Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см H19 (значения) .
H19
Идентификаторы
ПсевдонимыH19 , ASM, ASM1, BWS, D11S813E, LINC00008, NCRNA00008, PRO2605, WT2, импринтированный материнский транскрипт (небелковое кодирование), импринтированный материнский транскрипт, MIR675HG, H19 импринтированный материнский транскрипт
Внешние идентификаторыOMIM : 103280 GeneCards : H19
Расположение гена ( человек )
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человека) [1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение H19
Геномное расположение H19
Группа11p15.5Начинать1 995 176 п.н. [1]
Конец2 001 470 б.п. [1]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE H19 gnf1h06525 на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

283120

н / д

Ансамбль

ENSG00000130600
ENSG00000288237

н / д

UniProt

н
а

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)Chr 11: 2 - 2 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Н19 представляет собой ген для длиной некодирующей РНК , найденный в организме человека и в других местах. H19 играет роль в отрицательной регуляции (или ограничении) массы тела и пролиферации клеток . [3] Этот ген также играет роль в формировании некоторых видов рака и в регуляции экспрессии генов . . [4]

Ген H19 экспрессируется исключительно на одном родительском аллеле в явлении, известном как импринтинг . [5] H19 транскрибируется только с наследуемого по материнской линии аллеля ; отцовский аллель H19 не экспрессируется. [6] H19 был впервые назван ASM (взрослые скелетные мышцы) из-за его экспрессии во взрослых скелетных мышцах (ASM) крыс. [7] H19 также известен как BWS, потому что аберрантная экспрессия H19 может быть вовлечена в синдром Беквита-Видемана («BWS»), а также синдром Сильвера-Рассела . [8] Эпигенетические нарушения импринтированного гена H19 в сперматозоидах связаны с мужским бесплодием.. [9]

Характеристика гена [ править ]

Ген H19 содержит 3 сайта связывания Sp1 , однако эти 3 сайта присутствуют в части последовательности, которая не показала транскрипционной активности в анализах делеции. [10] В результате не ожидается, что эти сайты связывания Sp1 будут вносить большой вклад в регуляцию транскрипции гена H19. Последовательность гена H19 также содержит сайты связывания для транскрипционных факторов семейства C / EBP . [10] Один из этих сайтов связывания факторов транскрипции C / EBP также содержит сайт CpG. [10] Метилирование in vitro этого сайта CpG на конструкции ДНК сильно ингибировало транскрипцию гена H19. [10]

В клеточных линиях, полученных из хориокарцином человека, Kopf et al. обнаружили, что транскрипция H19 находится под одновременным контролем как 5'-восходящей, так и 3'-нижней области. [11] Kopf et al. предположили, что эта одновременная и двунаправленная регуляция H19 может включать члена семейства транскрипционных факторов AP2 . [11]

Также было показано, что транскрипция гена H19 активируется присутствием фактора транскрипции E2F1 . [12] [13]

Продукт РНК [ править ]

Ген H19 кодирует продукт РНК размером 2,3 т.п.н. [14] Он транскрибируется РНК-полимеразой II, сплайсирован и полиаденилирован, но, по-видимому, не транслируется. [15]

После многих исследований исследователи наконец пришли к выводу, что конечный продукт гена H19 представляет собой цепь РНК по следующим причинам:

  • Продукт РНК H19 эволюционно консервативен на нуклеотидном уровне у людей и грызунов [16]
  • Нет известной открытой рамки считывания; мРНК H19 содержит стоп-кодоны во всех 3 рамках считывания [15]
  • Версия кДНК человеческого H19 не содержит коротких интронов, характерных для импринтированных генов [16]
  • Хотя последовательность РНК была эволюционно высококонсервативной, на аминокислотном уровне консервативность полностью отсутствовала [16].
  • Анализ свободной энергии (термодинамика) последовательности РНК H19 выявил множество возможных вторичных структур РНК, включая 16 спиралей и различные петли шпильки [16]
  • Гибридизация РНК H19 in situ показала, что она локализуется в цитоплазматической частице рибонуклеопротеина, что позволяет предположить, что РНК H19 функционирует как риборегулятор . [17]

Эксперименты с потерей функции и сверхэкспрессией H19 выявили две вещи:

  1. Потеря H19 не смертельна для мышей [18]
  2. Сверхэкспрессия H19 является доминантной и летальной мутацией [14]

Мыши с потерей функции H19 проявляют фенотип чрезмерного роста, аналогичный младенцам с BWS . [18] Это привело исследователей к предположению, что, возможно, единственной функцией экспрессии РНК H19 является регулирование экспрессии IGF2 (фактора роста инсулина 2). [18] Сверхэкспрессия IGF2 может быть ответственной за чрезмерный рост, и, как правило, IGF2 экспрессируется в отсутствие H19. Эмбрионы мышей со сверхэкспрессией H19 имеют тенденцию погибать между 14-м днем ​​эмбриона и рождением. [14] Brunkow et al. предложили две причины летальности сверхэкспрессии H19 у эмбриональных мышей:

  1. Сверхэкспрессия H19 в тканях, где он обычно экспрессируется (например, в печени и кишечнике), вызвала его летальные эффекты [14]
    • Это означает, что дозировка гена H19 находится под строгим контролем у плода.
  2. Экспрессия H19 в тканях, где он обычно не экспрессируется (например, в головном мозге), вызвала его летальные эффекты [14].

