Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из соматического мозаицизма )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Генетическая мозаика , или мозаицизм , предполагает наличие в одном человеке , который развился из оплодотворенной яйцеклетки двух или более генетических популяций клеток с разными генотипами . [1] [2] Сообщалось, что мозаицизм присутствует у 70% эмбрионов на стадии дробления и 90% эмбрионов на стадии бластоцисты, полученных в результате оплодотворения in vitro . [3]

Генетический мозаицизм может быть результатом множества различных механизмов, включая нерасхождение хромосом , запаздывание анафазы и эндорепликацию . [3] Анафазное отставание - наиболее распространенный путь возникновения мозаицизма у доимплантационного эмбриона. [3] Мозаицизм также может быть результатом мутации в одной клетке во время развития, при которой мутация передается только ее дочерним клеткам. Следовательно, мутация будет присутствовать только во фракции взрослых клеток. [2]

Генетическую мозаику часто путают с химеризмом , при котором два или более генотипа возникают у одного человека аналогично мозаицизму. Однако при химеризме два генотипа возникают в результате слияния более чем одной оплодотворенной зиготы на ранних стадиях эмбрионального развития, а не в результате мутации или потери хромосом.

Цветок тюльпана с одной стороны красный, а с другой стороны желтый.
Цветок тюльпана демонстрирует мозаику.

История [ править ]

В 1929 году Альфред Стертевант изучал мозаицизм у дрозофилы . [4] Мюллер в 1930 году продемонстрировал, что мозаицизм у дрозофилы всегда связан с хромосомными перестройками, а Шульц в 1936 году показал, что во всех изученных случаях эти перестройки были связаны с гетерохроматическими инертными областями, было предложено несколько гипотез о природе такого мозаицизма. Одна из гипотез предполагала, что мозаицизм возникает в результате разрыва и потери хромосомных сегментов. Курт Стерн в 1935 г. предположил, что структурные изменения хромосом произошли в результате соматического скрещивания., в результате которых в соматических клетках происходят мутации или небольшие хромосомные перестройки. Таким образом, инертная область вызывает увеличение частоты мутаций или небольших хромосомных перестроек в активных сегментах, прилегающих к инертным областям. [5]

В 1930-х годах Стерн продемонстрировал, что генетическая рекомбинация , нормальная для мейоза , также может иметь место в митозе . [6] [7] Когда это происходит, это приводит к соматической (телесной) мозаике. Эти организмы содержат два или более генетически различных типа тканей. [8] Термин соматический мозаицизм был использован CW Cotterman в 1956 году в его основополагающей статье об антигенных вариациях . [9]

В 1944 г. Бельговский предположил, что мозаицизм не может объяснить определенные мозаичные выражения, вызванные хромосомными перестройками с участием гетерохроматических инертных областей. Связанное с этим ослабление биохимической активности привело к тому, что он назвал генетической химерой . [5]

Типы [ править ]

Существуют различные типы мозаицизма, такие как мозаицизм зародышевой линии (ограниченный гаметами ) или соматический мозаицизм.

Мозаицизм зародышевых линий [ править ]

Основная статья: зародышевый мозаицизм

Мозаицизм зародышевой линии или гонад - это особая форма мозаицизма, при которой некоторые гаметы - например, сперматозоиды или ооциты - несут мутации, но остальные являются нормальными. [10] [11] Причиной обычно является мутация, которая произошла в ранней стволовой клетке, которая дала начало всем или части гамет.

Соматический мозаицизм [ править ]

Соматический мозаицизм возникает, когда соматические клетки тела имеют более одного генотипа. В более распространенных мозаиках разные генотипы возникают из одной оплодотворенной яйцеклетки из-за митотических ошибок при первом или более позднем расщеплении.

В редких случаях интерсекс- состояния могут быть вызваны мозаицизмом, когда одни клетки тела имеют XX, а другие - XY хромосомы ( 46, XX / XY ). [12] [13] У плодовой мухи Drosophila melanogaster , где муха, обладающая двумя Х-хромосомами, является самкой, а муха, обладающая единственной Х-хромосомой, является бесплодным самцом, потеря Х-хромосомы на ранних этапах эмбрионального развития может привести к половому мозаики, или гинандроморфы . [4] [14] Точно так же потеря Y-хромосомы может привести к мозаике XY / X самцов. [15]

Наиболее распространенная форма мозаицизма, обнаруживаемая при пренатальной диагностике, связана с трисомией . Хотя большинство форм трисомии возникает из-за проблем с мейозом и затрагивает все клетки организма, в некоторых случаях трисомия возникает только в выбранных клетках. Это может быть вызвано нерасхождением в раннем митозе, что приводит к потере хромосомы из некоторых трисомных клеток. [16] Как правило, это приводит к более мягкому фенотипу, чем у немозаичных пациентов с тем же заболеванием.

