примечание 1] Однако DARC по-прежнему является основным рецептором передачи P. vivax человеку .

Распространение негативности Даффи в Африке не коррелирует в точности с распространением передачи P. vivax . [50] Частота отрицательного отношения Даффи так же высока в Восточной Африке (более 80%), где передается паразит, так же как и в Западной Африке, где этого не происходит. Эффективность P. vivax как агента естественного отбора неизвестна и может варьироваться от места к месту. Отрицательность DARC остается хорошим примером врожденной устойчивости к инфекции, но она вызывает относительную, а не абсолютную устойчивость к передаче P. vivax .

Распространение энзимопатий и иммуногенетических вариантов в Старом Свете

Отрицательность антигенного рецептора Гербиха [ править ]

Основная статья: антигенная система Гербиха

Система антигенов Гербиха является составным мембранным белком эритроцита и играет функционально важную роль в поддержании формы эритроцита. Он также действует как рецептор для связывающего эритроциты белка P. falciparum . Существует четыре аллеля гена, кодирующего антиген, от Ge-1 до Ge-4. Известны три типа отрицательности антигена Ge: Ge-1, -2, -3, Ge-2, -3 и Ge-2, + 3. люди с относительно редким фенотипом Ge-1, -2, -3 менее восприимчивы (~ 60% от контроля) к инвазии P. falciparum . У таких людей есть подтип состояния, называемого наследственным эллиптоцитозом , характеризующийся эритроцитами овальной или эллиптической формы.

Другие редкие мутации эритроцитов [ править ]

См. Также: антигенная система GYPA , GYPB и MNS.

Также известно, что редкие мутации белков гликофорина A и B опосредуют устойчивость к P. falciparum .

Полиморфизм человеческого лейкоцитарного антигена [ править ]

Основная статья: Лейкоцитарный антиген человека

Полиморфизм человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), распространенный у западноафриканцев, но редко встречающийся в других расовых группах, связан с защитой от тяжелой малярии. Эта группа генов кодирует антигенпредставляющие белки клеточной поверхности и выполняет множество других функций. В Западной Африке они приводят к такому же значительному снижению заболеваемости, как и вариант серповидно-клеточного гемоглобина. Исследования показывают, что необычный полиморфизм генов основных комплексов гистосовместимости развился в основном в результате естественного отбора инфекционными патогенами.

Полиморфизмы в локусах HLA, которые кодируют белки, участвующие в презентации антигена, влияют на течение малярии. В Западной Африке антиген HLA класса I (HLA Bw53) и гаплотип HLA класса II (DRB1 * 13OZ-DQB1 * 0501) независимо связаны с защитой от тяжелой малярии. [59] Однако корреляции HLA различаются в зависимости от генетической конституции полиморфного малярийного паразита, который различается в разных географических регионах. [60] [61]

Наследственное сохранение гемоглобина плода [ править ]

Некоторые исследования показывают, что высокие уровни гемоглобина плода (HbF) обеспечивают некоторую защиту от малярии, вызванной falciparum, у взрослых с наследственной персистентностью гемоглобина плода . [62]

Подтверждение гипотезы о малярии [ править ]

Биолог-эволюционист Дж. Б. С. Холдейн был первым, кто выдвинул гипотезу о связи между малярией и генетическим заболеванием. Он впервые представил свою гипотезу на восьмом Международном генетическом конгрессе, состоявшемся в 1948 году в Стокгольме, на тему «Скорость мутации генов человека». [63] Он формализовал в технической статье, опубликованной в 1949 году, в которой он сделал пророческое заявление: «Тельца анемичных гетерозигот меньше нормального размера и более устойчивы к гипотоническим растворам. По крайней мере, возможно, что они также более устойчивы. атакам спорозоа, вызывающего малярию ». [64] Это стало известно как «гипотеза малярии Холдейна», или кратко, «гипотеза малярии». [65]

Кривые выживаемости детей луо в районе Кении, где передача малярии интенсивна. HbAS: гетерозиготный серповидноклеточный гемоглобин; HbAA: нормальный гемоглобин; HbSS: гомозиготный серповидноклеточный гемоглобин. [66]

Подробное исследование когорты из 1022 кенийских детей, живущих у озера Виктория , опубликованное в 2002 году, подтвердило это предсказание. [66] Многие дети СС все еще умирали, не достигнув годовалого возраста. Было обнаружено, что в период от 2 до 16 месяцев смертность у детей с АА была значительно ниже, чем у детей с АА. Это хорошо контролируемое исследование показывает продолжающееся действие естественного отбора через болезнь в человеческой популяции.

Анализ полногеномной ассоциации (GWA) и ассоциативное картирование с высоким разрешением - мощный метод установления наследования устойчивости к инфекциям и другим заболеваниям. Два независимых предварительных анализа связи GWA с тяжелой малярией falciparum у африканцев были выполнены: один Консорциумом Malariagen для населения Гамбии, а другой Рольфом Хорстманном (Институт тропической медицины им. Бернхарда Нохта, Гамбург) и его коллегами для населения Ганы. . В обоих случаях единственным сигналом ассоциации, имеющим значение для всего генома, был локус HBB, кодирующий β- цепь гемоглобина, что является аномальным для HbS. [67]Это не означает, что HbS является единственным геном, придающим врожденную устойчивость к малярии falciparum; может быть много таких генов, оказывающих более умеренные эффекты, которые сложно обнаружить с помощью GWA из-за низкого уровня неравновесия по сцеплению в африканских популяциях. Однако одна и та же ассоциация GWA в двух популяциях является убедительным доказательством того, что единственный ген, обеспечивающий самую сильную врожденную устойчивость к малярии falciparum, - это ген , кодирующий HbS.