Хронология выражения [ править ]

В ранней плаценте (6-8 недель беременности) экспрессируются оба родительских аллеля H19 (материнский и отцовский). [19] [20]

После 10 недель беременности и при доношенной плаценте наблюдается исключительная экспрессия H19 из материнской хромосомы. [19] [20] У эмбриона материнская экспрессия H19 присутствует в энтодермальных и мезодермальных тканях. [14] Регулируемая экспрессия H19, от двуаллельной до моноаллельной, на протяжении эмбрионального развития предполагает, что регуляция важна для роста эмбриональных и внеэмбриональных тканей. [19] Сразу после рождения экспрессия H19 подавляется во всех тканях, кроме скелетных мышц. [14]

Исследования Tanos et al. предполагают, что накопление РНК H19 в клетках скелетных мышц происходит исключительно из-за стабилизации этой РНК в мышечных клетках во время дифференцировки. [21]

У женщин H19 экспрессируется постнатально во время полового созревания и беременности в молочных железах и в матке во время беременности. [22]

Исследование Shoshani et al. предполагает, что H19 продолжает экспрессироваться в больших количествах в печени после рождения, особенно в диплоидных гепатоцитах. [23]

Эпигенетика [ править ]

Предполагается, что геномный импринтинг возник из-за конфликта интересов материнских и отцовских генов во время беременности. [24]

Во время беременности отец хочет, чтобы мать тратила как можно больше своих ресурсов на рост (пользу) его потомства. [24] Однако в рамках одной и той же беременности мать хочет сохранить как можно больше своих ресурсов для будущих родов без ущерба для здоровья ребенка (детей), которого она в настоящее время вынашивает. [24]

H19 содержит дифференциально метилированную область, которая также является контролирующей импринтинг областью. Эта контролирующая импринтинг область дифференциально метилирована по своим CpG в соответствии с родительским наследованием. Обычно отцовская копия H19 метилирована и молчит, в то время как материнская копия гипометилирована или неметилирована и экспрессируется в клетке потомка. Метилирование промотора H19 отрицательно коррелирует с экспрессией H19. [25]

Когда метилирование промотора достигает 100%, экспрессия H19 от этого промотора приближается к нулю. [25] В то же время, когда экспрессия H19 снижается, экспрессия IGF2, соседнего гена на хромосоме 11, увеличивается. [25]

Клетки, обработанные Азадом, деметилирующим агентом, растут намного медленнее, чем клетки, культивируемые в отсутствие Азад. [25] В то же время экспрессия H19 увеличивается, а экспрессия IGF2 снижается в присутствии Azad. [25] Снижение экспрессии IGF2 могло быть причиной более медленного роста клеток, обработанных Азадом. Кроме того, в клеточной линии карциномы мочевого пузыря мыши, где трансфекция конструкции ДНК человека H19 приводит к высокой экспрессии H19, метилирование промотора H19 снижает экспрессию H19. [20] Отцовский аллель H19, который постнатально неактивен, демонстрирует усиление метилирования CpG в его промоторе со временем беременности у плода. [20]Совершенно очевидно, что ген H19 эпигенетически контролируется посредством метилирования, когда метилирование на одном аллеле или вблизи него предотвращает экспрессию этого аллеля. Также, основываясь на результатах Banet et al. , похоже, что функциональный импринтинг H19 происходит во время раннего развития плаценты. [20]

Кроме того, наблюдалась потеря метилирования импринтированного гена H19, связанная с гиперметилированием промотора гена MTHFR в образцах спермы от бесплодных мужчин. [9] Аналогичным образом, область CTCF- связывающего сайта 6 H19 также может быть гипометилирована гиперметилированием промотора гена MTHFR . [9]

Репликация [ править ]

Общей характеристикой импринтированных генов является асинхронная репликация во время фазы синтеза ДНК митотического цикла. [16] Репликация двух аллелей одного и того же гена может различаться в зависимости от того, от какого родителя аллель произошел. [16] На хромосоме 11p15 человека метилированный отцовский аллель H19 реплицируется на ранней стадии S-фазы, тогда как гипометилированный материнский аллель реплицируется позже. [16] Исследования Bergstrom et al. определили, что реплицирующийся позже материнский аллель H19 связан с CTCF, и что именно это связывание CTCF определяет время репликации H19. [16]

Как онкоген [ править ]

Доказательства идентификации H19 как онкогена:

  • Сверхэкспрессия H19, по-видимому, важна для развития раковых клеток пищевода и толстой кишки [26].
  • Клетки, экспрессирующие H19, способны образовывать более крупные колонии в мягком агаре в анализах роста, не зависящих от закрепления, по сравнению с контролем. [27]
  • Подавление H19 в клетках рака груди и легких снижает их клоногенность и рост, зависящий от закрепления [28]
  • Подкожная инъекция H19 мышам способствовала прогрессированию опухоли [27]
  • Опухоли, образованные инъекцией клеток карциномы мочевого пузыря мышам, экспрессируют H19; до инъекции эти клетки карциномы мочевого пузыря не экспрессировали H19. [29]
  • Эктопическая экспрессия H19 in vivo увеличивает канцерогенный потенциал клеток карциномы [30]
  • c-Myc, онкоген, который функционирует как регулятор транскрипции генов, индуцирует экспрессию H19 [28]
  • Снижение уровня H19 при гипоксическом стрессе снижает индукцию p57 [30]

Доказательства против идентификации H19 как онкогена:

  • Количество РНК H19, трансфицированной в клетки рака молочной железы, не влияло на пролиферацию клеток, время клеточного цикла или рост, зависящий от закрепления [27]
  • Онкогенные мезенхимальные стволовые клетки экспрессируют высокие уровни H19 по сравнению с неканцерогенными мезенхимальными стволовыми клетками. Нокдаун H19 в онкогенных клетках значительно снижает их опухолевую способность [23].

Как ген онкофетальной РНК [ править ]

Определение онкофетального гена:

  • Ген, экспрессирующийся в опухолях, возникающих из тканей, которые экспрессируют этот ген в течение жизни плода [31]

H19, обладая онкогенными свойствами, лучше всего определяется как ген онкофетальной РНК, потому что:

  • Конечный продукт гена H19 - РНК [31]
  • H19 высоко экспрессируется пренатально и снижается постнатально [19]
  • Постнатально H19 экспрессируется на высоком уровне в раковых клетках [14]

Роль в раке [ править ]

Повышенная экспрессия H19 обнаруживается при следующих раковых заболеваниях: новообразования коры надпочечников, хориокарциномы, гепатоцеллюлярные карциномы, рак мочевого пузыря, серозный эпителиальный рак яичников, рак головы и шеи, рак эндометрия, рак груди, острый Т-клеточный лейкоз / лимфома, опухоль Вильмса , зародыш яичка клеточный рак, рак пищевода и рак легких. [12] [19] [20] [21] [25] [32] [33] [34] [35]

Нестабильность генома [ править ]

