Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Н 3 антагонист рецептора является классификация лекарственных средств , используемых для блокируют действие гистамина на Н 3 рецептора .

В отличие от рецепторов H 1 и H 2, которые имеют преимущественно периферическое действие, но вызывают седативный эффект, если они заблокированы в головном мозге, рецепторы H 3 в основном находятся в головном мозге и представляют собой тормозящие ауторецепторы, расположенные на гистаминергических нервных окончаниях, которые модулируют высвобождение гистамина. . Высвобождение гистамина в головном мозге вызывает вторичное высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, таких как глутамат и ацетилхолин, посредством стимуляции рецепторов H 1 в коре головного мозга . Следовательно, в отличие от антигистаминных препаратов- антагонистов H 1которые обладают седативным действием, антагонисты H 3 обладают стимулирующим и ноотропным действием и исследуются как потенциальные лекарства для лечения нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Альцгеймера .

Примеры селективных антагонистов H 3 включают клобенпропит , [1] ABT-239 , [2] ципроксифан , [3] конессин , A-349 821 , [4] бетагистин и питолизант . [5]

История [ править ]

Рецептор гистамина H 3 (H 3 R) был открыт в 1983 году и был одним из последних рецепторов, обнаруженных с помощью обычных фармакологических методов. [6] Его структура была обнаружена позже в рамках попытки идентифицировать обычно экспрессируемый рецептор, связанный с G-белком (GPCR) в центральной нервной системе (ЦНС). [7] Фармакология H 3 R очень сложна, что затрудняет разработку лекарств. Множество различных функциональных изоформ H 3R существует, а это означает, что теоретически возможно целенаправленно воздействовать на одну изоформу. Однако это может быть сложно из-за генетической изменчивости изоформ, а также из-за разной функциональности каждой из них. [8]

Лиганды H 3 R теперь классифицируются как агонисты , антагонисты или обратные агонисты , в зависимости от используемого анализа передачи сигналов. [9] [10]

Механизм действия [ править ]

H 3 R представляет собой GPCR и был описан как пресинаптический ауторецептор , регулирующий высвобождение гистамина, а также как гетерорецептор , регулирующий нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин, дофамин , серотонин , норадреналин и ГАМК . [11] Рецептор обладает высокой конститутивной активностью, что означает, что он может передавать сигналы без активации агонистом. [10] H 3 R регулирует высвобождение нейромедиаторов, влияя на количество внутриклеточного кальция.. При активации он блокирует приток кальция, что приводит к подавлению высвобождения нейромедиаторов. [7] Антагонисты рецепторов вызывают синтез и высвобождение этих нейромедиаторов, что способствует пробуждению. [12] H 3 R в основном экспрессируются на гистаминергических нейронах ЦНС, но также могут быть обнаружены в различных областях периферической нервной системы . [10] H 3 R был обнаружен в высокой плотности в базальных ганглиях , гиппокампе и областях коры головного мозга, которые являются областями мозга, связанными с познанием . [11]Было описано, что гистаминергическая система играет роль в патофизиологии когнитивных симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, шизофрения и нарколепсия . [7]

Развитие [ править ]

Ранний фармакофор [ править ]

В начале разработки лигандов H 3 R основное внимание уделялось агонисту гистамину, который содержит имидазольное кольцо в своей структуре. Структурное разнообразие H 3 R ограничено, и все известные сегодня агонисты H 3 R содержат имидазольное кольцо. [10] [9] Проблема с соединениями, содержащими имидазол, заключалась в ингибировании изоферментов цитохрома P450, что приводило к серьезным лекарственным взаимодействиям. [11] [10] Им также было трудно пересечь гематоэнцефалический барьер. Были протестированы многие соединения, но они оказались слишком токсичными, чтобы быть полезными. [6]

Нецелевое действие на H 4 R и другие рецепторы также было проблемой с антагонистами на основе имидазола. Большое разнообразие потенциальных патофизиологий H 3 R при заболеваниях головного мозга делает антагонисты H 3 R интересными для разработки лекарств . [7]

Тиоперамид [ править ]

Первым разработанным антагонистом на основе имидазола был тиоперамид, который был очень сильнодействующим и селективным, но не мог использоваться в качестве лекарственного средства из-за гепатотоксичности . Первоначально он был разработан для улучшения бодрствования и нарушения когнитивных функций. [6] Недавнее исследование показало, что тиоперамид может лечить циркадный ритм у пациентов с болезнью Паркинсона . [13]

Химическая структура тиоперамида. Ранний фармакофор содержал имидазольное кольцо.