Соответствие разных генотипов [ править ]

В приспособленности разных генотипов в африканском регионе , где происходит интенсивное выделение малярийный были оценены Энтони Allison в 1954 г. [68] В Baamba населения , проживающего в регионе Semliki Forest в Западной Уганде серповидно-клеточная гетерозигот (AS) , частота составляет 40 %, что означает, что частота серповидноклеточного гена составляет 0,255 и 6,5% рожденных детей являются SS-гомозиготами. [Примечание 2] Это разумное предположение, что до тех пор, пока не было доступно современное лечение, три четверти гомозигот SS не могли воспроизводиться. Чтобы уравновесить эту потерю генов серповидноклеточных клеток, скорость мутации1: 10,2 на ген на поколение. Это примерно в 1000 раз больше, чем частота мутаций, измеренная у дрозофилы и других организмов, и намного выше, чем зарегистрированная для серповидноклеточного локуса у африканцев. [69] Чтобы сбалансировать полиморфизм, Энтони Эллисон подсчитал, что приспособленность гетерозиготы AS должна быть в 1,26 раза выше, чем у нормальной гомозиготы. Более поздний анализ показателей выживаемости дал аналогичные результаты с некоторыми отличиями от места к месту. У гамбийцев было подсчитано, что гетерозиготы AS обладают 90% защитой от тяжелой анемии, связанной с P. falciparum, и церебральной малярии [59].тогда как в популяции луо в Кении было подсчитано, что гетерозиготы AS имеют 60% защиту от тяжелой малярийной анемии. [66] Эти различия отражают интенсивность передачи малярии P. falciparum от места к месту и от сезона к сезону, поэтому расчеты пригодности также будут разными. Во многих африканских популяциях частота AS составляет около 20%, и превосходство приспособленности над людьми с нормальным гемоглобином порядка 10% является достаточным для получения стабильного полиморфизма.

См. Также [ править ]

  • Адаптивный иммунитет
  • Вакцина против малярии

Заметки [ править ]

  1. ^ P. vivax может передаваться у беличьих обезьян ( Saimiri boliviensis и S. sciureus ), а Barnwell et al. [57] получили доказательствачто П. трехдневной вводит Saimiri обезьяны красные клетки независимо от группы крови Duffy, показываячто П. трехдневной имеет альтернативный путь для вторженияэти клетки. Связывающий белок Даффи находится на плазмодии , то один и только нашествие лиганд DARC, не связывается с Saimiri эритроцитаххотя эти клетки экспрессируют Дарк иочевидноинфицируются P. трехдневной . [58]
  2. ^ Если частота гетерозиготы составляет 0,40, частота серповидноклеточного гена (q) может быть рассчитана из уравнения Харди-Вайнберга 2q (1-q) = 0,40, откуда q = 0,255 и q 2 , частота серпа -клеточных гомозигот, составляет 0,065.

Глоссарий [ править ]