Основная статья: нестабильность генома

При раке часто нарушается целостность клеточной ДНК. Нестабильность генома может относиться к накоплению дополнительных копий ДНК / хромосом, хромосомным транслокациям, хромосомной инверсии, делециям хромосом, одноцепочечным разрывам ДНК, двухцепочечным разрывам ДНК, интеркалированию чужеродных веществ в двойную спираль ДНК или любым аномальным изменения в третичной структуре ДНК, которые могут вызывать либо потерю ДНК, либо неправильную экспрессию генов. Похоже, что экспрессия H19 тесно связана с плоидностью клетки. Диплоидные клетки печени экспрессируют высокие уровни H19, тогда как фракция полиплоидных клеток не экспрессирует H19. Кроме того, диплоидные мезенхимальные стволовые клетки экспрессируют высокие уровни H19 по сравнению с полиплоидными мезенхимальными стволовыми клетками. Нокдаун H19 приводит к усилению полиплоидизации мезенхимальных стволовых клеток,а индуцированная полиплоидия приводила к снижению экспрессии H19, обеспечивая прямую связь между экспрессией H19 и количеством ДНК в клетке.[23]

Новообразования надпочечников [ править ]

В отличие от большинства других видов рака, новообразования коры надпочечников, по-видимому, имеют пониженную экспрессию H19. Чтобы определить возможную причину подавления H19, Gao et al. изучили метилирование 12 сайтов CpG в промоторе H19 в нормальных, гиперплазических, аденомных и карциномных надпочечниках. Они обнаружили, что при карциномах было больше метилирования CpG, чем при нормальных, гиперплазиях и аденомах надпочечников. [25] Следовательно, нормальная экспрессия H19 была обнаружена в нормальных надпочечниках и надпочечниках с гиперплазией, но в карциномах и, что удивительно, аденомах была более низкая экспрессия H19, которая сочеталась с обнаруживаемой (повышенной) экспрессией IGF2. [25]

Присутствие экспрессии РНК IGF2 при подавлении РНК H19 является дополнительным доказательством того, что экспрессия IGF2 тесно связана с отсутствием экспрессии H19 и зависит от нее. Кроме того, потеря H19 при раке надпочечников может указывать на опухолевую супрессивную активность H19, ведущие Gao et al. чтобы предположить, что потеря H19 и последующее увеличение IGF2 могут быть вовлечены в индукцию рака надпочечников . Хотя Gao et al.обнаружили, что не было ни одного сайта метилирования CpG, который был бы более важен, чем другие в подавлении экспрессии H19, они действительно обнаружили, что увеличение метилирования CpG в карциномах надпочечников следовало паттерну метилирования нормальных, гиперплазированных и аденомных надпочечников. Средний процент метилирования CpG H19 достигает максимума в сайтах 9 и 10 в нормальных, гиперплазиях, аденоме и карциноме надпочечников, а самый низкий средний процент метилирования CpG H19 снижается в сайте 7 в нормальных, гиперплазиях, аденомах и карциномах надпочечников.

Средний процент метилирования CpG H19 в сайтах 13 и 14 после сайта старта транскрипции незначителен между нормальными, гиперплазией, аденомой и карциномой надпочечников. Это связано с тем, что предполагается, что метилирование CpG после сайта старта транскрипции мешает РНК-полимеразе II во время транскрипции. Другой интересный момент - существенная разница в метилировании CpG в сайте 11 между нормальными и гиперплазированными надпочечниками. Средний процент метилирования CpG в сайте 11 для гиперплазии и аденомы надпочечников значительно отличается от такового для нормальных надпочечников и карциномы надпочечников, приводит Gao et al. чтобы предположить, что сайт 11 является исходным метилированным CpG, который в конечном итоге приводит к широко распространенному метилированию промотора H19. [25]

Хориокарциномы [ править ]

Хориокарциномы , в отличие от карцином надпочечников, имеют повышенную регуляцию H19 и пониженную экспрессию IGF2. [19] Повышенная экспрессия H19, однако, происходит от аллелей, которые были полностью метилированы. [19] Хирургически удаленные хориокарциномы у людей также показали сильно метилированный промотор H19 с повышенной экспрессией H19. [19] Это привело исследователей Arima et al. чтобы предположить, что в случаях хориокарцином промотор H19 был мутирован, что позволило ему преодолеть репрессию транскрипции метилирования CpG промотора.

Гепатоцеллюлярная карцинома [ править ]

При гепатоцеллюлярной карциноме экспрессия H19 и IGF2 обычно изменяется с моноаллельной на двуаллельную. [30] В исследованиях in vitro культивирование клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы в условиях гипоксии увеличивало экспрессию H19. [30] Неизвестно, является ли потеря импринтинга для промотора H19 характеристикой гепатоцеллюлярной карциномы, поскольку некоторые клеточные линии демонстрируют потерю импринтинга, а другие - нет.

Рак мочевого пузыря [ править ]

Слизистая оболочка мочевого пузыря - одна из тканей, которые пренатально экспрессируют высокие уровни РНК H19. [35] При раке мочевого пузыря H19 также активируется и присутствует на большинстве стадий. [20] Присутствие РНК H19 было самым сильным в карциномах мочевого пузыря (образцы взяты на месте), которые имеют тенденцию быстро прогрессировать до инвазивного рака, а также инвазивных переходно-клеточных карцином. [36]

В образцах карциномы мочевого пузыря наблюдалась потеря импринтинга в локусах H19. [29] Verhaugh et al. исследовали различные полиморфизмы в гене H19 и обнаружили, что некоторые гетерозиготные полиморфизмы SNP, такие как rs2839698 TC, были связаны со сниженным риском развития немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, а также рака мочевого пузыря в целом; однако эта ассоциация исчезла для гомозигот (CC). [37]

Рак эндометрия / яичников [ править ]

В нормальной ткани эндометрия экспрессия H19 отсутствует; однако при раке эндометрия экспрессируется H19. [21] Уровень экспрессии РНК H19 в эпителиальных клетках эндометрия увеличивается по мере потери дифференцировки тканей при раке эндометрия. [21]

При раке яичников 75% низко злокачественных опухолей и 65% инвазивных карцином яичников являются РНК-положительными по H19. [32]

Рак груди [ править ]

Нормальная ткань груди не экспрессирует РНК H19, за исключением периода полового созревания и беременности в молочных железах. [38]