Примером этого является одна из более легких форм синдрома Клайнфельтера , называемая мозаикой 46, XY / 47, XXY, при которой некоторые клетки пациента содержат хромосомы XY, а некоторые - хромосомы XXY. Аннотация 46/47 указывает, что клетки XY имеют нормальное количество хромосом - 46, а клетки XXY - 47 хромосом.

Также моносомии могут иметь некоторую форму мозаицизма. Единственная несмертельная полная моносомия, встречающаяся у людей, - это та, которая вызывает синдром Тернера . Около 30% случаев синдрома Тернера демонстрируют мозаицизм, в то время как полная моносомия (45, X) встречается примерно в 50–60% случаев.

Однако мозаицизм не обязательно должен быть вредным. Ревертантный соматический мозаицизм - это редкое событие рекомбинации со спонтанной коррекцией мутантного патогенного аллеля . [17] При ревертантном мозаицизме здоровая ткань, образованная митотической рекомбинацией, может вытеснить исходные, окружающие мутантные клетки в тканях, таких как кровь и эпителий, которые часто регенерируют. [17] При ихтиозе кожи с конфетти нормальные пятна на коже появляются в раннем возрасте и со временем увеличиваются в количестве и размере. [17]

Другие эндогенные факторы также могут приводить к мозаицизму, включая мобильные элементы , проскальзывание ДНК-полимеразы и несбалансированную хромосомную сегрегацию . [9] К экзогенным факторам относятся никотин и УФ-излучение . [9] Соматические мозаики были созданы у дрозофилы с помощью рентгеновского излучения, а использование облучения для индукции соматической мутации стало полезным методом при изучении генетики. [18]

Истинный мозаицизм не следует путать с феноменом X ‑ инактивации , когда все клетки в организме имеют один и тот же генотип, но разные копии Х-хромосомы экспрессируются в разных клетках. Последнее характерно для нормальных (XX) самок млекопитающих, хотя это не всегда видно по фенотипу (как у ситцевых кошек ). Однако все многоклеточные организмы , вероятно, в какой-то степени представляют собой соматическую мозаику. [19]

Соматические мутации, приводящие к мозаицизму, распространены на начальных и конечных этапах жизни человека. [9] мозаики Соматических распространены в эмбриогенезе из - за ретротранспозиции из L1 и Alu мобильных элементов . [9] На раннем этапе развития ДНК недифференцированных типов клеток может быть более восприимчивой к вторжению мобильных элементов из-за длинных неметилированных участков в геноме. [9] Кроме того, накопление ошибок копирования ДНК и повреждений в течение всей жизни приводит к более частому появлению мозаичных тканей у стареющих людей. Поскольку продолжительность жизни резко возросла за последнее столетие, человеческий геном, возможно, не успел адаптироваться к кумулятивным эффектам мутагенеза . [9] Таким образом, исследования рака показали, что соматические мутации все чаще присутствуют на протяжении всей жизни и являются причиной большинства лейкозов , лимфом и солидных опухолей. [20]

Мозаицизм клеток мозга [ править ]

Частым типом мозаицизма генома нейронов является вариация числа копий . Возможными источниками такой вариации были предложены неправильная репарация повреждений ДНК и соматическая рекомбинация . [21]

Митотическая рекомбинация [ править ]

Одним из основных механизмов образования мозаичной ткани является митотическая рекомбинация или соматический кроссовер . Впервые он был обнаружен Куртом Стерном у дрозофилы в 1936 году. Количество мозаичной ткани зависит от того, где на дереве деления клеток происходит обмен. Фенотипический признак под названием «двойное пятно», наблюдаемый у дрозофилы, является результатом митотической рекомбинации. Однако это также зависит от аллельного статуса генов, подвергающихся рекомбинации. Двойное пятно возникает только в том случае, если гетерозиготные гены сцеплены в отталкивании, то есть в транс-фазе. Рекомбинация должна происходить между центромерами соседнего гена. Это дает появление желтых пятен на фоне дикого типа вДрозофила . другим примером митотической рекомбинации является синдром Блума, который возникает из-за мутации в гене blm . Полученный белок BLM является дефектным. Дефект в RecQ, геликазе, способствует неправильному раскручиванию ДНК во время репликации, таким образом, связан с возникновением этого заболевания. [22] [23]

Использование в экспериментальной биологии [ править ]

Генетическая мозаика является особенно мощным инструментом при использовании у обычно изучаемых плодовых мух , у которых специально отобранные штаммы часто теряют хромосому X [14] или Y [15] в одном из первых делений эмбриональных клеток. Затем эти мозаики можно использовать для анализа таких вещей, как ухаживание [14] и женское сексуальное влечение. [24]