  • актин, анкрин, спектрин - белки, которые являются основными компонентами каркаса цитоскелета в цитоплазме клетки
  • аэробный - использует кислород для производства энергии (в отличие от анаэробного )
  • аллель - одна из двух или более альтернативных форм гена, возникающих в результате мутации
  • α-цепь / β-цепь (гемоглобин) - подкомпоненты молекулы гемоглобина; две α-цепи и две β-цепи составляют нормальный гемоглобин (HbA)
  • альвеолярный - относящийся к альвеолам, крошечным воздушным мешочкам в легких
  • аминокислота - любое из двадцати органических соединений, которые являются субъединицами белка в организме человека.
  • анаболические - или связанные с синтезом сложных молекул в живых организмах из более простых
  • вместе с накопителем энергии; конструктивный метаболизм (контрастный катаболический )
  • анаэробный - относится к процессу или реакции, которая не требует кислорода, но производит энергию другими способами (в отличие от аэробных )
  • переносчик анионов (органический) - молекулы, которые играют важную роль в распределении и выведении многочисленных эндогенных продуктов метаболизма и экзогенных органических анионов
  • антиген - любое вещество (в виде иммуногена или гаптена), чужеродное для организма, которое вызывает иммунный ответ либо само по себе, либо после образования комплекса с более крупной молекулой (как белок) и способное связываться с компонентом (как антитело). или Т-клетка) иммунной системы
  • АТФ - ( аденозинтрифосфат ) - органическая молекула, содержащая высокоэнергетические фосфатные связи, используемые для переноса энергии внутри клетки.
  • катаболический - или связанный с распадом сложных молекул в живых организмах с образованием более простых, вместе с высвобождением энергии; деструктивный метаболизм (контрастный анаболик )
  • хемокины - это семейство небольших цитокинов или сигнальных белков, секретируемых клетками
  • кодон - последовательность из трех нуклеотидов, которые определяют, какая аминокислота будет добавлена ​​следующей во время синтеза белка.
  • корпускула - устаревшее название эритроцита
  • цитоадгерантность - инфицированные эритроциты могут прилипать к стенкам неровностей крови и неинфицированным эритроцитам
  • цитоплазма - прозрачное желеобразное вещество, в основном вода, внутри клетки
  • диатез - склонность к определенному заболеванию
  • ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота, наследственный материал генома
  • Дрозофила - разновидность плодовой мухи, используемая для генетических экспериментов из-за простоты воспроизводства и манипуляции с ее геномом.
  • эндоцитарный - перенос твердого вещества или жидкости в клетку посредством покрытой вакуоли или везикулы
  • эндогамия - обычай заключать брак только в пределах местного сообщества, клана или племени
  • эндотелиальный - из или относящийся к тонкой внутренней поверхности кровеносных сосудов
  • фермент - белок, который способствует клеточному процессу, как катализатор в обычной химической реакции.
  • эпидемиология - изучение распространения болезни среди населения
  • эритроцит - эритроцит, который вместе с лейкоцитами составляет клеточный состав крови (контрастный лейкоцит )
  • эритроид - или относится к эритроцитам, эритроцитам
  • приспособленность (генетическая) - в широком смысле репродуктивный успех, который имеет тенденцию воспроизводить черту или черты (см. естественный отбор )
  • геном - (абстрактно) все наследуемые признаки организма; представлен его хромосомами
  • генотип - генетический состав клетки, организма или человека, обычно со ссылкой на конкретный признак
  • гликолиз - расщепление глюкозы ферментами с высвобождением энергии
  • гликофорин - трансмембранные белки эритроцитов
  • гаплотип - набор вариаций ДНК или полиморфизмов, которые, как правило, наследуются вместе.
  • Hb (HbC, HbE, HbS и др.) Гемоглобин (полиморфизмы гемоглобина: гемоглобин типа C, гемоглобин типа E,
  • гемоглобин типа S)
  • гемопоэтические (стволовые клетки) - стволовые клетки крови, которые дают начало всем другим клеткам крови
  • гемоксигеназа-1 (HO-1) - фермент, расщепляющий гем, железосодержащую небелковую часть гемоглобина.
  • гемоглобин - органическая молекула на основе железа в красных кровяных тельцах, которая переносит кислород и придает крови красный цвет
  • гемолиз - разрыв красных кровяных телец и выброс их содержимого (цитоплазмы) в окружающую жидкость (например, плазму крови)
  • гетерозиготный - обладание только одной копией гена для определенного признака
  • гомозиготный - наличие двух идентичных копий гена для определенного признака, по одной от каждого родителя
  • гипотонический - означает раствор с более низким осмотическим давлением, чем другой раствор, с которым он находится в контакте, так что определенные молекулы будут мигрировать из области более высокого осмотического давления в область более низкого осмотического давления, пока давления не выровняются
  • in vitro - в пробирке или другом лабораторном сосуде; обычно используется в отношении протокола тестирования
  • in vivo - у живого человека (или животного); обычно используется в отношении протокола тестирования
  • лейкоциты - лейкоциты , часть иммунной системы, которые вместе с эритроцитами составляют клеточный компонент крови (контрастный эритроцит )
  • лиганд - внеклеточная сигнальная молекула, которая, когда она связывается с клеточным рецептором , вызывает ответ клетки
  • локус (ген или хромосома) - конкретное расположение гена или последовательности ДНК или положение на хромосоме
  • макрофаги - большие белые кровяные тельца, часть иммунной системы, которая поглощает инородные частицы и инфекционные микроорганизмы.
  • главный комплекс гистосовместимости (MHC) - белки на поверхности клеток, которые помогают иммунной системе распознавать чужеродные вещества; также называется системой человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)
  • микро-РНК - фрагмент клеточной РНК, который предотвращает производство определенного белка путем связывания и разрушения информационной РНК, которая могла бы произвести этот белок.
  • микрососудистая сеть - очень мелкие кровеносные сосуды
  • митохондрии - органеллы клетки, производящие энергию
  • мутация - спонтанное изменение гена, возникающее из-за ошибки репликации ДНК; обычно мутации упоминаются в контексте унаследованных мутаций, то есть изменений гамет.
  • естественный отбор - постепенный процесс, в результате которого биологические признаки становятся более или менее распространенными в популяции в зависимости от влияния унаследованных признаков на дифференциальный репродуктивный успех организмов, взаимодействующих с окружающей их средой (тесно связанный с приспособленностью )
  • нуклеотид - органические молекулы, которые представляют собой субъединицы нуклеиновых кислот, таких как ДНК и РНК.
  • нуклеиновая кислота - сложная органическая молекула, присутствующая в живых клетках, особенно. ДНК или РНК, которые состоят из множества нуклеотидов, связанных в длинную цепь.
  • Кислородный радикал - высокореактивный ион, содержащий кислород, способный поражать микроорганизмы и нормальные ткани.
  • патогенез - способ развития болезни
  • ПЦР - полимеразная цепная реакция, ферментативная реакция, при которой ДНК реплицируется в пробирке для последующего тестирования или анализа.
  • фенотип - совокупность наблюдаемых характеристик или признаков организма, таких как его морфология
  • Плазмодий - общий тип (род) простейших микроорганизмов, вызывающих малярию, хотя лишь некоторые из них вызывают
  • полимеризация - объединение реплицированных субъединиц в более длинную молекулу (обычно относится к синтетическим материалам, но также и к органическим молекулам)
  • полиморфизм - наличие чего-либо в нескольких различных формах, например, гемоглобина (HbA, HbC и т. д.)
  • полипептид - цепь аминокислот, входящих в состав белковой молекулы
  • рецептор (клеточная поверхность) - специализированные интегральные мембранные белки, участвующие в коммуникации клетки с внешним миром; рецепторы реагируют на специфические лиганды, которые к ним прикрепляются.
  • восстановительная среда (клеточная) - восстановительная среда - это среда, в которой окисление предотвращается путем удаления кислорода и других окисляющих газов или паров, и которая может содержать активно восстанавливающие газы, такие как водород, окись углерода и газы, которые окисляются в присутствии кислорода, например как сероводород.
  • РНК - рибонуклеиновая кислота, нуклеиновая кислота, присутствующая во всех живых клетках. Его основная роль - действовать как посланник, несущий инструкции ДНК для управления синтезом белков.
  • секвестрация (биология) - процесс, при котором организм накапливает соединение или ткань (в виде эритроцитов) из окружающей среды.
  • сцепленный с полом - признак, связанный с геном, который передается только родителем мужского или женского пола (в отличие от аутосомного)
  • Споровики - большой класс строго паразитарных неподвижных простейших, включая плазмодии , которые вызывают малярия
  • Цикл TCA - цикл трикарбоновой кислоты - это серия катализируемых ферментами химических реакций, которые составляют ключевую часть аэробного дыхания в клетках.
  • транслокация (клеточная биология) - движение молекул снаружи внутрь (или наоборот) клетки
  • трансмембранный - существующий или проходящий через клеточную мембрану
  • венозный - или относящийся к венам
  • везикула - небольшая органелла внутри клетки, состоящая из жидкости, окруженной жировой оболочкой
  • Факторы вирулентности - позволяют инфекционному агенту реплицироваться и распространяться внутри хозяина, частично подрывая или уклоняясь от защиты хозяина.

