Мозаицизм зародышевой линии , также называемый мозаицизмом гонад , представляет собой тип генетического мозаицизма, при котором более одного набора генетической информации обнаруживается конкретно в клетках гамет ; наоборот, соматический мозаицизм - это тип генетического мозаицизма, обнаруживаемый в соматических клетках . Мозаицизм зародышевой линии может присутствовать одновременно с соматическим мозаицизмом или индивидуально, в зависимости от того, когда возникают условия. Чистый мозаицизм зародышевой линии относится к мозаицизму, который обнаруживается исключительно в гаметах, а не в каких-либо соматических клетках. Мозаицизм зародышевой линии может быть вызван либо мутацией, которая возникает после зачатия [1] [2], либо эпигенетической регуляцией., [3] изменения ДНК, такие как метилирование, которые не связаны с изменениями кодирующей последовательности ДНК.
Мутация аллеля, приобретенная соматической клеткой на ранней стадии ее развития, может передаваться ее дочерним клеткам, включая те, которые позже специализируются на гаметах. При такой мутации в клетках гамет у пары типичных с медицинской точки зрения индивидуумов может быть повторная последовательность детей, страдающих определенными генетическими нарушениями, такими как мышечная дистрофия Дюшенна и несовершенный остеогенез из-за мозаицизма зародышевой линии. Родители, не затронутые мутациями зародышевой линии, могут произвести потомство с аутосомно-доминантным (AD) расстройством из-за новой случайной мутации в клетках гамет, известной как спорадическая мутация ; однако, если эти родители производят более одного ребенка с расстройством AD, мозаицизм зародышевой линии является более вероятной причиной, чем спорадическая мутация. [4] [ ненадежный источник? ] В первом задокументированном случае такого рода заболевание унаследовали два потомка француженки, у которой не было фенотипического проявления гипертрофической кардиомиопатии расстройства БА . [5]
Наследование
Заболевания мозаицизма зародышевой линии обычно наследуются по типу, который предполагает, что заболевание является доминирующим у одного или обоих родителей. Тем не менее, в отличие от моделей наследования менделевских генов, родитель с рецессивным аллелем может производить потомство, выражающее фенотип как доминантный посредством мозаицизма зародышевой линии. Также может возникнуть ситуация, в которой родители имеют более мягкое фенотипическое выражение мутации, но производят потомство с более выраженной фенотипической дисперсией и более частыми повторениями мутации у братьев и сестер. [6] [7] [8]
Заболевания, вызванные мозаицизмом зародышевой линии, трудно диагностировать как генетически унаследованные, поскольку мутантные аллели вряд ли присутствуют в соматических клетках. Соматические клетки чаще используются для генетического анализа, потому что их легче получить, чем гаметы. Если заболевание является результатом чистого мозаицизма зародышевой линии, то вызывающий заболевание мутантный аллель никогда не будет присутствовать в соматических клетках. Это источник неопределенности для генетического консультирования . Человек все еще может быть носителем определенного заболевания, даже если вызывающий заболевание мутантный аллель отсутствует в проанализированных клетках, поскольку причинная мутация все еще может существовать в некоторых гаметах человека. [9]
Мозаицизм зародышевой линии может способствовать наследованию многих генетических заболеваний. Состояния, которые наследуются посредством мозаицизма зародышевой линии, часто ошибочно принимают за результат мутаций de novo . В настоящее время проводится повторное исследование различных заболеваний на предмет наличия мутантных аллелей в зародышевой линии родителей, чтобы лучше понять, как они могут передаваться. [10] Частота мозаицизма зародышевой линии неизвестна из-за спорадического характера вызывающих его мутаций и трудностей с получением гамет, которые необходимо тестировать для его диагностики.
Диагностика
Аутосомно-доминантные или Х-сцепленные семейные расстройства часто требуют пренатального тестирования на мозаицизм зародышевой линии. Этот диагноз может включать минимально инвазивные процедуры, такие как забор крови или амниотической жидкости. [9] [11] [12] [13] [14] Собранные образцы можно секвенировать с помощью обычных методов тестирования ДНК, таких как секвенирование по Сэнгеру , MLPA или Саузерн-блоттинг , чтобы найти вариации в соответствующих генах, связанных с заболеванием. [14] [15]
Частота рецидивов
Частота рецидивов состояний, вызванных мозаицизмом зародышевой линии, сильно различается у разных субъектов. Повторяемость пропорциональна количеству клеток гамет, несущих конкретную мутацию с этим заболеванием. Если бы мутация произошла раньше в развитии клеток гамет, то частота рецидивов была бы выше, потому что большее количество клеток будет нести мутантный аллель. [11]
Примеры из практики
Марокканская семья, состоящая из двух здоровых неродственных родителей и трех потомков, включая двоих с синдромом Нунана, редким аутосомно-доминантным заболеванием с различной экспрессией и генетической гетерогенностью, прошла генетическое тестирование, которое показало, что оба брата и сестры с NS имеют один и тот же гаплотип PTPN11 от обоих родителей , в то время как отдельный отцовский и материнский гаплотип унаследовал незатронутым родным братом. [16] В статье «Зародышевые линии и соматический мозаицизм у трансгенных мышей», опубликованной в 1986 году, Томас Уилки, Ральф Бринстер и Ричард Палмитер проанализировали эксперимент по мозаицизму зародышевой линии, проведенный на 262 трансгенных мышах, и пришли к выводу, что 30% трансгенных мышей мыши мозаичны в зародышевой линии. [17]
Заметки
- ^ Орва, Роза; Орва, Дэвид (апрель 1998 г.). «Мозаицизм зародышевой линии». Генетика человека . 102 (4): 381–6. DOI : 10.1007 / s004390050708 . PMID 9600231 .
