Болезнь накопления гликогена типа I

Эта статья требует дополнительных ссылок для проверки . Пожалуйста, помогите улучшить эту статью , добавив цитаты из надежных источников . Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален. Найти источники:  «Болезнь накопления гликогена типа I»  -  новости  · газеты  · книги  · ученый  · JSTOR ( февраль 2009 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Эта статья написана как исследовательская статья или научный журнал, в котором могут использоваться чрезмерно технические термины, или же она может быть написана не как энциклопедическая статья . Пожалуйста, помогите улучшить его , переписав в энциклопедическом стиле . ( Апрель 2020 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

GSD Тип I
Другие имена	болезнь фон Гирке
Символ болезни накопления гликогена I типа
Произношение	/ ˈGlaɪkədʒən ˈstoʊrɪdʒ dɪˈziz /
Специальность	Эндокринология , генетика , гематология , иммунология
Осложнения	Лактоацидоз , гиперлипидемия , неалкогольная жировая болезнь печени , гепатоцеллюлярная аденома , воспалительное заболевание кишечника
Продолжительность	Продолжительность жизни
Типы	Тип Ia, тип Ib
Причины	Аутосомно-рецессивное наследование
Метод диагностики	Генетическое тестирование , гипогликемия , гепатомегалия Тип Ib : нейтропения
Уход	Кукурузный крахмал , диета
Медикамент	Филграстим
Частота	1 из 100 000 живорождений

Болезнь накопления гликогена типа I ( GSD I ) - это наследственное заболевание, которое приводит к тому, что печень не может должным образом расщеплять накопленный гликоген . Это нарушение нарушает способность печени расщеплять запасенный гликоген, который необходим для поддержания адекватного уровня сахара в крови . GSD I делится на два основных типа, GSD Ia и GSD Ib, которые различаются по причине, форме и лечению. GSD Ia вызывается дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатазы , тогда как GSD Ib вызывает дефицит фермента глюкозо-6-фосфаттранслоказы . Поскольку гликогенолиз является основным метаболическимМеханизм, с помощью которого печень поставляет глюкозу в организм во время голодания , оба дефицита вызывают серьезный низкий уровень сахара в крови и, со временем, избыточное хранение гликогена в печени и (в некоторых случаях) почках .

Пациенты с GSD I обычно имеют увеличенную печень из -за неалкогольной жировой болезни печени в результате этого накопления гликогена. ^[1] Другие функции печени и почек изначально не нарушены при GSD I, но они подвержены множеству других проблем. ^{[ расплывчато ]} Без надлежащего лечения GSD I приводит к хроническому низкому уровню сахара в крови, что может привести к нарушениям, включая чрезмерный уровень молочной кислоты и аномально высокий уровень липидов в кровотоке . Частое кормление кукурузным крахмалом или другими углеводами является основным лечением всех форм GSD I.

GSD Ib также характеризуется хронической нейтропенией из-за дисфункции производства нейтрофилов в костном мозге . Этот иммунодефицит , если его не лечить, делает пациентов с GSD Ib восприимчивыми к инфекции. ^[2] Основным средством лечения этой особенности GSD Ib является филграстим ; тем не менее, пациенты часто по-прежнему нуждаются в лечении от частых инфекций, и частым побочным эффектом является хроническое увеличение селезенки . ^{[3] У} пациентов с GSD Ib часто наблюдается воспалительное заболевание кишечника . ^[4]

Это наиболее распространенная болезнь накопления гликогена . Встречаемость GSD I составляет примерно 1 из 100 000 рождений среди американского населения и примерно 1 из 20 000 рождений среди евреев-ашкенази . ^[5] Заболевание было названо в честь немецкого врача Эдгара фон Гирке , который впервые описал его в 1929 году. ^{[6] [7]}

Признаки и симптомы [ править ]

Раннее исследование GSD I выявило многочисленные клинические проявления, которые ошибочно считались первичными признаками генетического заболевания. Однако продолжающиеся исследования показали, что эти клинические особенности являются следствием только одного (в GSD Ia) или двух (в GSD Ib) фундаментальных аномалий:

• нарушение способности печени преобразовывать накопленный гликоген в глюкозу посредством гликогенолиза ^[8]
• при GSD Ib - нарушение способности нейтрофилов поглощать глюкозу, что приводит к дисфункции нейтрофилов и нейтропении ^[9]

Эти фундаментальные отклонения вызывают небольшое количество первичных клинических проявлений, которые рассматриваются при диагностике GSD I:

• Низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) из-за нарушения расщепления гликогена (гликогенолиза), вызывающий недостаточный уровень глюкозы в крови натощак ^[10]
• гепатомегалия при неалкогольной жировой болезни печени из-за нарушения гликогенолиза, вызывающего накопление гликогена в печени ^[1]
• при GSD Ib - повышенный риск инфицирования из-за нейтропении и дисфункции нейтрофилов ^[2]

У больных обычно возникают вторичные клинические проявления, связанные с одним или несколькими первичными клиническими проявлениями:

• Высокий уровень мочевой кислоты в крови и сопутствующий риск подагры или поражения почек, вызванный низким уровнем инсулина в сыворотке крови при длительной гипогликемии.
• Высокий уровень молочной кислоты в крови , в крайних случаях приводящий к лактоацидозу , вызванному длительной гипогликемией ^[10]
• аденомы печени развиваются в зрелом возрасте ^[11] и сопутствующим риском анемии , ^[12] подозревают, вызваны нарушением регуляции уровня глюкозы в крови в присутствии неалкогольной жировой болезни печени
• в GSD Ib, воспалительного заболевания кишечника и сопутствующим риском анемии , ^[12] , вызванное нейтрофилами дисфункции и усугубляется увеличением потребления углеводов требуется для предотвращения гипогликемии ^[2]

Кроме того, есть несколько клинических проявлений, которые часто возникают в результате лечения первичных клинических проявлений:

• гипертрофия поджелудочной железы из-за повышенного потребления углеводов, вызывающая частое включение инсулиновой реакции ^[13]
• при GSD Ib, спленомегалии , из-за длительного использования филграстима для лечения нейтропении, вызывающей секвестрацию факторов крови в селезенке ^[3]
• при GSD Ib может наблюдаться аномально низкое количество тромбоцитов в крови из-за длительного использования филграстима, вызывающего секвестрацию тромбоцитов в селезенке ^[14]
• в GSD Ib - анемия из-за длительного приема филграстима, вызывающая секвестрацию гемоглобина в селезенке, потенциально усугубляемая неконтролируемым воспалительным заболеванием кишечника ^[15]

Гипогликемия [ править ]

Низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) является основным клиническим симптомом, общим как для GSD Ia, так и для GSD Ib, и чаще всего подсказывает первоначальный диагноз заболевания. Во время эмбрионального развития в утробе матери , материнская глюкоза передается через плаценту предотвращает гипогликемию . Однако после рождения неспособность поддерживать уровень глюкозы в крови за счет накопленного гликогена в печени вызывает измеримую гипогликемию не более чем через 1-2 часа после кормления. Без надлежащего диетического лечения после рождения длительная гипогликемия часто приводит к внезапному лактоацидозу, который может вызвать первичный респираторный дистресс в период новорожденности, а также кетоацидоз .

Неврологические проявления гипогликемии менее тяжелы при GSD I, чем в других случаях. У пациентов с GSD I наблюдается не острая гипогликемия, а стойкая легкая гипогликемия. Уменьшение вероятности неврологических проявлений связано с привыканием мозга к легкой гипогликемии. Учитывая пониженный уровень глюкозы в крови, мозг приспосабливается к использованию альтернативных видов топлива, таких как лактат . Эти постепенные метаболические адаптации в младенчестве делают серьезные симптомы, такие как бессознательное состояние или судороги, редкостью до постановки диагноза.

В первые недели жизни младенцы с невыявленным диагнозом GSD I без симптомов переносят стойкую гипогликемию и компенсированный лактоацидоз между кормлениями. Без постоянного углеводного вскармливания уровень глюкозы в крови младенцев обычно составляет от 25 до 50 мг / дл (от 1,4 до 2,8 ммоль / л). Через несколько недель или месяцев без лечения постоянными пероральными углеводами у младенцев появятся явные симптомы гипогликемии и лактоацидоза. Младенцы могут проявлять бледность, липкость, раздражительность, респираторный дистресс и неспособность спать всю ночь даже на втором году жизни. Задержка развития не является внутренним эффектом GSD I, но часто встречается, если диагноз не ставится в раннем младенчестве.

Генетика [ править ]

GSD I наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Люди с одной копией дефектного гена являются носителями болезни и не имеют симптомов. Что касается других аутосомно-рецессивных заболеваний, каждый ребенок, рожденный от двух носителей болезни, имеет 25% шанс унаследовать обе копии дефектного гена и проявить болезнь. Незатронутые родители ребенка с GSD I могут считаться носителями. Пренатальный диагноз был поставлен с помощью биопсии печени плода на 18–22 неделе беременности, но лечения плода предложено не было. Пренатальная диагностика возможна с помощью ДНК плода, полученной путем взятия проб ворсинок хориона, когда известно, что плод находится в группе риска.