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Kwiatkowski DP (август 2005 г.). «Как малярия повлияла на геном человека и чему человеческая генетика может научить нас о малярии» . Американский журнал генетики человека . 77 (2): 171–92. DOI : 10.1086 / 432519 . PMC  1224522 . PMID  16001361 .
  2. ^ Хенрик PW (октябрь 2011). «Популяционная генетика устойчивости к малярии у человека» . Наследственность . 107 (4): 283–304. DOI : 10.1038 / hdy.2011.16 . PMC 3182497 . PMID 21427751 .  
  3. ^ Anstee DJ (июнь 2010 г.). «Взаимосвязь между группами крови и заболеванием» . Кровь . 115 (23): 4635–43. DOI : 10.1182 / кровь-2010-01-261859 . PMID 20308598 . 
  4. Перейти ↑ Allison AC (1954). «Защита, обеспечиваемая серповидно-клеточной характеристикой против субтертийной малярийной инфекции» (PDF) . Br , J Med . 1 (4857): 290–294. DOI : 10.1136 / bmj.1.4857.290 . PMC 2093356 . PMID 13115700 . Архивировано из оригинального (PDF) 28 сентября 2011 года.   
  5. ^ a b Миллер LH, Мейсон SJ, Клайд DF, McGinniss MH (1976). «Фактор устойчивости к Plasmodium vivax у чернокожих. Генотип группы крови Даффи, FyFy». N Engl J Med . 295 (6): 302–4. DOI : 10.1056 / NEJM197608052950602 . PMID 778616 . 
  6. ^ Леметр В, Николя Е, Michaut л, Reichhart Ю.М., Хоффман JA (1996). «Кассета дорсовентральных регуляторных генов spätzle / Toll / cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых особей дрозофилы» (PDF) . Cell . 86 (6): 973–983. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80172-5 . PMID 8808632 . S2CID 10736743 .   
  7. ^ Полторак А, он Х, Смирнова я, Ль МОЙ, Ван Huffel С, Д Х, Birdwell Д, Алехос Е, Сильва М, Галанос С, М Freudenberg, Рикардите-Кастаньол Р, Лейтон В, Бойтлер В (1998). «Нарушение передачи сигналов LPS у мышей C3H / HeJ и C57BL / 10ScCr: мутации в гене Tlr4». Наука . 282 (5396): 2085–2088. Bibcode : 1998Sci ... 282.2085P . DOI : 10.1126 / science.282.5396.2085 . PMID 9851930 . 
  8. ^ Вайдья AB, Mather MW (2009). «Митохондриальная эволюция и функции у малярийных паразитов». Annu Rev Microbiol . 63 : 249–267. DOI : 10.1146 / annurev.micro.091208.073424 . PMID 19575561 . 
  9. ^ Эллиот Д., McIntosh MT, Hosgood HD третьего, Чэнь S, Чжан G, Baevova P, Столяр KA (2008). «Четыре различных пути захвата гемоглобина у малярийного паразита Plasmodium falciparum» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (7): 2463–2468. Bibcode : 2008PNAS..105.2463E . DOI : 10.1073 / pnas.0711067105 . PMC 2268159 . PMID 18263733 .  
  10. ^ Kuross SA, ранг BH, Hebbel RP (1988). «Избыток гема в мембранах серповидных эритроцитов наизнанку: возможная роль в окислении тиолов» (PDF) . Кровь . 71 (4): 876–882. DOI : 10.1182 / blood.V71.4.876.876 . PMID 3355895 .  
  11. ^ Föller М, Bobbala D, S Koka, Huber С.М., Gulbins Е, Р Ланг (2009). «Самоубийство ради выживания - смерть инфицированных эритроцитов как механизм хозяина для выживания при малярии» . Cell Physiol Biochem . 24 (3–4): 133–140. DOI : 10.1159 / 000233238 . PMID 19710527 . 
  12. ^ Холера R, Бриттен NJ, Gillrie MR, Lopera-Меса TM, Диаките SA, Арье T, Краузе М., Guindo A, Tubman A, Фудзиока H, Диалло DA, Doumbo OK, Ho M, Wellems TE, Fairhurst RM (2008) . «Нарушение цитоадгезии эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, содержащих серповидный гемоглобин» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (3): 991–996. Bibcode : 2008PNAS..105..991C . DOI : 10.1073 / pnas.0711401105 . PMC 2242681 . PMID 18192399 .  
  13. ^ Феррейра А, Marguti я, Bechmann я, Jeney В, Хора А, Palha NR, S Rebelo, Генри А, Beuzard Y, Суариш МП (2011). «Серповидный гемоглобин придает толерантность к инфекции Plasmodium» (PDF) . Cell . 145 (3): 398–409. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.03.049 . PMID 21529713 . S2CID 8567718 . Архивировано из оригинального (PDF) 03.10.2011.   
  14. ^ Гонг л, Парих S, Розенталь PJ, Теплица В (2013). «Биохимические и иммунологические механизмы, с помощью которых серповидноклеточные клетки защищают от малярии» (PDF) . Журнал Малярии . 12 (1): 317. DOI : 10,1186 / 1475-2875-12-317 . PMC 3847285 . PMID 24025776 .   
