Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Болезнь накопления гликогена типа V
Другие именаБолезнь Макардла, дефицит мышечной фосфорилазы (миофосфорилазы)
Вакуолярная миопатия mcArdle типа V glcogenosis.jpg
Биопсия мышц, показывающая вакуолярную миопатию: у пациента был гликогеноз V типа (болезнь Макардла).
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Гликоген болезни типа V ( GSD5 , GSD-V ), также известный как болезнь Макардла , [1] является нарушение обмена веществ , более конкретно мышцы гликогеноз , вызванное дефицитом myophosphorylase . [2] [3] Заболеваемость составляет 1 случай на 100 000, [4] примерно такая же, как у болезни накопления гликогена I типа . [1]

О заболевании впервые сообщил в 1951 году доктор Брайан Макардл из больницы Гая в Лондоне. [5]

Признаки и симптомы [ править ]

Начало этой болезни обычно отмечается в детстве [6], но часто не диагностируется до третьего или четвертого десятилетия жизни. Симптомы включают непереносимость физических упражнений с мышечной болью , раннюю усталость, болезненные спазмы и миоглобин в моче (часто спровоцированный физической нагрузкой). [1] Миоглобинурия может быть результатом разрушения скелетных мышц, известного как рабдомиолиз , состояние, при котором мышечные клетки разрушаются, отправляя их содержимое в кровоток.

У пациентов может наблюдаться феномен «второго дыхания» . Это характеризуется лучшей переносимостью пациентом аэробных упражнений, таких как ходьба и езда на велосипеде, примерно через 10 минут. [7] Это объясняется сочетанием усиленного кровотока и способности организма находить альтернативные источники энергии, такие как жирные кислоты и белки. В долгосрочной перспективе у пациентов может наблюдаться почечная недостаточность из-за миоглобинурии , а с возрастом пациенты могут демонстрировать прогрессивно нарастающую слабость и значительную потерю мышечной массы.

Пациенты могут обращаться в отделения неотложной помощи с тяжелыми фиксированными контрактурами мышц и часто с сильной болью. Они требуют срочного обследования на рабдомиолиз, так как примерно в 30% случаев это приводит к острому повреждению почек . Если не лечить, это может быть опасно для жизни. В небольшом количестве случаев развился компартмент-синдром , требующий немедленного обращения к хирургическому специалисту.

Генетика [ править ]

Встречаются две аутосомно-рецессивные формы этого заболевания: детская и взрослая. Ген миофосфорилазы , PYGM (мышечный тип гена гликогенфосфорилазы), расположен на хромосоме 11q13. Согласно последним публикациям, было зарегистрировано 95 различных мутаций. Формы мутаций могут различаться между этническими группами. Например, мутация R50X (Arg50Stop) (ранее называвшаяся R49X ) наиболее распространена в Северной Америке и Западной Европе, а мутация Y84X наиболее распространена среди жителей Центральной Европы.

Точный метод разрушения белка был выяснен при определенных мутациях. Например, известно , что R138W разрушает сайт связывания пиридоксальфосфата. [8] В 2006 году была обнаружена другая мутация (c.13_14delCT), которая может способствовать усилению симптомов в дополнение к распространенной мутации Arg50Stop. [9]

Миофосфорилаза [ править ]

Структура [ править ]

Структура миофосфорилазы состоит из 842 аминокислот. Его молекулярная масса необработанного предшественника составляет 97 кДа. Для этого белка определена трехмерная структура. Известно взаимодействие нескольких аминокислот в структуре миофосфорилазы. Ser-14 модифицируется киназой фосфорилазы во время активации фермента. Lys-680 участвует в связывании пиридоксальфосфата, который является активной формой витамина B 6 , кофактора, необходимого для миофосфорилазы. По сходству были оценены другие сайты: Tyr-76 связывает AMP, Cys-109 и Cys-143 участвуют в ассоциации субъединиц, а Tyr-156 может участвовать в аллостерическом контроле.