Наиболее распространенные формы GSD I обозначаются GSD Ia и GSD Ib, причем на первые приходится более 80% диагностированных случаев, а на вторые - менее 20%. Описано несколько более редких форм.

• GSD Ia является результатом мутации G6PC , гена глюкозо-6-фосфатазы ^[16], расположенного на хромосоме 17q 21. ^[17]
• GSD Ib является результатом мутаций гена SLC37A4 или «G6PT1», переносчика глюкозо-6-фосфата. ^{[17] [18]}
• GSD Ic является результатом мутаций SLC17A3 или SLC37A4 . ^[19]

Глюкозо-6-фосфатазы представляет собой фермент , расположенный на внутренней мембране из эндоплазматического ретикулума . Каталитический блок связан с кальций связывающего белка , и три транспортных белков (Т1, Т2, Т3) , которые облегчают перемещение глюкозо-6-фосфата (G6P), фосфата и глюкозы (соответственно) в и из фермента.

Патофизиология [ править ]

Нормальный углеводный баланс и поддержание уровня глюкозы в крови [ править ]

Гликоген в печени и (в меньшей степени) почках служит формой запасенной, быстро доступной глюкозы, так что уровень глюкозы в крови может поддерживаться между приемами пищи. В течение примерно 3 часов после еды, содержащей углеводы, высокие уровни инсулина заставляют клетки печени брать глюкозу из крови, превращать ее в глюкозо-6-фосфат (G6P) с помощью фермента глюкокиназы и добавлять молекулы G6P к концам цепей гликогена (синтез гликогена). Избыток G6P также направляется на производство триглицеридов и экспортируется для хранения в жировой ткани в виде жира .

Когда переваривание еды завершено, уровень инсулина падает, и ферментные системы в клетках печени начинают удалять молекулы глюкозы из цепей гликогена в форме G6P. Этот процесс называется гликогенолизом . G6P остается в клетке печени, если фосфат не расщепляется глюкозо-6-фосфатазой. Эта реакция дефосфорилирования дает свободную глюкозу и свободный PO.4 анионы . Свободные молекулы глюкозы могут транспортироваться из клеток печени в кровь для поддержания адекватного поступления глюкозы в мозг и другие органы тела. Гликогенолиз может обеспечить потребности взрослого организма в глюкозе в течение 12–18 часов.

Когда голодание продолжается в течение более нескольких часов, падающие уровни инсулина позволяют катаболизм в мышечной белка и триглицеридов из жировой ткани. Продуктами этих процессов являются аминокислоты (в основном аланин ), свободные жирные кислоты и молочная кислота . Свободные жирные кислоты из триглицеридов превращаются в кетоны и в ацетил-КоА . Аминокислоты и молочная кислота используются для синтеза нового G6P в клетках печени в процессе глюконеогенеза . Последним этапом нормального глюконеогенеза, как и последним этапом гликогенолиза, является дефосфорилирование G6P глюкозо-6-фосфатазой до свободной глюкозы и PO.
₄.

Таким образом, глюкозо-6-фосфатаза опосредует заключительный, ключевой этап обоих двух основных процессов производства глюкозы во время голодания. Эффект усиливается, потому что высокие уровни глюкозо-6-фосфата подавляют более ранние ключевые этапы как гликогенолиза, так и глюконеогенеза.

Патофизиология [ править ]

Основные метаболические эффекты дефицита глюкозо-6-фосфатазы - гипогликемия , лактоацидоз , гипертриглицеридемия и гиперурикемия .

Гипогликемия из GSD I называется «пост», или «пост-абсорбционной», как правило , около 4 часов после полного переваривания еды. Эта неспособность поддерживать адекватный уровень глюкозы в крови во время голодания является результатом комбинированного нарушения как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Гипогликемия натощак часто является наиболее серьезной проблемой при GSD I и, как правило, проблемой, которая приводит к постановке диагноза. Хроническая гипогликемия вызывает вторичные метаболические адаптации, включая хронически низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона и кортизола .

Лактоацидоз возникает из-за нарушения глюконеогенеза. Молочная кислота вырабатывается как в печени, так и в мышцах, окисляется NAD ⁺ до пировиноградной кислоты, а затем превращается через глюконеогенный путь в G6P. Накопление G6P ингибирует превращение лактата в пируват. Уровень молочной кислоты повышается во время голодания по мере падения глюкозы. У людей с GSD I он может не полностью упасть до нормы, даже когда нормальный уровень глюкозы восстановится.