Однако при раке груди 72,5% аденокарцином груди, изученных Adriaenssens et al. продемонстрировал повышенную экспрессию H19 по сравнению с нормальной тканью груди. Из тканей с повышенной регуляцией H19 92,2% являются стромальными клетками и только 2,9% являются эпителиальными клетками . [38] Исследования Berteaux et al. также обнаружили, что сверхэкспрессия H19 в клетках рака груди способствует пролиферации. [13] Экспрессия H19 в этих клетках также не зависит от белка-супрессора опухоли p53 и маркера клеточного цикла Ki-67 . [38] Однако присутствие белка-супрессора опухолиpRb и фактора транскрипции E2F 6 достаточно для подавления экспрессии H19 в клетках рака молочной железы. [13]

В экспериментах, проведенных Doyle et al. было обнаружено, что линия клеток аденомакарциномы молочной железы MCF-7 [39] не экспрессирует ген H19; однако подлиния MCF-7 с фенотипом множественной лекарственной устойчивости, MCF-7 / AdrVp, имела повышенную регуляцию H19. [34] Любопытно, что мутантные ревертантные клетки MCF-7 / AdrVp, которые утратили свою множественную лекарственную устойчивость и стали чувствительными к лекарствам, также потеряли экспрессию H19. [34] Лекарственно-устойчивые клетки MCF-AdrVp не обладают сверхэкспрессией Р-гликопротеина , насоса оттока клеточной мембраны, обычно обнаруживаемого в клетках с множественной лекарственной устойчивостью; вместо этого они сверхэкспрессируют 95 кДа мембранного гликопротеина p95. [34] p95, или NCA-90, относится к карциноэмбриональным антигенам., которые, как было обнаружено Kawaharata et al., снижают токсичность лекарств . [40] [41]

NCI-H1688, линия клеток карциномы легких человека, которая проявляет множественную лекарственную устойчивость, также сверхэкспрессирует p95 (NCA-90) и H19. [34] Не было обнаружено, что другие клеточные линии с фенотипом множественной лекарственной устойчивости сверхэкспрессируют p95 (NCA-90) в сочетании с H19. [34]

Рак гортани [ править ]

H19 сверхэкспрессируется в плоскоклеточных карциномах гортани, которые рецидивируют, по сравнению с карциномами без рецидивов. В пилотном исследовании, направленном на разработку прогностического классификатора для этого рака, H19 был самым сильным предиктором рецидива. Он был чрезмерно выражен при раке, который позже развил местный или отдаленный рецидив. Его экспрессия не коррелировала с экспрессией IGF2, и сверхэкспрессия H19 вряд ли была простым следствием потери импринтинга локуса, содержащего H19 и IGF2 [42]

Опухоль Вильмса [ править ]

Опухоль Вильмса - это рак почки, который чаще всего возникает в детстве. Сообщалось о связи с H19. [43]

Участие в сигнальных путях [ править ]

Точная роль РНК H19 в клетке в настоящее время неизвестна. Существуют различные известные вещества и условия, которые, как известно, активируют транскрипцию H19, и существуют различные известные эффекты РНК H19 на активность / состояние клеточного цикла, хотя точно, как РНК H19 проявляет эти эффекты, до сих пор неизвестно.

Вышестоящие эффекторы - гормональная регуляция [ править ]

Предыдущее исследование, проведенное Adriaenssens et al. на H19 коррелирует сверхэкспрессия H19 с присутствием стероидных рецепторов. [22]

Дальнейшие исследования показали, что 17-β-эстрадиол , доминирующая форма эстрогена, и кортикостерон способны индивидуально стимулировать транскрипцию H19 в матке, в то время как присутствие прогестерона подавляет этот эффект. [22] Тамоксифен является конкурентным связующим звеном рецептора эстрогена и часто используется при химиотерапевтическом лечении рака груди. В то время как 17-β-эстрадиол сам по себе стимулировал транскрипцию H19 в клетках MCF-7, добавление тамоксифена ингибировало транскрипцию H19, демонстрируя предполагаемую роль гормонов в транскрипции H19. [22]

Последующие эффекты - ангиогенез, метаболизм, тканевая инвазия и миграция [ править ]

Когда линия клеток рака мочевого пузыря, T24P, которая не экспрессирует H19, была трансфицирована конструкцией ДНК, экспрессирующей ген H19 под контролем промотора цитомегаловируса , в полученных клетках наблюдались многие изменения по сравнению с исходной линией клеток T24P и линия клеток Т24Р, трансфицированная конструкцией антисмысловой ДНК H19. Хотя не было разницы в пролиферации в 10% FCS (нормальное состояние) между 3 линиями клеток, при выращивании в 0,1% FCS (голодная сыворотка) клетки, трансфицированные H19, сохраняли свою скорость роста, в то время как и контрольный, и антисмысловой H19 трансфицированные клетки снижали скорость пролиферации примерно на 50%. [44]

Когда индукция p57 в среде 0,1% FCS была измерена в 3 клеточных линиях, как контрольные, так и антисмысловые клетки, трансфицированные H19, имели значительно повышенную регуляцию p57; однако клетки, трансфицированные H19, показали значительное подавление p57 в 0,1% FCS по сравнению с 10% FCS. [44] Кроме того, хотя экспрессия PCNA , необходимая для продолжения клеточного цикла за пределами S-фазы , была значительно подавлена ​​во всех 3 клеточных линиях, снижение составило примерно 80% -90% в контрольных и антисмысловых клетках, трансфицированных H19. и только 30% в клетках, трансфицированных H19. [44]

Изучение различий в гене, экспрессируемом между клетками, трансфицированными H19, и клетками, трансфицированными антисмысловыми H19, показало, что были активированы следующие гены: uPar , c-src киназа, тирозинкиназа 2, митоген-активированная протеинкиназа киназы, тирозинкиназа 2 , c- jun , JNK1, киназа Janus 1 , TNF-a , интерлейкин-6 , гепарин-связывающий фактор роста, подобный фактору роста, молекула внутриклеточной адгезии 1, NF-κB , эфрин A4 и эзрин . [44] Также предполагается, что ангиогенин и FGF18могут быть потенциальными мишенями транскрипции РНК H19. [30] В результате функций и сигнальных путей, в которых задействованы гены с повышенной регуляцией РНК H19, было высказано предположение, что РНК H19 играет решающую роль в тканевой инвазии, миграции и ангиогенезе при онкогенезе. [44]