Функция [ править ]

Миофосфорилаза - это форма гликогенфосфорилазы, обнаруженная в мышцах, которая катализирует следующую реакцию: [10] [11] [12]

((1 → 4) -альфа-D-глюкозил) (n) + фосфат = ((1 → 4) -альфа-D-глюкозил) (n-1) + альфа-D-глюкозо-1-фосфат

Отказ этого фермента в конечном итоге нарушает работу АТФаз. Это связано с отсутствием нормального падения pH во время упражнений, что нарушает равновесие креатинкиназы и преувеличивает рост АДФ.

Патофизиология [ править ]

Миофосфорилаза участвует в расщеплении гликогена до глюкозы для использования в мышцах. Фермент удаляет 1,4 гликозильных остатка из внешних ветвей гликогена и добавляет неорганический фосфат с образованием глюкозо-1-фосфата . Клетки образуют глюкозо-1-фосфат вместо глюкозы во время распада гликогена, потому что полярная фосфорилированная глюкоза не может покинуть клеточную мембрану и, таким образом, подвержена внутриклеточному катаболизму.

Миофосфорилаза существует в активной форме при фосфорилировании. Киназа фермента фосфорилазы играет роль в фосфорилировании гликогенфосфорилазы для ее активации, а другой фермент, протеинфосфатаза-1 , инактивирует гликогенфосфорилазу посредством дефосфорилирования.

Диагноз [ править ]

Есть несколько лабораторных тестов, которые могут помочь в диагностике GSD-V. Биопсии мышц будут отметить отсутствие myophosphorylase в мышечных волокнах. В некоторых случаях гликоген, окрашенный кислотой Шиффа, можно увидеть под микроскопом.

Генетическое секвенирование гена PYGM (который кодирует мышечную изоформу гликогенфосфорилазы [13] [14] ) может быть выполнено для определения присутствия генных мутаций , определяя, присутствует ли болезнь МакАрдла . Этот тип исследования значительно менее инвазивен, чем биопсия мышцы. [15]

Врач может также выполнять ишемический тест предплечья упражнения , как описано выше. Некоторые результаты предполагают, что неишемический тест может быть выполнен с аналогичными результатами. [16] В неишемической версии этого теста не прекращается приток крови к руке, выполняющей упражнение. Результаты, согласующиеся с болезнью Макардла, включают недостаточность лактата в венозной крови и завышенный уровень аммиака . Эти данные указывают на тяжелый мышечный гликолитический блок.

Лактат в сыворотке может не повышаться отчасти из-за повышенного поглощения через переносчик монокарбоксилата (MCT1) , который активируется в скелетных мышцах при болезни Макардла . После преобразования в пируват в качестве источника топлива можно использовать лактат . Уровень аммиака может повышаться, поскольку аммиак является побочным продуктом пути аденилаткиназы , альтернативного пути производства АТФ. На этом пути две молекулы АДФ объединяются, образуя АТФ; В этом процессе АМФ дезаминируется с образованием монофосфата инозина (ИМФ) и аммиака (NH3) . [17]

Врачи могут также проверить уровень креатинкиназы в состоянии покоя , который умеренно повышен у 90% пациентов. В некоторых случаях уровень увеличивается множеством - у человека без GSD-V КК будет от 60 до 400 МЕ / л, в то время как у человека с синдромом уровень может быть 5000 МЕ / л в покое и может увеличиться до 35000. МЕ / л или более при нагрузке на мышцы. Это может помочь отличить синдром Макардла от дефицита карнитин-пальмитоилтрансферазы II (CPT-II), липидного метаболического нарушения, которое препятствует переносу жирных кислот в митохондрии.для использования в качестве источника энергии. Также будут завершены электролиты сыворотки и эндокринные исследования (такие как функция щитовидной железы, функция паращитовидных желез и уровни гормона роста). Исследования мочи необходимы только при подозрении на рабдомиолиз. Будет определен объем мочи, осадок мочи и уровни миоглобина. При подозрении на рабдомиолиз необходимо проверить сывороточный миоглобин, креатинкиназу, лактатдегидрогеназу, электролиты и функцию почек. [ необходима цитата ]

Лечение [ править ]