Гипертриглицеридемия, возникающая в результате повышенной выработки триглицеридов, является еще одним косвенным эффектом нарушения глюконеогенеза, усиленного хронически низким уровнем инсулина. Во время голодания нормальное превращение триглицеридов в свободные жирные кислоты, кетоны и в конечном итоге ацетил-КоА нарушается. Уровни триглицеридов в GSD I могут в несколько раз достигать нормы и служат клиническим показателем «метаболического контроля».

Гиперурикемия возникает в результате комбинации увеличения выработки и снижения экскреции мочевой кислоты , которая образуется, когда повышенное количество G6P метаболизируется через пентозофосфатный путь . Это также побочный продукт распада пурина . Мочевая кислота конкурирует с молочной кислотой и другими органическими кислотами за выведение с мочой через почки. При GSD I повышенная доступность G6P для пентозофосфатного пути, увеличение скорости катаболизма и снижение экскреции с мочой из-за высокого уровня молочной кислоты - все это в совокупности приводит к выработке уровней мочевой кислоты в несколько раз выше нормы. Хотя гиперурикемия протекает бессимптомно в течение многих лет, поражение почек и суставов постепенно нарастает.

Повышенный лактат и лактоацидоз [ править ]

Высокий уровень молочной кислоты в крови наблюдается у всех людей с GSD I из-за нарушения глюконеогенеза . Повышение исходного уровня обычно составляет от 4 до 10 моль / мл, что не оказывает никакого клинического воздействия. Однако во время и после эпизода низкого уровня сахара в крови уровень лактата резко повышается и превысит 15 моль / мл, пороговое значение для лактоацидоза . Симптомы лактоацидоза включают рвоту и гиперпноэ., оба из которых могут усугубить гипогликемию на фоне GSD I. В случаях острого лактоацидоза пациентам требуется неотложная помощь для стабилизации уровня кислорода в крови и восстановления уровня глюкозы в крови. Правильная идентификация лактоацидоза у недиагностированных детей представляет собой проблему, поскольку первыми симптомами обычно являются рвота и обезвоживание, которые имитируют детские инфекции, такие как гастроэнтерит или пневмония . Более того, обе эти распространенные инфекции могут вызвать более тяжелую гипогликемию у недиагностированных детей, что затрудняет диагностику основной причины.

Поскольку повышенный уровень лактата сохраняется, мочевая кислота, кетокислоты и свободные жирные кислоты еще больше увеличивают анионный разрыв . У взрослых и детей высокие концентрации лактата вызывают значительный дискомфорт в мышцах. Этот дискомфорт является усиленной формой жжения, которое бегун может испытывать в четырехглавой мышце после спринта, которое вызвано кратковременным накоплением молочной кислоты. Правильный контроль гипогликемии при GSD I полностью исключает возможность лактоацидоза.

Повышенные ураты и осложнения [ править ]

Высокий уровень мочевой кислоты часто является следствием повышенного уровня молочной кислоты у пациентов с GSD I. Когда уровень лактата повышен, переносимая с кровью молочная кислота конкурирует за тот же механизм транспорта по канальцам почек, что и ураты, ограничивая скорость, с которой ураты могут выводиться почками с мочой. Если присутствует, повышенный катаболизм пуринов является дополнительным фактором. Уровни мочевой кислоты от 6 до 12 мг / дл (от 530 до 1060 мкмоль / л) обычны среди пациентов с GSD I, если заболевание не лечится должным образом. Некоторым больным необходимо использовать аллопуринол для снижения уровня уратов в крови. Последствия гиперурикемии у пациентов с GSD I включают образование камней в почках.и накопление кристаллов мочевой кислоты в суставах, что приводит к заболеванию почек и подагре соответственно.

Гиперлипидемия и эффекты плазмы [ править ]

Повышенные триглицериды в GSD I являются результатом низкого уровня инсулина в сыворотке крови у пациентов с частой длительной гипогликемией. Это также может быть вызвано внутриклеточным накоплением глюкозо-6-фосфата с вторичным шунтированием в пируват , который превращается в ацетил-КоА , который транспортируется в цитозоль, где происходит синтез жирных кислот и холестерина . Триглицериды выше диапазона 3,4 ммоль / л (300 мг / дл) могут вызвать видимую липемию и даже легкую псевдогипонатриемию из-за снижения водной фракции плазмы крови . В GSD I холестеринобычно лишь незначительно повышается по сравнению с другими липидами .