Lottin et al. также обнаружили, что сверхэкспрессия H19 положительно регулирует посттранскрипционный тиоредоксин . [45] Тиоредоксин является белком, имеющим решающее значение для реакций окисления и восстановления, участвующих в метаболизме внутри клетки, и часто обнаруживается в высоких концентрациях в раковых тканях, которые также сверхэкспрессируют РНК H19. [45]

IGF2 [ править ]

Экспрессия H19 и IGF2 тесно связаны, поскольку они экспрессируются в одних и тех же тканях во время внутриутробного развития плода, хотя и из разных родительских аллелей. [18]

Эта сопряженная экспрессия теряется только в случаях потери импринтинга (унаследованное метилирование CpG) или мутации промотора. [46]

Гиперметилирование промотора H19 на отцовском аллеле играет жизненно важную роль в обеспечении экспрессии отцовского аллеля IGF2. [25] У DNMT- нулевых мышей отцовский аллель IGF2 также замалчивается, поскольку отцовский промотор H19 больше не метилируется и не репрессируется. [18] Причиной тесного взаимодействия экспрессии H19 и IGF2 может быть то, что они имеют один и тот же энхансер 3'-гена. [18] Когда этот 3'-энхансер был удален, исследователи Leighton et al. обнаружили снижение экспрессии РНК H19 и IGF2 в кишечнике, печени и почках; однако удаленный энхансер не повлиял на статус метилирования этих генов. [18]Предположения о том, почему H19 предпочтительно активируется 3'-энхансером вместо IGF2, заключаются в том, что H19 имеет более сильный промотор, чем IGF2, и что ген H19 физически ближе к 3'-энхансерам, чем ген IGF2. [47]

Интересно отметить, что мыши, унаследовавшие удаленный материнский H19 и удаленный отцовский ген IGF2, были неотличимы от мышей дикого типа по массе при рождении и постнатальному росту. [47] Однако мыши, унаследовавшие только удаленный материнский ген H19, демонстрировали соматический избыточный рост, в то время как мыши, унаследовавшие только удаленный отцовский ген IGF2, демонстрировали соматический подрост по сравнению с мышами дикого типа. [47] Это указывает на то, что потеря H19 не является летальной, экспрессия H19 регулирует репрессию IGF2, а сверхэкспрессия IGF2 отвечает за фенотип избыточного роста, наблюдаемый при материнском наследовании удаленного гена H19. [47]

Лечение рака [ править ]

Хотя функции РНК H19 в клетке все еще неясны, ее присутствие во многих типах клеток карциномы позволяет предположить, что ее можно использовать в качестве опухолевого маркера для первоначальной диагностики, рецидива рака и злокачественного потенциала. [21] [36] [48]

Генная терапия [ править ]

Активация промотора H19 в раковых клетках (и его молчание в нормальных тканях) привела к предположению об использовании промотора H19 в генной терапии для управления экспрессией цитотоксических генов в онкогенных клетках. [20] В настоящее время на мышах проходят испытания генной терапии с использованием промотора H19 для управления экспрессией цитотоксических генов. [20]

Открытие лекарств [ править ]

Плазмида , состоящая из регуляторных последовательностей гена H19 , которые управляют экспрессией нити «A» из дифтерийного токсина (ДТ-А), проходит клинические испытания в качестве лечения поверхностного рака мочевого пузыря, [49] рака яичников [50] и поджелудочная железа рак. [51] Плазмида, обозначенная BC-819 (или DTA-H19), воплощает подход таргетной терапии, в котором плазмида проникает во все делящиеся клетки, но экспрессия DT-A запускается присутствием факторов транскрипции H19, обнаруженных только в опухолевые клетки, тем самым разрушая опухоль, не затрагивая нормальные клетки.

В двухцентровом клиническом исследовании фазы I / IIa с повышением дозы BC-819 в качестве средства лечения поверхностного рака мочевого пузыря [52] не было обнаружено серьезных побочных эффектов, связанных с плазмидой, а реакции опухоли наблюдались более чем в 70% пациентов, в том числе с еще не оптимизированной терапевтической дозой и режимом.

BC-819 был ранее испытан в сострадательном использовании людьми для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, рака яичников и метастатического рака печени. Пациент с раком мочевого пузыря, который был кандидатом на радикальную цистэктомию, когда его лечили в 2004 году, не сообщил об отсутствии рецидива рака и побочных эффектов. [52] Пациентка с раком яичников испытала снижение на 50% количества белка-маркера рака яичников СА-125 в крови, а также значительное уменьшение количества раковых клеток в асцитической жидкости. Пациента, страдающего метастатическим раком печени, лечили прямой инъекцией BC-819 в опухоль, при этом наблюдался значительный некроз опухоли.

Фармакогеномика [ править ]

Хотя профиль экспрессии H19 при большинстве типов рака известен, роль РНК H19 в влиянии на ответ раковых клеток на лекарственное лечение все еще неизвестна. Однако недавние исследования обнаружили экспрессию тиоредоксина и p95 (NCA-90) в раковых клетках, когда РНК H19 присутствует в больших количествах. [34] [45] Эти знания могут привести к более индивидуальному плану лечения рака; например, экспрессия p95 в злокачественной клетке, сверхэкспрессирующей H19, может указывать на более высокую толерантность к токсичности лекарственного средства, поэтому лечение рака у человека с высокими уровнями H19 (и p95) может быть больше сосредоточено на лучевой терапии или иммунотерапии, чем на химиотерапии.