  15. Перейти ↑ Allison AC (2009). «Генетический контроль устойчивости к малярии человека». Текущее мнение в иммунологии . 21 (5): 499–505. DOI : 10.1016 / j.coi.2009.04.001 . PMID 19442502 . 
  16. ^ Piel FB, Патил AP, Хоуз RE, Nyangiri О.А., Gething PW, Williams TN, Weatherall DJ, Hay SI (2010). «Глобальное распространение гена серповидных клеток и географическое подтверждение гипотезы о малярии» . Nat Commun . 1 (8): 104. Bibcode : 2010NatCo ... 1..104P . DOI : 10.1038 / ncomms1104 . PMC 3060623 . PMID 21045822 .  
  17. ^ а б Мэй Дж., Эванс Дж. А., Тимманн К., Эмен С., Буш В., Тай Т., Агбеньега Т., Хорстманн Р. Д. (2007). «Варианты гемоглобина и проявления болезни при тяжелой малярии falciparum» . ДЖАМА . 297 (20): 2220–2226. DOI : 10,1001 / jama.297.20.2220 . PMID 17519411 . 
  18. ^ Flatz G (1967). «Гемоглобин E: распределение и динамика популяции». Humangenetik . 3 (3): 189–234. DOI : 10.1007 / BF00273124 . PMID 6074385 . S2CID 22541254 .  
  19. ^ а б Эллисон А.С. (1955). «Аспекты полиморфизма в человеке». Колд Спринг Харб Symp Quant Biol . 20 : 239–251. DOI : 10.1101 / SQB.1955.020.01.023 . PMID 13433567 . 
  20. Перейти ↑ Pauling L, Itano H, Singer SJ, Wells I (1949). «Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание» (PDF) . Наука . 110 (2865): 543–548. Bibcode : 1949Sci ... 110..543P . DOI : 10.1126 / science.110.2865.543 . PMID 15395398 .  
  21. ^ Ингрэм В.М. (1959). «Аномальные гемоглобины человека. III. Химическая разница между нормальными и серповидноклеточными гемоглобинами». Biochim Biophys Acta . 36 (2): 543–548. DOI : 10.1016 / 0006-3002 (59) 90183-0 . PMID 13852872 . 
  22. Перейти ↑ Ingram VM (2004). «Гемоглобин серповидной анемии: молекулярная биология первого« молекулярного заболевания »- решающее значение интуитивной прозорливости» . Генетика . 167 (1): 1–7. DOI : 10.1534 / genetics.167.1.1 . PMC 1470873 . PMID 15166132 .  
  23. ^ Холера R, Бриттен NJ, Gillrie MR, Lopera-Меса TM, Диаките SA, Арье T, Краузе М., Guindo A, Tubman A, Фудзиока H, Диалло DA, Doumbo OK, Ho M, Wellems TE, Fairhurst RM (2008) . «Нарушение цитоадгезии эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, содержащих серповидный гемоглобин» . Proc Natl Acad Sci USA . 105 (3): 991–996. Bibcode : 2008PNAS..105..991C . DOI : 10.1073 / pnas.0711401105 . PMC 2242681 . PMID 18192399 .  
  24. ^ Уильямс TN, Mwangi TW, Робертс DJ, Александр Н.Д., Weatherall DJ, Wambua S и др. (Май 2005 г.). «Иммунная основа защиты от малярии с помощью серповидно-клеточного признака» . PLOS Medicine . 2 (5): e128. DOI : 10.1371 / journal.pmed.0020128 . PMC 1140945 . PMID 15916466 .  
  25. ^ Hebbel RP (2003). «Серповидная нестабильность гемоглобина: механизм защиты от малярии». Отчет о окислительно-восстановительном потенциале . 8 (5): 238–40. DOI : 10.1179 / 135100003225002826 . PMID 14962356 . S2CID 28951874 .  
  26. Перейти ↑ Kaul DK (2008). «Адгезия серповидных эритроцитов: многие вопросы и некоторые ответы». Transfusion Clinique et Biologique . 15 (1-2): 51-5. DOI : 10.1016 / j.tracli.2008.03.012 . PMID 18495516 . 
  27. Перейти ↑ Brain P (1952). «Серповидно-клеточная анемия в Африке» . Br , J Med . 2 (4789): 880. DOI : 10.1136 / bmj.2.4789.880 . PMC 2021738 . 
  28. ^ Эльгеро E, Деликат-Лембе LM, Rougeron V, Arnathau C, Roche B, Becquart P и др. (2015). «Малярия продолжает приводить к отбору серповидно-клеточного признака в Центральной Африке» . Proc Natl Acad Sci USA . 112 (22): 7051–4. Bibcode : 2015PNAS..112.7051E . DOI : 10.1073 / pnas.1505665112 . PMC 4460506 . PMID 25941403 .  
  29. Перейти ↑ Ingram VM, Stretton AO (1959). «Генетические основы талассемии». Природа . 184 (4703): 1903–1909. Bibcode : 1959Natur.184.1903I . DOI : 10.1038 / 1841903a0 . PMID 13852871 . S2CID 36535895 .  
  30. ^ Модиано~d G, Морпурго G, Terrenato л, Novelletto А, ди Риенцо А, Colombo В, пурпура М, Мариани М, Santachiara-Benerecetti S, Брег А, Диксит К.А., Шрест С.Л., Лание А, Wanachiwanawin Вт, Луццатто л (1991 ). «Защита от заболеваемости малярией: близкая фиксация гена α-талассемии у населения Непала» . Являюсь. J. Hum. Genet . 48 (2): 390–397. PMC 1683029 . PMID 1990845 .  