Совсем недавно использование трансгена, включенного в геном дрозофилы , сделало систему гораздо более гибкой. Флип - рекомбиназа (или ФЛП ) представляет собой ген из широко изученных дрожжей Saccharomyces CEREVISIAE , который распознает «флип - мишень рекомбиназы» (FRT) сайты, которые являются короткими последовательностями ДНК, и индуцирует рекомбинацию между ними. Сайты FRT были трансгенно встроены около центромеры каждого плеча хромосомы D. melanogaster . Затем можно селективно индуцировать ген FLP , обычно используя промотор теплового шока или систему GAL4 / UAS.. Полученные клоны можно идентифицировать либо отрицательно, либо положительно.

В отрицательно маркированных клонах муха является трансгетерозиготной по гену, кодирующему видимый маркер (обычно зеленый флуоресцентный белок ) и аллелю исследуемого гена (оба на хромосомах, несущих сайты FRT). После индукции экспрессии FLP клетки, подвергшиеся рекомбинации, будут иметь потомство, гомозиготное либо по исследуемому маркеру, либо по аллелю. Следовательно, клетки, которые не несут маркер (темные), могут быть идентифицированы как несущие мутацию.

Использование клонов с отрицательной меткой иногда неудобно, особенно при создании очень маленьких участков клеток, когда увидеть темное пятно на ярком фоне труднее, чем яркое пятно на темном фоне. Создание положительно маркированных клонов возможно с помощью так называемой системы MARCM («мозаичный анализ с репрессируемым клеточным маркером», разработанной Ликюном Луо , профессором Стэнфордского университета , и его аспирантом Цумином Ли, который сейчас возглавляет группу на ферме Джанелия. Исследовательский городок . Эта система основана на системе GAL4 / UAS, которая используется для экспрессии GFP в определенных клетках. Однако глобально выраженный GAL80Ген используется для подавления действия GAL4, предотвращая экспрессию GFP. Вместо использования GFP для маркировки хромосомы дикого типа, как указано выше, GAL80 служит этой цели, так что, когда он удаляется митотической рекомбинацией , GAL4 может функционировать, и GFP включается. Это приводит к тому, что интересующие клетки ярко выделяются на темном фоне. [25]

См. Также [ править ]

  • Внехромосомный массив
  • Гетерохромия
  • Паразитический близнец
  • Исчезающий близнец
  • X0 / XY мозаика
  • Соматические вариации человека

