Синдром Дауна - это хромосомная аномалия, характеризующаяся наличием дополнительной копии генетического материала на хромосоме 21 либо целиком ( трисомия 21 ), либо частично (например, из-за транслокаций ). Эффект от дополнительной копии сильно варьируется от человека к человеку, в зависимости от размера дополнительной копии, генетического фона, факторов окружающей среды и случайности. Синдром Дауна может встречаться во всех популяциях человека, аналогичные эффекты были обнаружены у других видов, таких как шимпанзе и мыши. В 2005 году исследователи смогли создать трансгенных мышей с большей частью хромосомы 21 человека (в дополнение к их нормальным хромосомам). [1]
Здесь показан типичный кариотип человека . Каждая хромосома имеет две копии. В правом нижнем углу есть хромосомные различия между мужчинами (XY) и женщинами (XX), которые нас не касаются. Типичный кариотип человека обозначается как 46, XX или 46, XY, что указывает на 46 хромосом с расположением XX для женщин и 46 хромосом с расположением XY для мужчин. [2] В этой статье мы будем использовать самок для обозначения кариотипа (46, XX).
Трисомия 21
Трисомия 21 (47, XY, + 21) вызвана событием мейотического нерасхождения . [3] Типичная гамета (яйцеклетка или сперматозоид) имеет по одной копии каждой хромосомы (всего 23). Когда она сочетается с гаметой другого родителя во время зачатия, у ребенка 46 хромосом. Однако при нерасхождении гамета производится с дополнительной копией хромосомы 21 (у гаметы 24 хромосомы). В сочетании с типичной гаметой от другого родителя у ребенка теперь 47 хромосом с тремя копиями хромосомы 21. На рисунке кариотипа трисомии 21 показано расположение хромосом с заметной дополнительной 21 хромосомой.
Трисомия 21 является причиной примерно 95% наблюдаемого синдрома Дауна, из которых 88% возникают из-за нерасхождения материнской гаметы и 8% из-за нерасхождения в отцовской гамете. [4] Митотическое нерасхождение после зачатия могло бы привести к мозаицизму, что обсуждается позже.
Сообщалось о некоторых случаях, когда у людей с синдромом Дауна рождались дети с трисомией 21. [5] В этих случаях (все от матери) яичники были трисомией 21, что приводило к вторичному нерасхождению во время гаметогенеза и гамете с дополнительной хромосомой 21. Такая трисомия синдрома Дауна неотличима от трисомии синдрома Дауна, созданной в результате мейотического нерасхождения.
Перемещение
Дополнительный материал 21 хромосомы, вызывающий синдром Дауна, может быть результатом Робертсоновской транслокации . Длинное плечо хромосомы 21 прикреплено к длинному плечу другой хромосомы, часто хромосомы 14 [46, XX, t (14; 21)] или самой себя [называемой изохромосомой , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)], как видно на рисунке кариотипа транслокации.
Транслокационный синдром Дауна может возникать de novo ; то есть не наследуется, но возникает во время зачатия человека, или может быть унаследован от родителя со сбалансированной транслокацией. На рисунке сбалансированной транслокации показана транслокация 14/21 между длинными плечами хромосом 14 и 21, где другие хромосомы не показаны. У человека есть две копии всего материала на хромосоме 14 и две копии всего материала на длинном плече хромосомы 21 (21q). Производная хромосома 21, содержащая только гетерохроматин, утрачивается; таким образом, у человека есть только одна копия материала на коротком плече хромосомы 21 (21p), но это, по-видимому, не оказывает заметного эффекта. У людей с таким расположением хромосом 45 хромосом, и они фенотипически нормальны. Во время мейоза расположение хромосом мешает нормальному разделению хромосом. Возможные варианты расположения гамет (см. Рисунок кариотипа транслокации):
- 1. перемещенный 14/21 и нормальный 14;
- 2. нормальный 14 и нормальный 21;
- 3. перемещенный 14/21 и нормальный 21;
- 4. только нормальный 21;
- 5. только нормальные 14;
- 6. перемещено только 14/21.