Гепатомегалия [ править ]

Нарушение способности печени осуществлять глюконеогенез приводит к клинически выраженной гепатомегалии . Без этого процесса организм не может высвободить гликоген из печени и преобразовать его в глюкозу крови, что приводит к накоплению накопленного гликогена в печени. Гепатомегалия из-за накопления гликогена в печени считается формой неалкогольной жировой болезни печени . У пациентов с GSD I в течение жизни наблюдается определенная степень гепатомегалии , но ее тяжесть часто связана с потреблением избыточных пищевых углеводов . Возможно уменьшение массы печени, так как у большинства пациентов сохраняется остаточная функция печени, которая позволяет высвобождать накопленный гликоген. по ограниченной ставке.

Пациенты с GSD I часто обращаются с гепатомегалией с момента рождения. В процессе внутриутробного развития материнская глюкоза, передаваемая плоду, предотвращает гипогликемию, но хранение глюкозы в виде гликогена в печени приводит к гепатомегалии. Нет никаких доказательств того, что эта гепатомегалия представляет какой-либо риск для правильного развития плода.

Гепатомегалия при GSD типа I обычно возникает без симпатического увеличения селезенки. У пациентов с GSD Ib может наблюдаться спленомегалия, но это связано с использованием филграстима для лечения нейтропении этого подтипа, а не коморбидной гепатомегалии. Гепатомегалия в некоторой степени сохраняется в течение всей жизни, часто вызывая выпячивание живота, а в тяжелых случаях может пальпироваться на уровне пупка или ниже . При неалкогольной жировой болезни печени, связанной с GSD, функция печени обычно сохраняется, при этом печеночные ферменты и билирубин остаются в пределах нормы. Однако во взрослом возрасте на функцию печени могут влиять другие печеночные осложнения, включая развитие аденом печени .

Аденомы печени [ править ]

Специфическая этиология аденом печени при GSD I остается неизвестной, несмотря на продолжающиеся исследования. Типичный пациент с GSD I с хотя бы одной аденомой является взрослым, хотя поражения наблюдались у пациентов в возрасте от четырнадцати лет. Аденомы, состоящие из гетерогенных новообразований, могут возникать индивидуально или множественно. Оценки скорости превращения гепатоцеллюлярной аденомы в гепатоцеллюлярную карциному при GSD I варьируются от 0% до 11%, причем последняя цифра представляет собой более недавнее исследование. Одной из причин увеличения оценки является растущая популяция пациентов с GSD I, доживающих до взрослого возраста, когда развивается большинство аденом.

Стандарты лечения требуют регулярного наблюдения за печенью с помощью МРТ или КТ для выявления структурных аномалий. Аденомы печени могут быть ошибочно определены как очаговая узловая гиперплазия при диагностической визуализации, хотя это состояние встречается редко. Однако аденомы печени при GSD I однозначно связаны с диффузным отложением гиалина Мэллори , которое обычно обычно наблюдается при очаговой узловой гиперплазии. В отличие от обычных аденом печени, связанных с пероральными контрацептивами, у пациентов с GSD I кровотечение встречается редко.

Хотя причина высокой распространенности аденом при GSD I неясна, исследования, проводившиеся с 1970-х годов, предполагают, что глюкагон в сыворотке является потенциальным фактором. В исследованиях у пациентов, которые придерживались режима диеты, чтобы поддерживать уровень сахара в крови в нормальном диапазоне от 72 до 108 мг / дл (от 4,0 до 6,0 ммоль / л), была показана пониженная вероятность развития аденом. Более того, пациенты с хорошо контролируемым уровнем глюкозы в крови постоянно наблюдали уменьшение размера и количества аденом печени, что позволяет предположить, что аденомы могут быть вызваны дисбалансом гепатотропных агентов, таких как сывороточный инсулин и особенно сывороточный глюкагон в печени. ^[20]

Портальная гипертензия [ править ]

Остеопения [ править ]

У пациентов с GSD I часто развивается остеопения . Специфическая этиология низкой минеральной плотности костной ткани при GSD не известна, хотя она тесно связана с плохим метаболическим контролем. Остеопения может быть непосредственно вызвана гипогликемией или ее эндокринными и метаболическими последствиями. Постоянно доказано, что улучшение метаболического контроля предотвращает или обращает вспять клинически значимую остеопению у пациентов с GSD I. ^[21] В случаях, когда остеопения прогрессирует с возрастом, минеральная плотность костной ткани в ребрах обычно выше, чем в позвонках. ^[22]В некоторых случаях Т-показатель минеральной плотности кости будет ниже -2,5, что указывает на остеопороз. Есть некоторые свидетельства того, что остеопения может быть связана с аномалиями почек, ассоциированными с GSD I, особенно с клубочковой гиперфильтрацией. ^[23] Состояние также кажется чувствительным к добавкам кальция. Во многих случаях минеральная плотность костной ткани может увеличиваться и возвращаться к нормальному диапазону при надлежащем контроле метаболизма и применении только кальция, обращая вспять остеопению.