Небольшие исследования показали, что контролируемые программы упражнений улучшают способность к упражнениям по нескольким параметрам. [18] [19]

Было показано, что пероральное лечение сахарозой (например, спортивный напиток с 75 граммами сахарозы в 660 мл) за 30 минут до тренировки помогает улучшить переносимость упражнений, включая более низкую частоту сердечных сокращений и более низкий уровень воспринимаемой нагрузки по сравнению с плацебо. [20]

История [ править ]

Этот дефицит был первой обнаруженной метаболической миопатией , когда доктор Макардл описал первый случай у 30-летнего мужчины, который всегда испытывал боль и слабость после упражнений. Доктор Макардл заметил, что судороги этого пациента были электрически бесшумными, а уровень лактата в венах не увеличивался после ишемической нагрузки. (Ишемическое упражнение состоит в том, что пациент сжимает ручной динамометр с максимальной силой в течение определенного периода времени, обычно минуты, с помощью манжеты для измерения кровяного давления, которую кладут на плечо и устанавливают на 250 мм рт. упражнения на руку). Примечательно, что это то же самое явление, которое происходит, когда мышцы отравлены йодацетатом., вещество, которое блокирует расщепление гликогена на глюкозу и предотвращает образование лактата. Доктор Макардл точно пришел к выводу, что у пациента было нарушение расщепления гликогена, которое особенно повлияло на скелетные мышцы. Связанный с этим дефицит фермента был обнаружен в 1959 г. WFHM Mommaerts et al. [21]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Нагараджу, Каннебойна; Лундберг, Ингрид Э. (2013-01-01), Файрстайн, Гэри С.; Бадд, Ральф С .; Габриэль, Шерин Э .; Макиннес, Иэн Б. (ред.), «85 - Воспалительные заболевания мышц и другие миопатии» , Учебник ревматологии Келли (девятое издание) , Филадельфия: WB Saunders, стр. 1404–1430.e5, doi : 10.1016 / b978- 1-4377-1738-9.00085-2 , ISBN 978-1-4377-1738-9, получено 03.11.2020
  2. ↑ Rubio JC, Garcia-Consuegra I, Nogales-Gadea G и др. (2007). «Предлагаемая схема молекулярной диагностики дефицита миофосфорилазы (болезнь Макардла) в образцах крови испанских пациентов» . Гм. Мутат . 28 (2): 203–4. DOI : 10.1002 / humu.9474 . PMID 17221871 . 
  3. ^ Вальберг, Стефани Дж. (1 января 2008 г.), Канеко, Дж. Джерри; Харви, Джон В .; Bruss, Майкл Л. (ред.), "Глава 15 - скелетных мышц Функция" , Клиническая биохимия домашних животных (шестое издание) , Сан - Диего:. Academic Press, стр 459-484, DOI : 10.1016 / b978-0-12 -370491-7.00015-5 , ISBN 978-0-12-370491-7, получено 03.11.2020
  4. ^ http://mcardlesdisease.org/
  5. ^ Брайан Макардл из Who Named It?
  6. Перейти ↑ Wolfe GI, Baker NS, Haller RG, Burns DK, Barohn RJ (2000). «Болезнь Макардла, проявляющаяся асимметричной слабостью руки с поздним началом». Мышечный нерв . 23 (4): 641–5. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4598 (200004) 23: 4 <641 :: AID-MUS25> 3.0.CO; 2-M . PMID 10716777 . 
  7. ^ Pearson CM, Ример DG, Mommaerts WF (апрель 1961). «Метаболическая миопатия из-за отсутствия мышечной фосфорилазы». Являюсь. J. Med . 30 (4): 502–17. DOI : 10.1016 / 0002-9343 (61) 90075-4 . PMID 13733779 . 
  8. ^ Мартин MA, Rubio JC, Wevers RA и др. (2004). «Молекулярный анализ дефицита миофосфорилазы у голландских пациентов с болезнью Макардла». Анна. Гм. Genet . 68 (Pt 1): 17–22. DOI : 10.1046 / j.1529-8817.2003.00067.x . PMID 14748827 . 