Иммунотерапия [ править ]

В настоящее время неизвестно, можно ли использовать экспрессию H19 для индукции противоракового ответа в иммунных клетках.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c ENSG00000288237 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000130600, ENSG00000288237 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Габори; и другие. (2009). «H19 действует как трансрегулятор импринтированной генной сети, контролирующей рост у мышей» . Развитие . 136 (20): 3413–3421. DOI : 10.1242 / dev.036061 . PMID 19762426 . 
  4. ^ «H19: отпечатанный материнский транскрипт (небелковое кодирование) (Homo sapiens)» . Entrez Gene . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 6 июня 2008 .
  5. ^ Zhang Y, Tycko B (апрель 1992). «Моноаллельная экспрессия гена H19 человека». Nat. Genet . 1 (1): 40–44. DOI : 10.1038 / ng0492-40 . PMID 1363808 . S2CID 35338859 .  
  6. ^ Rachmilewitz Дж, Гошен R, Ariel Я, Шнайдер Т, Н де Грут, Хехберга А (август 1992). «Родительский импринтинг человеческого гена H19» . FEBS Lett . 309 (1): 25–28. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 80731-U . PMID 1380925 . S2CID 22194553 .  
  7. ^ Лейбович МП, Нгуен VC, Gross MS, Solhonne B, Лейбович SA, Бернхайм A (ноябрь 1991). «Ген ASM человека (взрослые скелетные мышцы): экспрессия и хромосомная принадлежность к 11p15». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 180 (3): 1241–1250. DOI : 10.1016 / S0006-291X (05) 81329-4 . PMID 1953776 . 
  8. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): Ген H19 - 103280
  9. ^ a b c Rotondo JC, Selvatici R, Di Domenico M, Marci R, Vesce F, Tognon M, Martini F (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования импринтированного гена H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы от бесплодных мужчин» . Эпигенетика . 8 (9): 990–997. DOI : 10.4161 / epi.25798 . PMC 3883776 . PMID 23975186 .  
  10. ^ а б в г Джинно Й, Икеда Й, Юн К., Мо М, Масудзаки Х, Фукуда Х, Инузука К., Фуджишита А, Отани Й, Окимото Т., Ишимару Т., Ниикава Н. (июль 1995 г.). «Установление функционального импринтинга гена H19 в развивающейся плаценте человека». Nat. Genet . 10 (3): 318–324. DOI : 10.1038 / ng0795-318 . PMID 7670470 . S2CID 34185893 .  
  11. ^ а б Копф Э., Биби О, Айеш С. и др. (Август 1998 г.). «Влияние ретиноевой кислоты на активацию человеческого промотора H19 3'-нижележащей областью». FEBS Lett . 432 (3): 123–127. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00841-2 . PMID 9720909 . S2CID 30015086 .  
  12. ^ a b Такеучи С., Хофманн В.К., Цукасаки К. и др. (Май 2007 г.). «Потеря импринтинга H19 при Т-клеточном лейкозе / лимфоме взрослых» . Br. J. Haematol . 137 (4): 380–381. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2007.06581.x . PMID 17408396 . S2CID 46427539 .  
  13. ^ a b c Berteaux N, Lottin S, Monté D, Pinte S, Quatannens B, Coll J, Hondermarck H, Curgy JJ, Dugimont T, Adriaenssens E (август 2005 г.). «МРНК-подобная некодирующая РНК H19 способствует пролиферации клеток рака груди благодаря положительному контролю с помощью E2F1» . J. Biol. Chem . 280 (33): 29625–29636. DOI : 10.1074 / jbc.M504033200 . PMID 15985428 . 
  14. ^ a b c d e f g h Брункоу М.Э., Тилман С.М. (июнь 1991 г.). «Эктопическая экспрессия гена H19 у мышей вызывает пренатальную летальность» . Genes Dev . 5 (6): 1092–1101. DOI : 10,1101 / gad.5.6.1092 . PMID 2044956 . 
  15. ^ a b Браннан С.И., Дис Э.С., Инграм Р.С., Тилман С.М. (январь 1990 г.). «Продукт гена H19 может функционировать как РНК» . Мол. Клетка. Биол . 10 (1): 28–36. DOI : 10,1128 / MCB.10.1.28 . PMC 360709 . PMID 1688465 .  
  16. ^ Б с д е е г ч Bergstrøm R, Whitehead J, S, Kurukuti Ohlsson R (февраль 2007 г.). «CTCF регулирует асинхронную репликацию импринтированного домена H19 / Igf2» . Клеточный цикл . 6 (4): 450–454. DOI : 10.4161 / cc.6.4.3854 . PMID 17329968 . 
  17. ^ Szymanski M, Erdmann VA, Barciszewski J. "Eurekah - Riboregulators: An Overview" . База данных главы Bioscience . Landes Bioscience. Архивировано из оригинала на 2007-07-06 . Проверено 6 июня 2008 .
  18. ^ Б с д е е г Leighton ПА, Саам JR, Ingram RS, Стюарт CL, Tilghman SM (сентябрь 1995 года). «Удаление энхансера влияет на экспрессию как H19, так и Igf2» . Genes Dev . 9 (17): 2079–2089. DOI : 10,1101 / gad.9.17.2079 . PMID 7544754 . 
  19. ^ a b c d e f g h Арима Т., Мацуда Т., Такаги Н., Уэйк Н. (январь 1997 г.). «Ассоциация импринтинга IGF2 и H19 с развитием хориокарциномы». Рак Генет. Cytogenet . 93 (1): 39–47. DOI : 10.1016 / S0165-4608 (96) 00221-X . PMID 9062579 . 
  20. ^ Б с д е е г ч я Banet G, O, Биби Matouk I и др. (Сентябрь 2000 г.). «Характеристика регуляторных последовательностей H19 человека и мыши». Мол. Биол. Rep . 27 (3): 157–165. DOI : 10,1023 / A: 1007139713781 . PMID 11254105 . S2CID 8842695 .  
  21. ^ a b c d e Танос В., Ариэль I, Прус Д., Де-Гроот Н., Хохберг А. (2004). «Экспрессия генов H19 и IGF2 в нормальном, гиперпластическом и злокачественном эндометрии человека». Int. J. Gynecol. Рак . 14 (3): 521–525. DOI : 10.1111 / j.1048-891x.2004.014314.x . PMID 15228427 . S2CID 43533877 .  