Новый фармакофор [ править ]

Основное внимание было уделено антагонистам неимидазола H 3 R. По-видимому, они не взаимодействуют с семейством CYP на том же уровне, что и антагонисты H 3 R на основе имидазола, и могут легче достигать ЦНС. К сожалению, возникли другие проблемы, такие как сильное связывание с каналом hERG K + , фосфолипидоз, а также проблемы с субстратом P-gp . Сильное связывание с каналом hERG K + может привести к удлинению интервала QT . [11]

Питолизант [ править ]

Pitolisant был первым антагонист / обратным агонистом приступить к клиническим испытаниям и является единственным лекарственным средством , которое было одобрен регулирующими органами в США и Европе. Он очень селективен в отношении рецептора H 3 . Питолизант обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь и легко проникает в мозг. Он подвергается обширным эффектам первого прохождения через фермент CYP4A4 в кишечнике. Весь метаболический путь еще не установлен, но включает несколько ферментов CYP. [14] Было доказано, что он полезен для поддержания бодрствования в дневное время у людей с нарколепсией. [6] Побочные эффектыобнаруженные в клинических испытаниях оказались дозозависимыми. Как и ожидалось, некоторые из побочных эффектов носили психоневрологический характер, наиболее частыми из которых были бессонница , головная боль и беспокойство . Питолизант также потенциально может вызвать удлинение интервала QT, поэтому пациентам с сердечными заболеваниями следует соблюдать осторожность. Сохранение максимально низких доз может свести к минимуму риск нежелательных явлений. [14]

Он встречается под торговой маркой Wakix и считается орфанным препаратом . Он был одобрен Европейской комиссией 31 марта 2016 года. Он доступен в таблетках по 4,5 и 18 мг. [15]

Химическая структура Питолизанта. Новые фармакофоры содержат неимидазольные соединения, в случае Pitolisant - пиперидиновое кольцо.

Взаимосвязь структурной деятельности [ править ]

Описан общий структурный паттерн, необходимый для сродства антагониста к H 3 R. Антагонист H 3 R должен иметь основную аминогруппу, которая связана с ароматической / липофильной областью, которая связана либо с полярной группой, либо с другой основной группой, либо с липофильной областью. [7]

Взаимосвязь структурной активности для антагонистов H3R

Клиническое значение [ править ]

Антагонисты / обратные агонисты H 3 R демонстрируют возможный способ лечения заболеваний ЦНС, например болезни Альцгеймера (AD), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрении (SCH), боли и нарколепсии. [16]

Нарколепсия [ править ]

Нарколепсия - это нарушение сна, которое характеризуется хронической сонливостью. Катаплексия , гипнагогические галлюцинации и сонный паралич также могут присутствовать при нарколепсии. [17] Антагонизм H 3 R приводит к высвобождению гистамина в спинномозговую жидкость, что способствует бодрствованию. Таким образом, антагонисты H 3 R изучались в надежде на лечение нарколепсии. Питолизант был одобрен для лечения нарколепсии [7], а другие антагонисты H 3 R проходят клинические испытания. [8]

Болезнь Альцгеймера (БА) [ править ]

Болезнь Альцгеймера - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга. Гистамин играет хорошо задокументированную роль при БА, однако различные уровни гистамина в разных областях мозга затрудняют демонстрацию прямой связи между гистаминергической нейротрансмиссией и патологией БА. [16] Исследования in vivo показали, что ряд антагонистов H3R облегчает обучение и память. [7] Тиоперамид блокирует H 3 R и вызывает увеличение нейронального высвобождения гистамина, который затем изменяет процессы познания через H 1 R и H 2 R и другие рецепторы (например, холинергические и ГАМК). Дегенерация гистаминергических нейронов при AD не коррелирует с H 3Выражения R, поскольку большая часть H 3 R в головном мозге расположена в других местах, в глубоких корковых и таламокортикальных нейронах, среди прочих. [16]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [ править ]