Эффекты почек [ править ]

Почки обычно увеличены на 10-20% за счет накопленного гликогена. У взрослых с GSD I хроническое повреждение клубочков, подобное диабетической нефропатии, может привести к почечной недостаточности . GSD I может иметь различные почечные осложнения. Почечные канальцевые аномалии, связанные с гиперлактатемией, выявляются в раннем возрасте, вероятно, потому, что длительный лактоацидоз с большей вероятностью возникает в детстве. Это часто проявляется как синдром Фанкони.с множественными нарушениями реабсорбции почечных канальцев, включая тубулярный ацидоз с бикарбонатным и фосфатным истощением. Эти канальцевые аномалии при GSD I обычно обнаруживаются и контролируются кальцием в моче. В долгосрочной перспективе эти нарушения могут усугубить нефропатию мочевой кислоты, в противном случае вызванную гиперлактатемией. В подростковом возрасте и старше гломерулярное заболевание может развиваться независимо, первоначально проявляясь в виде клубочковой гиперфильтрации, на что указывает повышение рСКФ в моче.

Спленомегалия [ править ]

Увеличение селезенки (спленомегалия) часто встречается при GSD I и имеет две основные причины. При GSD Ia спленомегалия может быть вызвана соотношением между печенью и селезенкой, которое вызывает либо рост, либо сокращение, чтобы соответствовать относительному размеру другой, в меньшей степени. При GSD Ib это побочный эффект использования филграстима для лечения нейтропении.

Воздействие кишечника [ править ]

Поражение кишечника может вызвать легкое нарушение всасывания с жирным стулом ( стеаторея ), но обычно не требует лечения.

Риск заражения [ править ]

Нейтропения - отличительный признак GSD Ib, отсутствующий у GSD Ia. Микробиологическая причина нейтропении в GSD Ib недостаточно хорошо изучена. В целом проблема возникает из-за нарушения клеточного метаболизма нейтрофилов, что приводит к ускоренному апоптозу нейтрофилов. Нейтропения при GSD характеризуется как уменьшением абсолютного числа нейтрофилов, так и пониженной функцией нейтрофилов. Нейтрофилы используют специфический метаболический путь G6P, который зависит от присутствия G6Pase-β или G6PT для поддержания энергетического гомеостаза внутри клетки. Отсутствие G6PT в GSD Ib ограничивает этот путь, приводя к стрессу эндоплазматического ретикулума , окислительному стрессу в нейтрофилах, вызывая преждевременный апоптоз. ^[24] Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.(G-CSF), доступный как филграстим , может снизить риск инфицирования. В некоторых случаях G-CSF в форме пегфилграстима , продаваемый под торговым наименованием Neulasta, может использоваться как альтернатива медленного действия, требующая менее частого дозирования.

Тромбоцитопения и проблемы со свертываемостью крови [ править ]

Нарушение агрегации тромбоцитов является необычным следствием хронической гипогликемии, наблюдаемой у пациентов с GSD I. Исследования продемонстрировали снижение функции тромбоцитов, характеризующееся уменьшением потребления протромбина , аномальными реакциями агрегации, увеличенным временем кровотечения и низкой адгезией тромбоцитов. Тяжесть дисфункции тромбоцитов обычно коррелирует с клиническим состоянием, причем наиболее тяжелые случаи коррелируют с лактоацидозом и тяжелой липидемией. ^[25] Это может вызвать клинически значимое кровотечение, особенно носовое кровотечение.. Кроме того, пациенты с GSD I могут иметь тромбоцитопению как следствие спленомегалии. В условиях спленомегалии различные гематологические факторы могут блокироваться в тканях селезенки, поскольку кровь фильтруется через орган. Это может снизить уровень тромбоцитов в кровотоке, что приведет к тромбоцитопении .