  31. ^ Terrenato л, Шрест S, Диксит К.А., Луццатто л, Модиано~d G, G Морпурго, Arese Р (1988). «Снижение заболеваемости малярией среди народа тару по сравнению с симпатичным населением Непала». Ann Trop Med Parasitol . 82 (1): 1–11. DOI : 10.1080 / 00034983.1988.11812202 . PMID 3041928 . 
  32. ^ Hutagalung R, Wilairatana P, Looareesuwan S, Brittenham GM, Aikawa M, Gordeuk VR (1999). «Влияние признака гемоглобина Е на тяжесть малярии Falciparum» . J Infect Dis . 179 (1): 283–286. DOI : 10.1086 / 314561 . JSTOR 30117260 . PMID 9841856 .  
  33. ^ Модиано D, G Luoni, Sirima Б.С., Simporé Дж, Вирра Ж, Конате А, Растрелли Е, Olivieri А, Calissano С, Paganotti Г.М., D'Урбано л, Саноу я, Савадого А, Модиано G, Coluzzi М (2001) . «Гемоглобин С защищает от клинической малярии, вызванной Plasmodium falciparum». Природа . 414 (6861): 305–308. Bibcode : 2001Natur.414..305M . DOI : 10.1038 / 35104556 . PMID 11713529 . S2CID 4360808 .  
  34. ^ Модиано D, G BancOne, Ciminelli Б.М., Помпеи F, блот - я, Simporé Дж, Модиано G (2008). «Гемоглобин S и гемоглобин C:« быстрые, но дорогостоящие »по сравнению с« медленными, но бесплатными »генетическими адаптациями к малярии Plasmodium falciparum» . Hum Mol Genet . 17 (6): 789–799. DOI : 10,1093 / HMG / ddm350 . PMID 18048408 . 
  35. ^ Rihet Р, Флори л, Высокий F, Траоре А.С., Fumoux F (2004). «Гемоглобин C связан с уменьшением паразитемии Plasmodium falciparum и низким риском легкого приступа» (PDF) . Hum Mol Genet . 13 (1): 1–6. DOI : 10,1093 / HMG / ddh002 . PMID 14613965 .  
  36. ^ Fairhurst RM, Баруха DI, Бриттен NJ, Ostera GR Уоллы JS, Хоанг HL, Hayton K, Guindo A, Makobongo МО, Шварц О.М., Тункар A, Doumbo OK, Диалло DA, Фудзиок H, Ho M, Wellems TE (2005 ). «Аномальное отображение PfEMP-1 на эритроцитах, несущих гемоглобин C, может защитить от малярии» (PDF) . Природа . 435 (7045): 1117–1121. Bibcode : 2005Natur.435.1117F . DOI : 10,1038 / природа03631 . PMID 15973412 . S2CID 4412263 . Архивировано из оригинального (PDF) 07.04.2014 . Проверено 1 апреля 2014 .   
  37. ^ Chotivanich К, Р Udomsangpetch, Pattanapanyasat К, Chierakul Вт, Симпсон Дж, Looareesuwan S, Белый N (август 2002 г.). «Гемоглобин E: сбалансированный полиморфизм, защищающий от высоких паразитемий и, следовательно, от тяжелой малярии, вызванной P. falciparum» . Кровь . 100 (4): 1172–6. DOI : 10.1182 / blood.V100.4.1172.h81602001172_1172_1176 . PMID 12149194 . 
  38. ^ Альвинг AS, Carson PE, Фланаган CL, Ickes CE (1956). «Ферментативный дефицит в эритроцитах, чувствительных к примахину». Наука . 124 (3220): 484–485. Bibcode : 1956Sci ... 124..484C . DOI : 10.1126 / science.124.3220.484-а . PMID 13360274 . 
  39. Перейти ↑ Cappellini MD, Fiorelli G (январь 2008 г.). «Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы». Ланцет . 371 (9606): 64–74. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 60073-2 . PMID 18177777 . S2CID 29165746 .  
  40. ^ a b Тишков С.А., Верелли Б.Дж. (2004). «Дефицит G6PD и устойчивость к малярии у людей: выводы из эволюционного генетического анализа». В Dronamraju K (ред.). Эволюционные аспекты инфекционных заболеваний . Издательство Кембриджского университета.
  41. Перейти ↑ Allison AC, Clyde DF (1961). «Малярия у африканских детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов» . Br , J Med . 1 (5236): 1346–1349. DOI : 10.1136 / bmj.1.5236.1346 . PMC 1954496 . PMID 13682585 .  
  42. ^ Ruwende С, Кху СК, снег RW, Йейтс С.Н., Квятковский D, Гупта S, P, предупреждающего Аллсопп CE, Gilbert SC, Peschu N, Newbold CI, Greenwood BM, Marsh K, Hill AV (1995). «Естественный отбор полу- и гетерозигот для дефицита G6PD в Африке по устойчивости к тяжелой малярии». Природа . 376 (6537): 246–249. Bibcode : 1995Natur.376..246R . DOI : 10.1038 / 376246a0 . PMID 7617034 . S2CID 4301352 .  