СДВГ - это нарушение психического развития, которое наиболее выражено у детей. Современные фармакологические методы лечения включают в себя стимуляторы лекарства (например , метилфенидат), не стимулятор лекарство (например , Atomoxetine) и альфа2 - агонистов . Эти лекарства могут вызывать побочные эффекты, а некоторые из них могут вызвать привыкание. Поэтому желательна разработка альтернативных методов лечения. Исследования in vivo показывают потенциал использования антагонистов H 3 R при СДВГ для улучшения внимания и когнитивной активности за счет увеличения высвобождения нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин и дофамин. [16]

Шизофрения [ править ]

В шизофрении , дофаминергические пути , среди других нейромедиаторных систем, играют значительную роль в развитии заболевания. [7] [16] Современные методы лечения основаны на нейролептических препаратах первого и второго поколения. Эти препараты в основном являются антагонистами дофамина и могут вызывать множество нежелательных побочных эффектов. Гистаминергические нейроны, по-видимому, также играют роль в шизофрении, и рецепторы H 3 локализованы совместно с рецепторами дофамина в ГАМКергических нейронах. Антагонисты H 3 рецептора могут быть полезны при лечении негативных и когнитивных симптомов шизофрении, даже если они не эффективны при лечении ее позитивных симптомов. [7]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ёнеяма Х, Симода А, Араки Л. и др. (Март 2008 г.). «Эффективные подходы к S-алкил-N-алкилизотиомочевинам: синтезы антагониста гистамина H3 клобенпропита и его аналогов». Журнал органической химии . 73 (6): 2096–104. DOI : 10.1021 / jo702181x . PMID  18278935 .
  2. ^ Fox GB, Esbenshade TA, Pan JB, Радек RJ Крюгер К.М., Yao BB, Browman KE, Buckley MJ, Ballard ME, Komater В.А., Miner H, Zhang M, Faghih R, Rueter LE, Bitner RS, Дрешер KU, Wetter Дж., Марш К., Лемэр М., Порсольт Р.Д., Беннани Ю.Л., Салливан Дж. П., Коварт М.Д., Деккер М.В., Хэнкок А.А. (апрель 2005 г.). «Фармакологические свойства ABT-239 [4- (2- {2 - [(2R) -2-метилпирролидинил] этил} бензофуран-5-ил) бензонитрил]: II. Нейрофизиологическая характеристика и широкая доклиническая эффективность в познании и шизофрении мощный и селективный антагонист гистаминовых Н 3 -рецепторов ". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (1): 176–90. DOI : 10,1124 / jpet.104.078402 . ISSN 1521-0103 . PMID  15608077 .
  3. ^ Ligneau Х, Лин J, Ванни-Мерсье G, Жув М, Muir ДЛ, Ganellin CR, Старк Н, Elz S, Schunack Вт, Шварц Дж (ноябрь 1998 года). «Нейрохимические и поведенческие эффекты ципроксифана, мощного антагониста гистаминовых Н 3 -рецепторов» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 287 (2): 658–66. PMID 9808693 . 
  4. ^ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, Baranowski JL, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, Yao BB, Pan JB, Faghih R, Bennani YL, Williams M, Hancock AA (1 сентября 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и сильного антагониста человеческого гистаминового рецептора H3». Биохимическая фармакология . 68 (5): 933–45. DOI : 10.1016 / j.bcp.2004.05.048 . PMID 15294456 . 
  5. ^ Ligneau X, Perrin D, Landais L, Camelin JC, Calmels TP, Berrebi-Bertrand I, Lecomte JM, Parmentier R, Anaclet C, Lin JS, Bertaina-Anglade V, la Rochelle CD, d'Aniello F, Rouleau A, Gbahou F, Arrang JM, Ganellin CR, Stark H, Schunack W., Schwartz JC (январь 2007 г.). «BF2.649 [1- {3- [3- (4-хлорфенил) пропокси] пропил} пиперидин, гидрохлорид], нонимидазоловый обратный агонист / антагонист гистаминового рецептора H3 человека: доклиническая фармакология». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 365–75. DOI : 10,1124 / jpet.106.111039 . PMID 17005916 . 