Эффекты развития [ править ]

Задержка развития - это потенциальный вторичный эффект хронической или рецидивирующей гипогликемии, но, по крайней мере, теоретически его можно предотвратить. Нормальные нейрональные и мышечные клетки не экспрессируют глюкозо-6-фосфатазу и, таким образом, не подвергаются прямому воздействию GSD I. Однако без надлежащего лечения гипогликемии задержка роста обычно является следствием хронически низкого уровня инсулина, стойкого ацидоза, хронического повышения катаболических гормонов и недостаточности калорий (или мальабсорбции ). Наиболее серьезные задержки в развитии часто являются причиной серьезных (а не только стойких) эпизодов гипогликемии.

Диагноз [ править ]

К постановке диагноза обычно к двухлетнему возрасту могут привести несколько различных проблем:

• судороги или другие проявления тяжелой гипогликемии натощак
• гепатомегалия с вздутием живота
• гипервентиляция и очевидная респираторная недостаточность из-за метаболического ацидоза
• эпизоды рвоты из-за метаболического ацидоза, часто спровоцированные незначительным заболеванием и сопровождающиеся гипогликемией

Если есть подозрение на диагноз, то множество клинических и лабораторных признаков обычно является убедительным косвенным аргументом. Если гепатомегалия, гипогликемия натощак и плохой рост сопровождаются лактоацидозом, гиперурикемией, гипертриглицеридемией и увеличением почек при УЗИ, наиболее вероятным диагнозом является GSD I. Список дифференциальной диагностики включает гликогенозы III и VI типов, дефицит фруктозо-1,6-бисфосфатазы и несколько других состояний (стр. 5) ^{[ необходима цитата ]} , но ни одно из них, вероятно, не вызывает всех признаков GSD I.

Следующим шагом обычно является тщательно контролируемое голодание. Гипогликемия часто возникает в течение шести часов. Критический образец крови, полученный во время гипогликемии, обычно выявляет умеренный метаболический ацидоз, высокое содержание свободных жирных кислот и бета-гидроксибутирата, очень низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона, кортизола и гормона роста. При внутримышечном или внутривенном введении глюкагона (от 0,25 до 1 мг, в зависимости от возраста) или адреналина уровень сахара в крови повышается незначительно.

Диагноз окончательно подтверждается биопсией печени с электронной микроскопией и анализом активности глюкозо-6-фосфатазы в ткани и / или тестированием конкретных генов, доступным в последние годы.

Лечение [ править ]

Основная цель лечения - предотвращение гипогликемии и вторичных метаболических нарушений путем частого употребления продуктов с высоким содержанием глюкозы или крахмала (который легко переваривается до глюкозы). Чтобы компенсировать неспособность печени обеспечивать сахар, общее количество диетических углеводов должно приблизительно соответствовать 24-часовой скорости производства глюкозы. Диета должна содержать примерно 65–70% углеводов, 10–15% белков и 20–25% жиров. По крайней мере, треть углеводов должна поступать в течение ночи, чтобы маленький ребенок оставался без углеводов не более 3–4 часов. После постановки диагноза приоритетом в лечении GSD I становится поддержание адекватного уровня глюкозы в крови. Пациенты стремятся поддерживать уровень глюкозы в крови выше порогового значения 72 мг / дл (4,0 ммоль / л) для гипогликемии.Пациенты с GSD Ib имеют дополнительный приоритет лечения, связанный с нейтропенией. Правильный контроль уровня глюкозы в крови при GSD I имеет решающее значение для предотвращения более серьезных последствий высоких уровней глюкозы.молочная и мочевая кислоты в крови и развитие аденом печени .

За последние 30 лет для достижения этой цели у маленьких детей использовались два метода: (1) непрерывное ночное желудочное вливание глюкозы или крахмала; и (2) ночные подкормки сырым кукурузным крахмалом. Элементарную смесь, полимер глюкозы и / или кукурузный крахмал можно вводить непрерывно в течение ночи со скоростью 0,5–0,6 г / кг / ч глюкозы для младенца или 0,3–0,4 для ребенка старшего возраста. Для этого метода требуется назогастральный зонд или гастростомический зонд и помпа. Внезапная смерть от гипогликемии наступила из-за неисправности или отключения, и теперь периодическое кормление кукурузным крахмалом предпочтительнее непрерывного вливания.

Кукурузный крахмал - недорогой способ обеспечить постепенно перевариваемую глюкозу. Одна столовая ложка содержит около 9 г углеводов (36 калорий). Хотя этот метод более безопасен, дешевле и не требует оборудования, он требует, чтобы родители вставали каждые 3-4 часа для введения кукурузного крахмала. Типичная потребность маленького ребенка составляет 1,6 г / кг каждые 4 часа.

