Запаздывание анафазы является следствием события во время деления клетки, когда сестринские хроматиды не отделяются должным образом друг от друга из-за неправильного формирования веретена . [1] Хромосома или хроматида не мигрируют должным образом во время анафазы, и дочерние клетки теряют некоторую генетическую информацию. Это одна из многих причин анеуплоидии . Это событие может происходить как во время мейоза, так и во время митоза с уникальными последствиями. В любом случае запаздывание анафазы приведет к тому, что одна дочерняя клетка получит полный набор хромосом, в то время как другая не будет иметь одного парного набора хромосом, создавая форму моносомии .[2] Выживет ли клетка, зависит от того, какая сестринская хроматида была потеряна, и от фонового геномного состояния клетки. Переход аномального числа хромосом будет иметь уникальные последствия в отношении мозаицизма и развития, а также прогрессирования и гетерогенности рака. [3]
Механизмы
Есть два примечательных механизма, которые вызывают задержку анафазы, каждый из которых характеризуется меротелическими присоединениями кинетохоров к микротрубочкам, ответственным за разделение хроматид. [4] Merotelic прикрепления происходит, когда единственная кинетохора центромеры прикрепляется к микротрубочкам, происходящим от обоих полюсов веретена делящейся клетки. Меротелические прикрепления могут происходить двумя путями: прикрепления веретена центросом с обоих полюсов на одной и той же кинетохоре хроматид [5] или образование третьей центросомы, веретена микротрубочек которой прикрепляются к кинетохоре хроматид. [6] Поскольку хроматида тянется в двух противоположных направлениях или от правильной центриоли , она не может мигрировать к массе сегрегированных хроматид на любом полюсе. Если миграция значительно задерживается, реформирование ядер начнется без полного набора хромосом. Это образование ядерной оболочки также наблюдается для одинокой отстающей сестринской хроматиды, образующей микроядро . Микроядра обладают способностью сохраняться в дочерней клетке , но с аномальной репликацией и техническим обслуживанием машин. Это позволяет накапливать мутации, увеличивая вероятность будущих событий неправильной сегрегации. [2] В целом эти события вызывают проблемные анеуплоидные клетки с повышенной геномной нестабильностью. Это имеет важные последствия для развития и сохранения раковых заболеваний, а также изнурительных заболеваний развития. [7]
Признак рака
Одним из отличительных признаков формирования и сохранения рака является геномная нестабильность , относящаяся к повышенной частоте мутаций последовательности, перестройки хромосом и анеуплоидии. [8] Нестабильность позволяет злокачественному новообразованию все больше отклоняться от нормального роста и деления клеток, что может привести к появлению новых черт, таких как ангиогенез , уклонение иммунной системы и потеря генов контрольных точек клеточного цикла . Анеуплоидия - это резкое отклонение от нормального кариотипа , так как потенциальная гетерогенность внутри этих клеток делает диагностику и лечение все более трудными. [7]
Геномные причины
В последние годы подчеркивается возрастающее значение геномной нестабильности для прогрессирования рака. [9] Существует много способов вызвать анеуплоидию, однако геномная предрасположенность к этим событиям менее изучена. Что касается прикрепления меротелических кинетохор, связанных с запаздыванием анафазы, задействовано несколько генов. Aurora B представляет собой киназу, активную в поздней метафазе , и было показано, что она функционирует как контрольная точка для правильного прикрепления веретен центриолей к кинетохорам хроматид . Когда Aurora B частично подавлялась низкомолекулярным препаратом, Cimini et al. наблюдались отстающие хроматиды с возрастающей частотой. [10] Точно так же мутации гена Stag2 были связаны с повышенной анеуплоидией при раке. Stag2 кодирует белок когезин, ответственный за удерживание сестринских хроматид вместе до анафазы. Визуализация клеток с STAG2 нокаутов показали повышенную частоту отстающих анафазе хроматиды; последующая коррекция генов в клеточных линиях глиобластомы человека снизила возникновение этой геномной нестабильности. [11]