  43. ^ Luzzatto L (1979). «Генетика эритроцитов и предрасположенность к малярии» (PDF) . Кровь . 54 (5): 961–976. DOI : 10.1182 / blood.V54.5.961.961 . PMID 387115 .  
  44. ^ Айи K, Min-Oo G, Serghides L, M Крокетт, Кирби-Allen M, арапник I, Gros P, Kain KC (2008). «Недостаток пируваткиназы и малярия». N Engl J Med . 358 (17): 1805–1810. DOI : 10.1056 / NEJMoa072464 . PMID 18420493 . 
  45. ^ Hempelmann Е, Гетце О (1984). «Характеристика мембранных белков с помощью полихроматического окрашивания серебром». Z Physiol Chem . Hoppe-Seyler . 365 : 241–242.
  46. ^ Jarolim Р, Palek J, D Amato, Хассан К, Р Sapak, медсестра GT, Рубин HL, Чжай S, Sahr К.Е., Лю СК (1991). «Делеция гена 3 полосы эритроцитов при устойчивом к малярии овалоцитозе в Юго-Восточной Азии» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (24): 11022–11026. Bibcode : 1991PNAS ... 8811022J . DOI : 10.1073 / pnas.88.24.11022 . PMC 53065 . PMID 1722314 .  
  47. ^ Лю С.К., Чжай С., Палек Дж., Голан Д., Амато Д., Хассан К., Медсестра Г. Т., Бабона Д., Кутцер Т., Яролим П., Заик М., Борвейн С. (1990). «Молекулярный дефект белка группы 3 в овалоцитозе в Юго-Восточной Азии». N Engl J Med . 323 (22): 1530–1538. DOI : 10.1056 / NEJM199011293232205 . PMID 2146504 . 
  48. ^ Аллен SJ, О'Доннелл A, Александр Н.Д., Mgone CS, Peto TE, Clegg JB, Alpers MP, Weatherall DJ (1999). «Профилактика церебральной малярии у детей в Папуа-Новой Гвинее с помощью группы овалоцитоза в Юго-Восточной Азии 3» . Am J Trop Med Hyg . 60 (6): 1056–1060. DOI : 10,4269 / ajtmh.1999.60.1056 . PMID 10403343 . 
  49. ^ Кортеса А, Mellombo М, Mgone CS, Бек HP, Ридер JC, Кук Б. М. (2005). «Адгезия эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, к CD36 под действием потока усиливается церебральным малярийно-защитным признаком овалоцитоза в Юго-Восточной Азии». Мол Биохим Паразитол . 142 (2): 252–257. DOI : 10.1016 / j.molbiopara.2005.03.016 . PMID 15978955 . 
  50. ^ a b Каллтон Р.Л., Мита Т., Ндунга М., Унгер Х., Краво П.В., Паганотти Г.М., Такахаши Н., Канеко А., Это Х., Тинто Х., Карема С., Д'Алессандро У., до Росарио В., Кобаякава Т, Нтуми Ф , Картер Р., Танабе К. (2008). «Неспособность обнаружить Plasmodium vivax в Западной и Центральной Африке с помощью ПЦР-типирования» . Малар Дж . 7 (1): 174–182. Doi : 10.1186 / 1475-2875-7-174 . PMC 2546428 . PMID 18783630 .  
  51. ^ Tournamille C, Colin Y, Cartron JP, Ле Ван Ким C (1995). «Нарушение мотива GATA в промоторе гена Даффи отменяет экспрессию гена эритроида у людей, отрицательных по Даффи». Нат Жене . 10 (2): 224–228. DOI : 10.1038 / ng0695-224 . PMID 7663520 . S2CID 7125832 .  
  52. ↑ Ryan JR, Stoute JA, Amon J, Dunton RF, Mtalib R, Koros J, Owour B, Luckhart S, Wirtz RA, Barnwell JW, Rosenberg R (2006). «Доказательства передачи Plasmodium vivax среди тупого антиген-отрицательного населения в Западной Кении» (PDF) . Am J Trop Med Hyg . 75 (4): 575–581. DOI : 10,4269 / ajtmh.2006.75.575 . PMID 17038676 .  
  53. ^ Cavasini CE, де Mattos LC, Couto А.А., Couto В.С., Gollino Y, Моретти LJ, Bonini-Домингоса CR, Rossit AR, Castilho L, Мачадо RL (2007). «Полиморфизм генов группы крови Даффи среди пациентов с малярией vivax в четырех областях бразильского региона Амазонки» . Малар Дж . 6 (1): 167. DOI : 10,1186 / 1475-2875-6-167 . PMC 2244634 . PMID 18093292 .  
  54. ^ Менар D, Барнадас C, Бушье C, Генри-Холлдин C, Грей LR, Ratsimbasoa A, Thonier V, Carod JF, Domarle O, Colin Y, Bertrand O, Picot J, King CL, Grimberg BT, Mercereau-Puijalon O, Циммерман П.А. (2010). «Клиническая малярия Plasmodium vivax обычно наблюдается у Даффи-отрицательных малагасийских людей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 (13): 5967–71. Bibcode : 2010PNAS..107.5967M . DOI : 10.1073 / pnas.0912496107 . PMC 2851935 . PMID 20231434 .  
  55. ^ Пьерон Д., Хейске М, Разафиндразака Х, Переда-Лот V, Санчес Дж, Альва О. и др. (Март 2018 г.). «Сильный отбор в течение последнего тысячелетия по африканскому происхождению в смешанном населении Мадагаскара» . Nature Communications . 9 (1): 932. Bibcode : 2018NatCo ... 9..932P . DOI : 10.1038 / s41467-018-03342-5 . PMC 5834599 . PMID 29500350 .  