- ^ Нуссбуам, Макиннес, Уиллард. Генетика в медицине. Эльзевир. С. 123–125. ISBN 978-1-4377-0696-3 .
- ^ Лаурентино, С .; Бейго, Дж .; Nordhoff, V .; Kliesch, S .; Wistuba, J .; Borgmann, J .; Буитинг, К .; Horsthemke, B .; Громоль, Дж. (21 октября 2014 г.). «Эпигенетический мозаицизм зародышевой линии у бесплодных мужчин» . Молекулярная генетика человека . 24 (5): 1295–1304. DOI : 10,1093 / HMG / ddu540 . PMID 25336341 .
- ^ «Мозаицизм зародышевой линии» . Модуль Института геномики человека Джона П. Хассмана .
- ^ Forissier, JF; Richard, P .; Briault, S .; Ledeuil, C .; Dubourg, O .; Charbonnier, B .; Carrier, L .; Moraine, C .; Bonne, G .; Комайда, М .; Schwartz, K .; Хайнке, Б. (2000). «Первое описание мозаицизма зародышевой линии при семейной гипертрофической кардиомиопатии» . Журнал медицинской генетики . 37 (2): 132–134. DOI : 10.1136 / jmg.37.2.132 . PMC 1734529 . PMID 10662815 .
- ^ Нэнси Б. Спиннер; Бизекер, Лесли Г. (2013). «Геномный взгляд на мозаицизм и болезни человека». Природа Обзоры Генетики . 14 (5): 307–320. DOI : 10.1038 / nrg3424 . ISSN 1471-0064 . PMID 23594909 .
- ^ Эдвардс, JH (1989-01-01). «Знакомство, рецессивность и мозаицизм зародышевой линии». Анналы генетики человека . 53 (1): 33–47. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1989.tb01120.x . PMID 2658737 .
- ^ Злотогора, Жоэль (1 апреля 1998 г.). «Мозаицизм зародышевой линии». Генетика человека . 102 (4): 381–386. DOI : 10.1007 / s004390050708 . ISSN 1432-1203 . PMID 9600231 .
- ^ а б Чи Хян, Чо; и другие. (2015). "Отчет о болезни плода с мозаичной аутосомно-пестрой анеуплоидией и обзор литературы" . Летопись клинической и лабораторной науки . Проверено 3 декабря 2015 года .
- ^ Армароли, Аннарита; Трабанелли, Сесилия; Скоттон, Кьяра; Вентуроли, Анна; Селватичи, Рита; Бриска, Джакомо; Мерлини, Лучано; Бруно, Клаудио; Ферлини, Алессандра (01.09.2015). «Мозаицизм отцовской зародышевой линии при миопатиях, связанных с коллагеном VI». Европейский журнал детской неврологии . 19 (5): 533–536. DOI : 10.1016 / j.ejpn.2015.04.002 . PMID 25978941 .
- ^ а б Эдвардс, JH (1989). «Знакомство, рецессивность и мозаицизм зародышевой линии». Анналы генетики человека . 53 (1): 33–47. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1989.tb01120.x . ISSN 1469-1809 . PMID 2658737 .
- ^ Мари, Ф .; Caselli, R .; Руссо, С .; Cogliati, F .; Ariani, F .; Лонго, I .; Bruttini, M .; Meloni, I .; Пескуччи, К. (2005). «Мозаицизм зародышевой линии при синдроме Ретта, выявленный пренатальной диагностикой». Клиническая генетика . 67 (3): 258–260. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2005.00397.x . hdl : 2434/13970 . ISSN 1399-0004 . PMID 15691364 .
- ^ Бецалель, Офир Т .; van de Kamp, Jiddeke M .; Мартинес-Муньос, Кристина; Розенберг, Эфраим Х .; де Брауэр, Арьян П.М.; Pouwels, Petra JW; van der Knaap, Marjo S .; Mancini, Grazia MS; Якобс, Корнелис (1 июля 2008 г.). «Обнаружение низкоуровневого соматического мозаицизма и мозаицизма зародышевой линии путем денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии в семействе EURO-MRX с дефицитом SLC6A8». Нейрогенетика . 9 (3): 183–190. DOI : 10.1007 / s10048-008-0125-5 . ISSN 1364-6753 . PMID 18350323 .
- ^ а б Уилки, Эндрю ОМ; Гориели, Энн (сентябрь 2019 г.). «Гонадный мозаицизм и неинвазивная пренатальная диагностика для« уверенности »в спорадических расстройствах отцовского возраста (PAE)» . Пренатальная диагностика . 37 (9): 946–948. DOI : 10.1002 / pd.5108 . ISSN 0197-3851 . PMC 5638092 . PMID 28686291 .
- ^ Sgambati, MT; Stolle, C .; Чойк, ПЛ; Вальтер, ММ; Збар, Б .; Линехан, ВМ; Гленн, GM (2000-01-01). «Мозаицизм при болезни фон Хиппеля – Линдау: уроки от сородичей с мутациями зародышевой линии, идентифицированными у потомков с мозаичными родителями» . Американский журнал генетики человека . 66 (1): 84–91. DOI : 10.1086 / 302726 . ISSN 0002-9297 . PMC 1288351 . PMID 10631138 .
- ^ Elalaoui SC, Kraoua L, Liger C, Ratbi I, CaveH, Sefiani A. 2010. Зародышевый мозаицизм при синдроме Нунан: семья с двумя больными братьями и сестрами нормальных родителей. Am J Med Genet Часть A 152A: 2850–2853
- ^ Томас М. Уилки, Ральф Л. Бринстер, Ричард Д. Палмитер. 1986. Зародышевый и соматический мозаицизм у трансгенных мышей, Биология развития, том 118, выпуск 1, стр. 9-18. ISSN 0012-1606.