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Циммер, Карл (21 мая 2018 г.). «Каждая клетка вашего тела имеет одинаковую ДНК. За исключением того, что это не так» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 22 мая 2018 .
  2. ^ a b Страчан, Том; Прочтите, Эндрю П. (1999). «Глоссарий» . Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Нью-Йорк: Wiley – Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID  21089233 .[ требуется страница ]
  3. ^ a b c Тейлор, TH; Gitlin, SA; Патрик, JL; Crain, JL; Уилсон, Дж. М.; Гриффин, ДК (2014). «Происхождение, механизмы, частота и клинические последствия хромосомного мозаицизма у человека» . Обновление репродукции человека . 20 (4): 571–581. DOI : 10.1093 / humupd / dmu016 . ISSN 1355-4786 . PMID 24667481 .  
  4. ^ a b Стертевант, AH (1929). «Бордовый мутантный тип Drosophila simulans: исследование элиминации хромосом и клеточного происхождения». Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie . 135 : 323–356.
  5. ^ а б Бельговский М.Л. (1962) [1944]. "К Вопрос о Механизмы Осуществления Мозаичности Связанной с Гетерохроматическими Районами Хромосом" [ПРИЧИНЫ МОЗАИЦИЗМА, СВЯЗАННЫЕ С ГЕТЕРОХРОМАТИЧЕСКИМИ ХРОМОСОМНЫМИ ОБЛАСТЯМИ]. Журнал общей биологии . Министерство торговли США - Управление технических служб. V (6): 325–356. ОТС 61-11476.
  6. ^ Стерн, К. и К. Секигути, 1931. Анализируйте eines Mosaikindividuums из Drosophila melanogaster . Bio. Центр. 51 , 194–199.
  7. ^ Стерн С. 1936. "Соматический кроссинговер и сегрегация у Drosophila melanogaster ". Генетика 21 , 625–730.
  8. ^ Стерн, Курт 1968. "Генетическая мозаика у животных и человека". pp27–129, в Стерне, К. Генетическая мозаика и другие эссе . Издательство Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс.
  9. ^ Б с д е е г De, S. (2011). «Соматический мозаицизм в здоровых тканях человека». Тенденции в генетике . 27 (6): 217–223. DOI : 10.1016 / j.tig.2011.03.002 . PMID 21496937 . 
  10. ^ "Google Health - Google" . health.google.com .
  11. ^ Schwab, Angela L .; и другие. (2007). «Гонадный мозаицизм и семейный аденоматозный полипоз». Семейный рак . 7 (2): 173–7. DOI : 10.1007 / s10689-007-9169-1 . PMID 18026870 . 
  12. ^ Марчи, М. Де; и другие. (2008). «Истинный гермафродитизм с мозаицизмом XX / XY половых хромосом: отчет о случае». Клиническая генетика . 10 (5): 265–72. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1976.tb00047.x . PMID 991437 . 
  13. ^ Фитцджеральд, П. Х .; Дональд, Р. А .; Кирк, Р. Л. (1979). «Настоящая гермафродитная дисперсная химера с кариотипами 46, XX и 46, XY». Клиническая генетика . 15 (1): 89–96. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1979.tb02032.x . PMID 759058 . 
  14. ^ a b c Хотта, Йошики; Бензер, Сеймур (1972). «Картирование поведения в мозаиках дрозофилы». Природа . 240 (5383): 527–535. Bibcode : 1972Natur.240..527H . DOI : 10.1038 / 240527a0 . PMID 4568399 . 
  15. ^ a b Nissani, Моти (1978). «Сайт функции Y-хромосомы у самцов Drosophila melanogaster». Молекулярный А. Общая генетика . 165 (2): 221–224. DOI : 10.1007 / BF00269910 .
  16. ^ Strachan, Том; Прочтите, Эндрю П. (1999). «Хромосомные аномалии» . Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Нью-Йорк: Wiley – Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID  21089233 .[ требуется страница ]
  17. ^ a b c Jongmans, M. C. J .; и другие. (2012). «Ревертантный соматический мозаицизм путем митотической рекомбинации в Dyskeratosis Congenita» . Американский журнал генетики человека . 90 (3): 426–433. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2012.01.004 . PMC 3309184 . PMID 22341970 .  
  18. Перейти ↑ Blair, S. S. (2003). «Методы генетической мозаики для изучения развития дрозофилы» . Развитие . 130 (21): 5065–5072. DOI : 10.1242 / dev.00774 . PMID 12975340 . 
  19. ^ Холл, Дж. Г. (1988). «Обзор и гипотезы: соматический мозаицизм, наблюдения, связанные с клинической генетикой» . Американский журнал генетики человека . 43 (4): 355–363. PMC 1715487 . PMID 3052049 .  
  20. ^ Джейкобс, К. Б .; и другие. (2012). «Обнаруживаемый клональный мозаицизм и его связь со старением и раком» . Генетика природы . 44 (6): 651 – U668. DOI : 10.1038 / ng.2270 . PMC 3372921 . PMID 22561519 .  
  21. ^ Lee MH, Siddoway B, Kaeser GE, Segota I, Rivera R, Romanow WJ, Liu CS, Park C, Kennedy G, Long T, Chun J (ноябрь 2018 г.). «Соматическая рекомбинация гена APP при болезни Альцгеймера и нормальных нейронах» . Природа . 563 (7733): 639–645. Bibcode : 2018Natur.563..639L . DOI : 10.1038 / s41586-018-0718-6 . PMC 6391999 . PMID 30464338 .  
  22. ^ Король Р. С; Стэнсфилд В. Д. и Маллиган П. К. 2006. Словарь генетики . 7-е изд., Oxford University Press. p282
  23. ^ Санс, Морин М .; Герман, Джеймс; Каннифф, Кристофер (11 марта 1993 г.). «Синдром Блума» . В Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э .; Бин, Лора JH; Стивенс, Карен; Амемия, Энн (ред.). GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301572 - через PubMed. 
  24. ^ Nissani, М (1975). «Новый поведенческий биотест для анализа сексуального влечения и феромонов у насекомых». Журнал экспериментальной зоологии . 192 (2): 271–5. DOI : 10.1002 / jez.1401920217 . PMID 805823 . 
  25. ^ Ли, Цумин; Луо, Лицюнь (1999). «Мозаичный анализ с репрессируемым клеточным маркером для изучения функции генов в морфогенезе нейронов». Нейрон . 22 (3): 451–61. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80701-1 . PMID 10197526 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Циммер, Карл (21 мая 2018 г.). «Каждая клетка вашего тела имеет одинаковую ДНК. За исключением того, что это не так» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинального 23 мая 2018 года . Проверено 23 мая 2018 .
  • «От многих, одного». Было обнаружено, что различные млекопитающие, включая человека, несут в своих клетках различные геномы. Что такое генетический химеризм означает для здоровья и болезней? » . Ученый . Архивировано 25 апреля 2017 года . Проверено 23 мая 2018 .