В сочетании с нормальной гаметой от другого родителя первая, четвертая и пятая являются смертельными, что приводит к самопроизвольному аборту . Вторая в сочетании с нормальной гаметой другого родителя дает начало типичному ребенку. Третий приводит к транслокации ребенка с синдромом Дауна. Последний становится переносчиком транслокации, как и родитель.
Транслокационный синдром Дауна часто называют семейным синдромом Дауна . Это причина примерно 4,5% наблюдаемых синдромов Дауна. [4] Это не показывает влияние возраста матери, и, скорее всего, исходило от отцов, как от матерей.
Мозаицизм
Мозаичный синдром Дауна - это когда некоторые клетки в организме являются нормальными, а некоторые клетки имеют трисомию 21, расположение, называемое мозаикой (46, XX / 47, XX, + 21). [6] [7] Это может произойти одним из двух способов:
- Нерасхождение событие на раннем делении клеток приводят к фракции клеток с трисомией 21;
- Анафазе отставание хромосомы 21 через синдром Дауна эмбриона приводит к фракции эуплоидных клеток (2n - клетки), феномен , описанный как « анеуплоидии спасения ».
Существует значительная вариабельность фракции клеток с трисомией 21 как в целом, так и от ткани к ткани. Это причина 1-2% наблюдаемых синдромов Дауна. [4] Имеются данные о том, что мозаичный синдром Дауна может в среднем вызывать меньшую задержку развития, чем полная трисомия 21. [8]
На следующей диаграмме показаны два возможных механизма, ведущих к мозаичной трисомии 21.
2n / \ 2n + 1 2n-1 | 2n + 1 / \ -> 1 / \ 2n + 1 2n |
Схема нерасхождения в митозе. Хромосомы в диплоидной соматической клетке (2n). Нерасхождение приводит к дочерней клетке с лишней хромосомой (2n + 1) и другой клетке без хромосомы (2n-1). | Схема запаздывания анафазы в митозе. Хромосомы в трисомической соматической клетке (2n + 1). Одна из дочерних клеток - трисомная. У другой дочери наблюдается запаздывание в анафазе: лишняя хромосома имеет замедленное движение во время анафазы и не включается в ядро. Эта ошибка митотической сегрегации восстанавливает нормальный хромосомный набор (2n). |
Дупликация участка 21 хромосомы
В редких случаях участок хромосомы 21 подвергается дупликации. Это приведет к появлению дополнительных копий некоторых, но не всех генов на хромосоме 21 (46, XX, dup (21q)). Если в дублированной области есть гены, отвечающие за физические и психические характеристики синдрома Дауна, такие люди будут проявлять эти характеристики. Эта причина встречается очень редко, и оценка скорости невозможна.
Смотрите также
Рекомендации
- ↑ BBC News (22 сентября 2005 г.). «Синдром Дауна воссоздан на мышах» . Проверено 14 июня 2006 .
- ^ Описание кариотипа человека см. Миттлман, А. (редактор) (1995). «Международная система цитогенетической номенклатуры человека» . Архивировано из оригинала на 2006-07-07 . Проверено 4 июня 2006 .CS1 maint: дополнительный текст: список авторов ( ссылка )
- ^ Есть красивая анимация, показывающая нерасхождение в «Мейотическая нерасхождение» . Архивировано из оригинала на 2006-05-17 . Проверено 1 июля 2006 .
- ^ а б в «Частота возникновения синдрома Дауна (NIH)» . Архивировано из оригинала на 2006-05-17 . Проверено 2 июня 2006 .
- ^ Пример матери с мозаичным синдромом Дауна см. Каркани, Дж. (1971). Врожденные пороки развития . Чикаго: Ежегодник медицинских издателей, Inc., стр. 319–322. ISBN 0-8151-9098-0.
- ^ Синдром Мозаики Дауна в Интернете
- ^ Международная ассоциация синдрома мозаики Дауна
- ^ Лешин, Л. (2000). «Мозаичный синдром Дауна» . Проверено 2 июня 2006 .