  56. ↑ Mendes C, Dias F, Figueiredo J, Mora VG, Cano J, de Sousa B, do Rosário VE, Benito A, Berzosa P, Arez AP (2011). Франко-Паредес С (ред.). «Отрицательный антиген Даффи больше не является препятствием для Plasmodium vivax - молекулярные данные с западного побережья Африки (Ангола и Экваториальная Гвинея)» . PLOS Negl Trop Dis . 5 (e1192): e1192. DOI : 10.1371 / journal.pntd.0001192 . PMC 3119644 . PMID 21713024 .  
  57. ^ Barnwell JW, Николс ME, Rubinstein P (1989). «Оценка in vitro роли группы крови Даффи в инвазии эритроцитов Plasmodium vivax» . J Exp Med . 169 (5): 1795–802. DOI : 10,1084 / jem.169.5.1795 . PMC 2189319 . PMID 2469769 .  
  58. Перейти ↑ Wertheimer SP, Barnwell JW (1989). « Взаимодействие Plasmodium vivax с гликопротеином группы крови Даффи человека: идентификация белка, подобного рецептору паразита». Exp Parasitol . 69 (4): 340–350. DOI : 10.1016 / 0014-4894 (89) 90083-0 . PMID 2680568 . 
  59. ^ a b Хилл А.В., Оллсопп CE, Квятковски Д., Ансти Н.М., Твумаси П., Роу ПА, Беннет С., Брюстер Д., МакМайкл А.Дж., Гринвуд Б.М. (1991). «Общие западноафриканские антигены HLA связаны с защитой от тяжелой малярии» . Природа . 352 (6336): 595–600. Bibcode : 1991Natur.352..595H . DOI : 10.1038 / 352595a0 . PMID 1865923 . S2CID 2667496 .  
  60. ^ Frodsham AJ, Хилл А. В. (2004). «Генетика инфекционных болезней» . Hum Mol Genet . 13 Спецификация № 2: R187 – R194. DOI : 10,1093 / HMG / ddh225 . PMID 15358724 . 
  61. ^ Биллиг Е.М., Маккуин PG, McKenzie FE (2012). «Гемоглобин плода и динамика детской малярии» . Журнал Малярии . 11 : 396. DOI : 10,1186 / 1475-2875-11-396 . PMC 3538578 . PMID 23190739 .  
  62. ^ Бренда Акинии Вебала, «Распространенность гемоглобина плода и ответы антител на антигены Plasmodium falciparum у пациентов с серповидноклеточной болезнью в Западной Кении». Магистерская работа, Школа чистых и прикладных наук Университета Кеньятта, 2013 г.
  63. ^ Бенгтссону BO, Tunlid A (июль 2010). «Международный конгресс генетиков 1948 года в Швеции: люди и политика» . Генетика . 185 (3): 709–15. DOI : 10.1534 / genetics.110.119305 . PMC 2907196 . PMID 20660651 .  
  64. ^ Холдейн, JBS (1949). «Скорость мутации генов человека» . Наследие . 35 (S1): 267–273. DOI : 10.1111 / j.1601-5223.1949.tb03339.x .
  65. ^ Ледерберг J (сентябрь 1999). "JBS Haldane (1949) об инфекционных заболеваниях и эволюции" . Генетика . 153 (1): 1–3. PMC 1460735 . PMID 10471694 .  
  66. ^ a b c Aidoo M, Terlouw DJ, Kolczak MS, McElroy PD, ter Kuile FO, Kariuki S, Nahlen BL, Lal AA, Udhayakumar V (2002). «Защитные эффекты гена серповидных клеток против заболеваемости и смертности от малярии» (PDF) . Ланцет . 359 (9314): 1311–1312. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (02) 08273-9 . PMID 11965279 . S2CID 37952036 . Архивировано из оригинального (PDF) 09.06.2010.   
  67. ^ Jallow M, Teo YY, Малый К.С., Rockett К.А. и др. (2009). «Полногеномный анализ малярии в Западной Африке с высоким разрешением» . Нат Жене . 41 (6): 657–665. DOI : 10.1038 / ng.388 . PMC 2889040 . PMID 19465909 .  
  68. Перейти ↑ Allison AC (1954). «Заметки о серповидноклеточном полиморфизме» . Анналы генетики человека . 19 (1): 39–57. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1954.tb01261.x . PMID 13208024 . S2CID 10056569 .  [ мертвая ссылка ]
  69. ^ Vandepitte Ю.М., Zuelzer WW, Неель СП, Colaert J (1955). «Свидетельства о неадекватности мутации как объяснение частоты гена серповидных клеток в Бельгийском Конго» . Кровь . 10 (4): 341–350. DOI : 10.1182 / blood.V10.4.341.341 . PMID 14363315 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дронамраджу К.Р., Арезе П. (2006) Малярия: генетические и эволюционные аспекты , Springer; Берлин, ISBN 0-387-28294-7 / ISBN 978-0-387-28294-7  
  • Faye FBK (2009) Устойчивость к малярии или восприимчивость к заболеваниям красных клеток , Nova Science Publishers Inc, Нью-Йорк. ISBN 9781606929438 

Внешние ссылки [ править ]

  • Фавизм
  • Гемоглобинопатии
  • Малярия и красная клетка