Прогноз и лечение
Вследствие этой геномной нестабильности образующиеся в результате раковые клетки потенциально могут расходиться в последовательности и приобретать новые черты. Эта внутриопухолевая неоднородность создает массу опухоли с различным геномным фоном, а также уникальными клеточными характеристиками и чувствительностью к лекарствам. [7] Несколько исследовательских групп показали, что гетерогенность и геномная нестабильность сильно коррелируют с плохими исходами для пациентов и агрессивным раком. [12] Чанг-Мин Чой и др. исследовали выживаемость лиц с аденоканиномой легкого. Те люди с более высокими показателями хромосомной нестабильности были связаны с худшими кривыми 5-летней выживаемости. [13] Это также наблюдалось в колоректальном исследовании Walther et al. [14] Эти более агрессивные гетерогенные опухоли также создают уникальные трудности для схем лечения. [15] Чтобы поддержать эту гипотезу, Duesberg et al. протестировали лекарственную чувствительность на клеточных линиях с анеуплоидией и без нее. В то время как диплоидные клеточные линии оставались чувствительными к лекарствам, анеуплоидные линии демонстрировали заметное увеличение частоты мутаций, устойчивости к лекарствам и непреднамеренных морфологических изменений клеточных фенотипов. [16] Поскольку важность геномной нестабильности в прогнозе / лечении рака сохраняется, определение причин и последствий таких механизмов, как запаздывание анафазы, будет иметь решающее значение для понимания того, как развивается рак, а также для разработки более эффективных многоцелевых методов лечения.
Рекомендации
- ^ "Молекулярная генетика человека" . Архивировано из оригинального 29 июня 2007 года. Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ а б Голландия, Эндрю Дж; Кливленд, Дон В. (июнь 2012 г.). «Нарушение баланса: происхождение и влияние анеуплоидии при раке» . EMBO Reports . 13 (6): 501–514. DOI : 10.1038 / embor.2012.55 . ISSN 1469-221X . PMC 3367240 . PMID 22565320 .
- ^ Гордон, Дэвид Дж .; Ресио, Бенджамин; Пеллман, Дэвид (март 2012 г.). «Причины и последствия анеуплоидии при раке». Природа Обзоры Генетики . 13 (3): 189–203. DOI : 10.1038 / nrg3123 . ISSN 1471-0064 . PMID 22269907 .
- ^ Редли, Патрик М .; Гасич, Ивана; Меральди, Патрик; Нигг, Эрих А .; Сантамария, Анна (10.10.2016). «Комплекс Ska способствует активности Aurora B для обеспечения биориентации хромосом» . Журнал клеточной биологии . 215 (1): 77–93. DOI : 10,1083 / jcb.201603019 . ISSN 0021-9525 . PMC 5057281 . PMID 27697923 .
- ^ Чимини, Даниэла; Фиораванти, Даниэла; Лосось, ED; Деграсси, Франческа (01.02.2002). «Ориентация меротелических кинетохор против моноориентации хромосом в происхождении отстающих хромосом в первичных клетках человека» . Журнал клеточной науки . 115 (3): 507–515. DOI : 10,1242 / jcs.115.3.507 . ISSN 0021-9533 . PMID 11861758 .
- ^ Cosenza, Marco R .; Каццола, Анна; Россберг, Анник; Schieber, Nicole L .; Конотоп, Глеб; Бауш, Елена; Слынько, Алла; Холланд-Летц, Тим; Raab, Marc S .; Дубаш, Тарониш; Глимм, Ханно; Поппельройтер, Свен; Герольд-Менде, Кристель; Шваб, Янник; Кремер, Алвин (22.08.2017). «Асимметричные числа центриолей на полюсах веретена вызывают расслоение хромосом при раке» . Отчеты по ячейкам . 20 (8): 1906–1920. DOI : 10.1016 / j.celrep.2017.08.005 . ISSN 2211-1247 . PMID 28834753 .