  6. ^ a b c d Шварц, Жан-Шарль (2011-06-01). «Рецептор гистамина H3: от открытия до клинических испытаний с питолизантом» . Британский журнал фармакологии . 163 (4): 713–721. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01286.x . ISSN 1476-5381 . PMC 3111674 . PMID 21615387 .   
  7. ^ Б с д е е г ч я Sádek, Bassem; Саад, Али; Садек, Адель; Джалал, Фахрейя; Старк, Хольгер (2016). «Рецептор гистамина H3 как потенциальная мишень для когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга . 312 : 415–430. DOI : 10.1016 / j.bbr.2016.06.051 . PMID 27363923 . 
  8. ^ a b Берлин, Майкл; Бойс, Кристофер В .; де Лера Руис, Мануэль (13 января 2011 г.). «Рецептор гистамина H3 как цель открытия лекарств». Журнал медицинской химии . 54 (1): 26–53. DOI : 10.1021 / jm100064d . ISSN 0022-2623 . PMID 21062081 .  
  9. ^ a b Wijtmans, Maikel; Лерс, Роб; Эш, Иван де (2007-07-01). «Лиганды гистаминовых рецепторов H3 открывают широкие возможности для применения во многих терапевтических областях». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 16 (7): 967–985. DOI : 10.1517 / 13543784.16.7.967 . ISSN 1354-3784 . PMID 17594183 .  
  10. ^ a b c d e Селанир, Сильвен; Вайтманс, Майкел; Талага, Патрис; Лерс, Роб; Эш, Иван Дж. П. де (2005). «Основной обзор: антагонисты гистаминовых рецепторов H3 обращаются в клинику». Открытие наркотиков сегодня . 10 (23–24): 1613–1627. DOI : 10.1016 / s1359-6446 (05) 03625-1 . PMID 16376822 . 
  11. ^ a b c d Гемков, Марк Дж .; Давенпорт, Адам Дж .; Харич, Силке; Ellenbroek, Bart A .; Цезура, Андреа; Халлетт, Дэвид (2009). «Рецептор гистамина H3 в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения расстройств ЦНС». Открытие наркотиков сегодня . 14 (9–10): 509–515. DOI : 10.1016 / j.drudis.2009.02.011 . PMID 19429511 . 
  12. ^ Ledneczki, Иштван; Тапольчани, Пал; Габор, Эстер; Элеш, Янош; Грайнер, Иштван; Шмидт, Ива; Немети, Жолт; Кедвес, Рита Соукупне; Балаж, Оттилия (2017). «Открытие новых антагонистов стероидных рецепторов гистамина H 3 / обратных агонистов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 27 (19): 4525–4530. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2017.08.060 . PMID 28888822 . 
  13. ^ Masini, D .; Lopes-Aguiar, C .; Bonito-Oliva, A .; Papadia, D .; Andersson, R .; Fisahn, A .; Фисоне, Г. (2017-04-11). «Антагонист гистаминовых рецепторов Н3 тиоперамид спасает циркадный ритм и функцию памяти при экспериментальном паркинсонизме» . Трансляционная психиатрия . 7 (4): e1088. DOI : 10.1038 / tp.2017.58 . PMC 5416699 . PMID 28398338 .  
  14. ^ a b Коллб-Селецка, Марта; Демолис, Пьер; Эммерих, Джозеф; Марки, Грег; Салмонсон, Томас; Хаас, Мануэль (2017). «Обзор питолизанта для лечения нарколепсии Европейским агентством по лекарственным средствам: краткое изложение научной оценки Комитета по лекарственным средствам для человека». Медицина сна . 33 : 125–129. DOI : 10.1016 / j.sleep.2017.01.002 . PMID 28449891 . 
  15. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам - Найдите лекарство - Вакикс" . www.ema.europa.eu . Проверено 27 сентября 2017 .
  16. ^ a b c d e Вохора, Дивья; Бховмик, малайский (2012). «Антагонисты рецептора гистамина H3 / обратные агонисты на когнитивные и моторные процессы: актуальность для болезни Альцгеймера, СДВГ, шизофрении и злоупотребления наркотиками» . Границы системной нейробиологии . 6 : 72. DOI : 10,3389 / fnsys.2012.00072 . ISSN 1662-5137 . PMC 3478588 . PMID 23109919 .   
  17. ^ Скаммелл, Томас Э. (30 декабря 2015 г.). «Нарколепсия». Медицинский журнал Новой Англии . 373 (27): 2654–2662. DOI : 10.1056 / nejmra1500587 . PMID 26716917 .