  22. ^ a b c d Adriaenssens E, Lottin S, Dugimont T, Fauquette W, Coll J, Dupouy JP, Boilly B, Curgy JJ (август 1999). «Стероидные гормоны модулируют экспрессию гена H19 как в молочной железе, так и в матке» . Онкоген . 18 (31): 4460–4473. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202819 . PMID 10442637 . 
  23. ^ a b c Шошани О., Массалха Х, Шани Н., Каган С., Равид О, Мадар С., Трахтенброт Л., Лешковиц Д., Рехави Г., Зипори Д. (декабрь 2012 г.). «Полиплоидизация мезенхимальных клеток мышей связана с подавлением длинной некодирующей РНК H19 и снижением онкогенности» . Исследования рака . 72 (24): 6403–6413. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1155 . PMID 23047867 . 
  24. ^ a b c Мур Т., Хейг Д. (февраль 1991 г.). «Геномный импринтинг в развитии млекопитающих: перетягивание каната между родителями». Тенденции Genet . 7 (2): 45–49. DOI : 10.1016 / 0168-9525 (91) 90230-N . PMID 2035190 . 
  25. ^ a b c d e f g h i j Gao ZH, Suppola S, Liu J, Heikkilä P, Jänne J, Voutilainen R (март 2002 г.). «Ассоциация метилирования промотора H19 с экспрессией генов H19 и IGF-II в опухолях надпочечников» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 87 (3): 1170–1176. DOI : 10,1210 / jc.87.3.1170 . PMID 11889182 . 
  26. ^ Hibi К, Накамура Н, Хираи А, Fujikake Y, Y Касаи, Акияма S, Ито К, Такаги Н (февраль 1996 г.). «Потеря импринтинга H19 при раке пищевода» . Cancer Res . 56 (3): 480–482. PMID 8564957 . 
  27. ^ a b c Лоттин S, Adriaenssens E, Dupressoir T, Berteaux N, Montpellier C, Coll J, Dugimont T, Curgy JJ (ноябрь 2002 г.). «Сверхэкспрессия эктопического гена H19 усиливает онкогенные свойства клеток рака груди» . Канцерогенез . 23 (11): 1885–1895. DOI : 10.1093 / carcin / 23.11.1885 . PMID 12419837 . 
  28. ^ a b Барсайт-Лавджой Д., Лау С.К., Бутрос П.К., Хосрави Ф., Юрисика I, Андрулис И.Л., Цао М.С., Пенн Л.З. (май 2006 г.). «Онкоген c-Myc напрямую индуцирует некодирующую РНК H19 путем аллель-специфического связывания, чтобы усилить онкогенез» . Cancer Res . 66 (10): 5330–5337. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0037 . PMID 16707459 . 
  29. ^ a b Элькин М., Шевелев А., Шульце Е., Тыкоцинский М., Купер М., Ариэль И., Поде Д., Копф Е., де Гроот Н., Хохберг А. (октябрь 1995 г.). «Экспрессия импринтированных генов H19 и IGF-2 в карциноме мочевого пузыря человека» . FEBS Lett . 374 (1): 57–61. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 01074-O . PMID 7589512 . S2CID 21179965 .  
  30. ^ a b c d e Матук И.Дж., ДеГрут Н., Мезан С., Айеш С., Абу-лайл Р., Хохберг А., Галун Е. (2007). Wölfl S (ред.). «Некодирующая РНК H19 необходима для роста опухоли человека» . PLOS ONE . 2 (9): e845. Bibcode : 2007PLoSO ... 2..845M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0000845 . PMC 1959 184 . PMID 17786216 .  
  31. ^ a b Ариэль I, Айеш С., Перлман Э.Дж., Пизов Г., Танос В., Шнайдер Т., Эрдманн В.А., Подех Д., Комитовски Д., Квасем А.С., де Гроот Н., Хохберг А. (февраль 1997 г.). «Продукт импринтированного гена H19 представляет собой онкофетальную РНК» . Мол. Патол . 50 (1): 34–44. DOI : 10.1136 / mp.50.1.34 . PMC 379577 . PMID 9208812 .  
  32. ^ a b Танос В., Прус Д., Айеш С., Вайнштейн Д., Тыкоцински М.Л., Де-Гроот Н., Хохберг А., Ариэль I (июль 1999 г.). «Экспрессия импринтированной онкофетальной РНК H19 при эпителиальном раке яичников». Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол . 85 (1): 7–11. DOI : 10.1016 / S0301-2115 (98) 00275-9 . PMID 10428315 . 
  33. ^ Эль-Наггар А.К., Лай С., Такер С.А., Клейман Г.Л., Гёпферт Х., Хонг В.К., Хафф В. (ноябрь 1999 г.). «Частая потеря импринтинга генов IGF2 и H19 при плоскоклеточном раке головы и шеи» . Онкоген . 18 (50): 7063–7069. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203192 . PMID 10597307 . 
  34. ^ a b c d e f g Дойл Л.А., Ян В., Риши А.К., Гао Ю., Росс Д.Д. (июль 1996 г.). «Сверхэкспрессия гена H19 в атипичных клетках с множественной лекарственной устойчивостью, связанная с экспрессией 95-килодальтонного мембранного гликопротеина» . Cancer Res . 56 (13): 2904–2907. PMID 8674037 . 
  35. ^ a b Ариэль I, де Гроот Н., Хохберг А. (март 2000 г.). «Запечатленная экспрессия гена H19 в эмбриогенезе и раке человека: онкофетальная связь». Являюсь. J. Med. Genet . 91 (1): 46–50. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (20000306) 91: 1 <46 :: AID-AJMG8> 3.0.CO; 2-я . PMID 10751088 . 
  36. ^ a b Ариэль I, Люстиг О., Шнайдер Т., Пизов Г., Саппир М., Де-Гроот Н., Хохберг А. (февраль 1995 г.). «Запечатанный ген H19 как онкомаркер при карциноме мочевого пузыря». Урология . 45 (2): 335–338. DOI : 10.1016 / 0090-4295 (95) 80030-1 . PMID 7855987 . 
  37. ^ Verhaegh GW, Verkleij L, Vermeulen SH, ден Heijer M, Witjes JA, Kiemeney LA (февраль 2008). «Полиморфизмы в гене H19 и риск рака мочевого пузыря». Евро. Урол . 54 (5): 1118–1126. DOI : 10.1016 / j.eururo.2008.01.060 . PMID 18262338 . 