- ^ а б в Чен, Гуанбо; Mulla, Wahid A .; Кучаравы, Андрей; Цай, Хун-Цзи; Рубинштейн, Борис; Конкрайт, Джулиана; Маккроски, Скотт; Брэдфорд, Уильям Д .; Уимс, Лорен (12 февраля 2015 г.). «Ориентация на адаптивность гетерогенных анеуплоидов» . Cell . 160 (4): 771–784. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.01.026 . ISSN 0092-8674 . PMC 4328141 . PMID 25679766 .
- ^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (2011-03-04). «Признаки рака: следующее поколение» . Cell . 144 (5): 646–674. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.02.013 . ISSN 0092-8674 . PMID 21376230 .
- ^ Чимини, Даниэла (1 сентября 2008 г.). «Ориентация меротелических кинетохор, анеуплоидия и рак». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1786 (1): 32–40. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2008.05.003 . ISSN 0304-419X . PMID 18549824 .
- ^ Чимини, Даниэла; Ван, Сяоху; Хирель, Кристоф Б.; Лосось, ED (05.09.2006). «Аврора-киназа способствует обороту микротрубочек кинетохор для уменьшения ошибок сегрегации хромосом». Текущая биология . 16 (17): 1711–1718. DOI : 10.1016 / j.cub.2006.07.022 . ISSN 0960-9822 . PMID 16950108 .
- ^ Соломон, Дэвид А .; Ким, Тэён; Диас-Мартинес, Лаура А .; Справедливо, Джошлин; Elkahloun, Abdel G .; Харрис, Брент Т .; Торецкий, Джеффри А .; Розенберг, Стивен А .; Шукла, Нерав (19.08.2011). «Мутационная инактивация STAG2 вызывает анеуплоидию рака человека» . Наука . 333 (6045): 1039–1043. DOI : 10.1126 / science.1203619 . ISSN 0036-8075 . PMC 3374335 . PMID 21852505 .
- ^ МакГранахан, Николас; Баррелл, Ребекка А .; Эндесфельдер, Дэвид; Novelli, Marco R .; Суантон, Чарльз (2012-06-01). «Хромосомная нестабильность рака: терапевтические и диагностические проблемы» . EMBO Reports . 13 (6): 528–538. DOI : 10.1038 / embor.2012.61 . ISSN 1469-3178 . PMC 3367245 . PMID 22595889 .
- ^ Чой, Чанг-Мин; Со, Кван Вон; Чан, Се Джин; О, Ён-Мок; Шим, Тэ-Сун; Ким, У Сон; Ли, Донг-Сун; Ли, Санг-До (2009-04-01). «Хромосомная нестабильность является фактором риска плохого прогноза аденокарциномы легкого: флуоресцентный гибридизационный анализ in situ залитой парафином ткани корейских пациентов». Рак легких . 64 (1): 66–70. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2008.07.016 . ISSN 0169-5002 . PMID 18814932 .
- ^ Вальтер, А .; Houlston, R .; Томлинсон, И. (2008-07-01). «Связь между хромосомной нестабильностью и прогнозом при колоректальном раке: метаанализ» . Кишечник . 57 (7): 941–950. CiteSeerX 10.1.1.1019.9550 . DOI : 10.1136 / gut.2007.135004 . ISSN 0017-5749 . PMID 18364437 .
- ^ Ли, Элвин JX; Эндесфельдер, Дэвид; Роуэн, Эндрю Дж; Вальтер, Аксель; Биркбак, Николай Дж; Футреал, П. Эндрю; Вниз, Джулиан; Салласи, Золтан; Томлинсон, Ян PM (01.03.2011). «Хромосомная нестабильность придает внутреннюю множественную лекарственную устойчивость» . Исследования рака . 71 (5): 1858–1870. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3604 . ISSN 0008-5472 . PMC 3059493 . PMID 21363922 .
- ^ Duesberg, P .; Stindl, R .; Хельманн, Р. (2000-12-19). «Объяснение высокой скорости мутаций раковых клеток к лекарствам и множественной лекарственной устойчивости за счет реассортации хромосом, которые катализируются анеуплоидией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14295–14300. DOI : 10.1073 / pnas.97.26.14295 . ISSN 0027-8424 . PMC 18912 . PMID 11121035 .