  9. ^ Рубио, JC; и другие. (Август 1996 г.). «Новая мутация в гене PYGM, приводящая к болезни Макардла» . Arch. Neurol . 63 (12): 1782–4. DOI : 10,1001 / archneur.63.12.1782 . PMID 17172620 . 
  10. ^ «PYGM - гликогенфосфорилаза, мышечная форма - Homo sapiens (человек) - ген и белок PYGM» . www.uniprot.org . Проверено 31 августа 2018 . Эта статья включает текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
  11. ^ "UniProt: универсальная база знаний о белках" . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (D1): D158 – D169. Январь 2017 г. doi : 10.1093 / nar / gkw1099 . PMC 5210571 . PMID 27899622 .  
  12. ^ "Участники реакции гликогенфосфорилазы" . www.rhea-db.org . Проверено 26 декабря 2020 .
  13. ^ NCBI Gene ID 5837: фосфорилаза PYGM, гликоген, мышцы , получено 22 мая 2013 г.
  14. ^ "PYGM" , Домашний справочник NLM Genetics , получено 22 мая 2013 г.
  15. ^ Мартин, Мигель А .; Люсия, Алехандро; Аренас, Хоакин; Андреу, Антонио Л. (1993-01-01). «Болезнь накопления гликогена типа V» . В Пагоне, Роберта А .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Фонг, Чин-То; Меффорд, Хизер С. (ред.). GeneReviews . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301518 . обновление 2014
  16. ^ Казого-Esfarjani Р, Skomorowska Е, Йенсен ТД, Галлер Р.Г., Vissing J (2002). «Неишемический тест с физической нагрузкой для предплечья при болезни Макардла». Анна. Neurol . 52 (2): 153–9. DOI : 10.1002 / ana.10263 . PMID 12210784 . 
  17. ^ Китаока, Ю. (2014). "Болезнь Макардла и физиология упражнений" . Биология . 3 (1): 157–66. DOI : 10.3390 / biology3010157 . PMC 4009758 . PMID 24833339 .  
  18. ^ Перес М., Моран М., Кардона С. и др. (Январь 2007 г.). "Могут ли пациенты с болезнью Макардла бегать?" . Br J Sports Med . 41 (1): 53–4. DOI : 10.1136 / bjsm.2006.030791 . PMC 2465149 . PMID 17000713 .  
  19. ^ Haller, Рональд G .; Уайрик, Фил; Тайвассало, Таня; Виссинг, Джон (01.06.2006). «Аэробное кондиционирование: эффективное лечение болезни Макардла». Анналы неврологии . 59 (6): 922–928. DOI : 10.1002 / ana.20881 . ISSN 1531-8249 . PMID 16718692 .  
  20. ^ Виссинг, Джон; Халлер, Рональд Г. (25 декабря 2003 г.). «Влияние пероральной сахарозы на переносимость упражнений у пациентов с болезнью Макардла». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (26): 2503–2509. DOI : 10.1056 / NEJMoa031836 . ISSN 0028-4793 . PMID 14695410 .  
  21. ^ Mommaerts, WFH M; Иллингворт, Барбара; Пирсон, Карл М .; Guillory, RJ; Серайдарян, К. (22 апреля 1959 г.). «Функциональное нарушение мышц, связанное с отсутствием фосфорилазы» . Труды Национальной академии наук . 45 (6): 791–797. Полномочный код : 1959PNAS ... 45..791M . DOI : 10.1073 / pnas.45.6.791 . PMC 222638 . PMID 16590445 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Запись GeneReview / NIH / UW о заболевании накопления гликогена типа V
  • Euromac, финансируемый ЕС консорциум медицинских и исследовательских институтов по всей Европе, который создает реестр пациентов и повышает стандарты оказания помощи людям с болезнью Макардла.
  • Международная ассоциация заболеваний накопления гликогена в мышцах (IamGSD).
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E74.0
  • МКБ - 9-СМ : 271,0
  • OMIM : 232600
  • MeSH : D006012
  • ЗаболеванияDB : 5307
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000329
  • eMedicine : med / 911
  • GeneReviews : болезнь накопления гликогена, тип V