Долгосрочное лечение должно устранить симптомы гипогликемии и поддерживать нормальный рост. Лечение должно обеспечить нормальный уровень глюкозы, молочной кислоты и электролитов и только незначительное повышение мочевой кислоты и триглицеридов.

Избегание других сахаров [ править ]

Потребление углеводов, которые необходимо преобразовать в G6P, чтобы использовать (например, галактозу и фруктозу ), следует свести к минимуму. Хотя элементарные смеси доступны для младенцев, многие продукты содержат фруктозу или галактозу в форме сахарозы или лактозы . После младенчества приверженность лечению становится предметом споров.

Другие терапевтические меры [ править ]

Устойчивое повышение уровня мочевой кислоты выше 6,5 мг / дл требует лечения аллопуринолом для предотвращения отложения мочевой кислоты в почках и суставах.

Из-за возможности нарушения функции тромбоцитов перед операцией следует проверить способность к коагуляции и нормализовать метаболическое состояние. Время кровотечения можно нормализовать через 1-2 дня нагрузки глюкозой и улучшить с помощью ddavp. Во время операции внутривенные жидкости должны содержать 10% декстрозы и не содержать лактата.

Пациенту с GSD типа 1b в 1993 году была проведена трансплантация печени в Медицинском центре UCSF, что привело к разрешению эпизодов гипогликемии и необходимости воздерживаться от естественных источников сахара. Остальные пациенты также прошли эту процедуру с положительными результатами. Хотя трансплантация печени привела к разрешению гипогликемии, она, тем не менее, не разрешила хроническую нейтропению и риск инфицирования пациентов.

Лечение эпизодов острого метаболического ацидоза [ править ]

Наиболее серьезной острой проблемой в детстве является уязвимость к эпизодам метаболического ацидоза, вызванным незначительными заболеваниями. Если рвота сохраняется более 2–4 часов, ребенка следует осмотреть и обследовать на предмет обезвоживания, ацидоза и гипогликемии. Если они развиваются, следует вводить внутривенные жидкости в количестве, превышающем поддерживаемый. При ацидозе легкой степени эффективная жидкость - 10% декстроза в ½ физиологического раствора с 20 мэкв / л KCl, но если ацидоз тяжелый, 75–100 мэкв / л NaHCO.
₃ и 20 мг-экв / л ацетата калия можно заменить на NaCl и KCl.

Метаболический контроль [ править ]

Метаболический контроль часто снижается во время и после полового созревания в результате того, что пациент перерос свой план диетического лечения. ^[26]

Прогноз [ править ]

Без адекватного метаболического лечения пациенты с GSD I умерли в младенчестве или детстве от тяжелой гипогликемии и ацидоза. Те, кто выжил, отставали в физическом росте и задерживали половое созревание из-за хронически низкого уровня инсулина. Считается, что умственная отсталость в результате повторяющейся тяжелой гипогликемии можно предотвратить с помощью соответствующего лечения.

У некоторых пациентов осложнения со стороны печени были серьезными. Аденомы печени могут развиться во втором десятилетии или позже, с небольшой вероятностью более позднего злокачественного преобразования в гепатому или карциному печени (обнаруживаемых при скрининге альфа-фетопротеинов). У некоторых детей с тяжелыми печеночными осложнениями состояние улучшилось после трансплантации печени.

Дополнительные проблемы, о которых сообщалось у подростков и взрослых с GSD I, включали гиперурикемическую подагру , панкреатит и хроническую почечную недостаточность . Несмотря на гиперлипидемию , атеросклеротические осложнения возникают редко.

Если диагноз поставлен до того, как будет нанесен серьезный вред, быстро купируются эпизоды ацидоза и проведено соответствующее долгосрочное лечение, большинство детей будут здоровыми. За исключениями и оговорками, здоровье и продолжительность жизни взрослого человека также могут быть довольно хорошими, хотя отсутствие эффективного лечения до середины 1970-х годов означает, что информация о долгосрочной эффективности ограничена.

Эпидемиология [ править ]

В Соединенных Штатах Америки GSD I встречается примерно у 1 из 50 000 ^[27] - 100 000 ^[28] рождений. Ни один из гликогенозов в настоящее время не определяется стандартным или расширенным скринингом новорожденных .

Заболевание чаще встречается у людей ашкеназского еврейского , мексиканского, китайского и японского происхождения. ^[29]

Ссылки [ править ]

Дальнейшее чтение [ править ]

• Запись GeneReview / NIH / UW о заболевании накопления гликогена типа I

Внешние ссылки [ править ]

• СМИ, связанные с болезнью накопления гликогена I типа на Викискладе?