  38. ^ a b c Adriaenssens E, Dumont L, Lottin S, Bolle D, Leprêtre A, Delobelle A, Bouali F, Dugimont T, Coll J, Curgy JJ (ноябрь 1998 г.). «Сверхэкспрессия H19 в стромальных клетках аденокарциномы молочной железы связана со значениями опухоли и статусом стероидных рецепторов, но не зависит от экспрессии p53 и Ki-67» . Являюсь. J. Pathol . 153 (5): 1597–1607. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65748-3 . PMC 1853398 . PMID 9811352 . Архивировано из оригинала на 2003-09-12.  
  39. ^ «Линия клеток груди MCF-7» . Биология рака - База данных клеток рака молочной железы . Онкологический центр им . М. Д. Андерсона Техасского университета . Проверено 6 июня 2008 .
  40. ^ Ross DD, Gao Y, Ян W, Leszyk J, J Шивели, Дойл Л. (декабрь 1997). «95-килодальтонный мембранный гликопротеин, сверхэкспрессируемый в новых клетках рака молочной железы с множественной лекарственной устойчивостью, представляет собой NCA, неспецифический перекрестно реагирующий антиген карциноэмбрионального антигена» . Cancer Res . 57 (24): 5460–5464. PMID 9407950 . 
  41. ^ Kawaharata Н, Hinoda Y, Ит Р, Т Эндо, Оикав S, Наказаты Н, Имаи К (июль 1997 года). «Снижение чувствительности клеток, трансфицированных кДНК карциноэмбрионального антигена, к адриамицину» . Int. J. Рак . 72 (2): 377–382. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19970717) 72: 2 <377 :: AID-IJC29> 3.0.CO; 2-B . PMID 9219849 . 
  42. ^ Мирисол В, Море R, Эспозито А.И., Guastini л, Tabacchiera Р, Paleari л, Amaro А, Анджелини G, Dellepiane М, Пфеффер U, салями А (август 2011). «Прогностический мультигенный классификатор плоскоклеточного рака гортани». Письма о раке . 307 (1): 37–46. DOI : 10.1016 / j.canlet.2011.03.013 . PMID 21481529 . 
  43. ^ Coorens THH, Трегер ТД, Аль-Саади R, Мур л, Чан МГБ, Митчелл TJ, Tugnait S, Thevanesan С, Янг М. Д., Оливер TRW, Oostveen М, Collord G, Tarpey П.С., Кэйген А, Крючки Y, Брогам М , Reynolds BC, Barone G, Anderson J, Jorgensen M, Burke GAA, Visser J, Nicholson JC, Smeulders N, Mushtaq I, Stewart GD, Campbell PJ, Wedge DC, Martincorena I, Rampling D, Hook L, Warren AY, Coleman Н., Чоудхури Т., Себире Н., Дрост Дж., Саеб-Парси К., Страттон М.Р., Страатоф К., Причард-Джонс К., Бехджати С. (2019) Эмбриональные предшественники опухоли Вильмса. Наука 366 (6470): 1247-1251.
  44. ^ а б в г д Айеш С., Матук И., Шнайдер Т., Охана П., Ластер М., Аль-Шареф В., Де-Гроот Н., Хохберг А. (октябрь 2002 г.). «Возможная физиологическая роль РНК H19». Мол. Канцерогенный . 35 (2): 63–74. DOI : 10.1002 / mc.10075 . PMID 12325036 . S2CID 38724288 .  
  45. ^ a b c Лоттин С., Веркуттер-Эдуарт А.С., Адрианссенс Э., Чешак Х, Лемуан Дж., Роудбараки М., Колл Дж., Хондермарк Х., Дугимонт Т., Кёрги Дж. Дж. (февраль 2002 г.). «Посттранскрипционная регуляция тиоредоксина с помощью H19 обеспечивает новую функцию мРНК-подобной некодирующей РНК» . Онкоген . 21 (10): 1625–1631. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205233 . PMID 11896592 . 
  46. Перейти ↑ Kim KS, Lee YI (ноябрь 1997 г.). «Двуаллельная экспрессия генов H19 и IGF2 при гепатоцеллюлярной карциноме». Cancer Lett . 119 (2): 143–148. DOI : 10.1016 / S0304-3835 (97) 00264-4 . PMID 9570364 . 
  47. ^ a b c d Leighton PA, Ingram RS, Eggenschwiler J, Efstratiadis A, Tilghman SM (май 1995 г.). «Нарушение импринтинга, вызванное делецией области гена H19 у мышей». Природа . 375 (6526): 34–39. Bibcode : 1995Natur.375 ... 34L . DOI : 10.1038 / 375034a0 . PMID 7536897 . S2CID 2998931 .  
  48. ^ Ariel я, Sughayer М, Fellig Y, Pizov G, Айеш S, D Podeh, Либда Б. А., Леви С, Т Бирмана, Tykocinski М.Л., де Groot N, Хехберга А (декабрь 2000 г.). «Запечатанный ген H19 является маркером раннего рецидива рака мочевого пузыря человека» . Мол. Патол . 53 (6): 320–323. DOI : 10.1136 / mp.53.6.320 . PMC 1186987 . PMID 11193051 .  
  49. ^ «Фаза 2b, испытание внутрипузырного DTA-H19 / PEI у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря среднего риска» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США. 2009-08-31 . Проверено 14 января 2010 .
  50. ^ «Исследование фазы 1/2a DTA-H19 на поздней стадии рака яичников с симптоматическим асцитом» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США. 2009-12-03 . Проверено 14 января 2010 .
  51. ^ «Фаза 1 / 2a DTA-H19 у пациентов с нежелательным раком поджелудочной железы» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США. 2009-11-09 . Проверено 14 января 2010 .
  52. ^ а б Сиди А.А., Охана П., Бенджамин С., Шалев М., Рэнсом Дж. Х., Ламм Д., Хохберг А., Лейбович И. (декабрь 2008 г.). «Исследование поражения маркеров фазы I / II внутрипузырной плазмиды ДНК BC-819 в H19 сверх экспрессии поверхностного рака мочевого пузыря, резистентного к Bacillus Calmette-Guerin». Журнал урологии . 180 (6): 2379–2383. DOI : 10.1016 / j.juro.2008.08.006 . ISSN 0022-5347 . PMID 18950807 .  

Внешние ссылки [ править ]

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): ген H19 - 103280