Гетероплазмия - это наличие более одного типа органеллярного генома ( митохондриальная ДНК или пластидная ДНК) внутри клетки или индивидуума. Это важный фактор при оценке тяжести митохондриальных заболеваний . Поскольку большинство эукариотических клеток содержат многие сотни митохондрий с сотнями копий митохондриальной ДНК, мутации обычно затрагивают только некоторые митохондрии, не затрагивая большинство из них.
Хотя пагубные сценарии хорошо изучены, гетероплазмия также может быть полезной. Например, у долгожителей степень гетероплазмии выше средней. [1]
Микрогетероплазмия присутствует у большинства людей. Это относится к сотням независимых мутаций в одном организме, причем каждая мутация обнаруживается примерно в 1-2% всех митохондриальных геномов. [2]
Виды гетероплазмии
Для возникновения гетероплазмии органеллы должны содержать геном и, в свою очередь, генотип . У животных митохондрии - единственные органеллы, содержащие их собственные геномы, поэтому у этих организмов будет только митохондриальная гетероплазма. Напротив, фотосинтезирующие растения содержат митохондрии и хлоропласты , каждый из которых содержит пластидные геномы . Таким образом, гетероплазмия растений существует в двух измерениях. [3]
Паттерны наследования органелл
В 1909 году, изучая геномы хлоропластов, Эрвин Баур сделал первые наблюдения о закономерностях наследования органелл. Наследование генома органелл отличается от ядерного генома , и это иллюстрируется четырьмя нарушениями законов Менделя . [4]
- Во время бесполого размножения ядерные гены никогда не разделяются во время деления клеток. Это необходимо для того, чтобы каждая дочерняя клетка получила копию каждого гена. Однако гены органелл в гетероплазматических клетках могут сегрегировать, потому что каждый из них имеет несколько копий своего генома. Это может привести к образованию дочерних клеток с разным соотношением генотипов органелл. [4]
- Мендель утверждает, что ядерные аллели всегда разделяются во время мейоза. Однако аллели органелл могут делать это, а могут и не делать. [4]
- Ядерные гены наследуются от комбинации аллелей от обоих родителей, что делает наследование двупородным. И наоборот, наследование органелл является однородным, то есть все гены наследуются от одного родителя. [4]
- Также маловероятно, что аллели органелл будут сегрегироваться независимо, как это происходит с ядерными аллелями, потому что пластидные гены обычно находятся на одной хромосоме, а рекомбинация ограничена монородителем по наследству. [4]
Вегетативная сегрегация
Вегетативная сегрегация , случайное разделение цитоплазмы, является отличительной характеристикой наследственности органелл. Во время деления клетки органеллы делятся поровну, обеспечивая каждой дочерней клетке случайный выбор генотипов плазмиды. [4]
Однородительское наследование
Однородительское наследование относится к тому факту, что у большинства организмов многие потомки наследуют гены органелл только от одного родителя. Однако это не общий закон. Многие организмы, обладающие способностью различать материнский и отцовский пол, будут производить потомство со смесью материнской, отцовской и двуродительской митохондриальной ДНК. [4]
Митохондриальное узкое место
Можно ожидать, что сущности, подвергающиеся однопородному наследованию и практически не имеющие рекомбинации, будут подвержены храповику Мюллера , неумолимому накоплению вредных мутаций до тех пор, пока функциональность не будет потеряна. Популяции животных митохондрий избегают этого накопления благодаря процессу развития, известному как узкое место мтДНК. Узкое место использует стохастические процессы в клетке для увеличения межклеточной изменчивости мутантной нагрузки по мере развития организма: одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК, таким образом, производит эмбрион, в котором разные клетки имеют разные мутантные нагрузки. Затем отбор на клеточном уровне может действовать для удаления этих клеток с большим количеством мутантной мтДНК, что приводит к стабилизации или снижению мутантной нагрузки между поколениями. Механизм, лежащий в основе узкого места, обсуждается [6] [7] [8] с недавним математическим и экспериментальным метаисследованием, дающим доказательства комбинации случайного разделения мтДНК при делении клетки и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки. [9]
Концепция митохондриального узкого места относится к классическому термину эволюции , который используется для объяснения события, которое сокращает и определяет популяцию. Он был разработан для описания того, почему митохондриальная ДНК эмбриона может кардинально отличаться от ДНК его матери. Когда проводится подвыборка большой популяции ДНК, каждая пробная популяция будет получать немного разную пропорцию митохондриальных генотипов. Следовательно, в сочетании с высокой степенью репликации редкий или мутировавший аллель может начать пропорционально доминировать. Теоретически это делает возможным сдвиг всего митохондриального генотипа на одно поколение. [5]
Выбор
Хотя это недостаточно хорошо охарактеризовано, отбор может происходить для геномов органелл в гетероплазматических клетках. Внутриклеточный (« внутриклеточный ») отбор происходит внутри отдельных клеток. Это относится к избирательной сегрегации определенных генотипов в митохондриальной ДНК, которая позволяет процветать предпочтительному генотипу. Межклеточный («межклеточный») отбор происходит в более широком масштабе и относится к преимущественному росту клеток, которые имеют большее количество определенного митохондриального генотипа. [4] Селективные различия могут возникать между естественными, непатологическими типами мтДНК при смешивании в клетках и могут зависеть от типа ткани, возраста и генетического расстояния. [10] Селективные различия между встречающимися в природе типами мтДНК могут создавать проблемы для генной терапии. [11]
В митохондриальной ДНК есть данные о сильном очищающем отборе зародышевой линии , а также об очищающем отборе во время эмбриогенеза. Кроме того, наблюдается дозозависимое снижение репродуктивной способности у самок, у которых есть мутации в митохондриальной ДНК. Это демонстрирует другой механизм отбора, предотвращающий эволюционное сохранение вредных мутаций. [5]
Сниженная рекомбинация
Гены органелл из разных линий очень редко рекомбинируют. Эти геномы обычно наследуются монородителем, что не дает возможности рекомбинации . Если они наследуются двупородным путем, маловероятно, что органеллы от родителей сливаются, что означает, что они не будут разделять геномы.
Однако гены органелл одной линии могут рекомбинировать. Внутримолекулярная и межмолекулярная рекомбинация может вызывать инверсии и повторы в ДНК хлоропластов и может создавать субгеномные круги в митохондриальной ДНК. [4]
Митохондриальные мутации при болезни
Мутации в митохондриальной ДНК обычно представляют собой замены одного нуклеотида, вставки одного основания или делеции.
Поскольку каждая клетка содержит тысячи митохондрий, почти все организмы содержат низкие уровни митохондриальных вариантов, что придает некоторую степень гетероплазмии. Хотя единичное мутационное событие может быть редким в его генерации, повторная митотическая сегрегация и клональная экспансия могут позволить ему доминировать в пуле митохондриальной ДНК с течением времени. Когда это происходит, это называется достижением порога и обычно приводит к физиологическим последствиям. [5]
Серьезность и время до предъявления
Симптомы тяжелых гетероплазматических митохондриальных нарушений обычно не проявляются до зрелого возраста. Для того, чтобы клетка накопила достаточно мутантных митохондрий, чтобы вызвать симптомы, требуется много клеточных делений и много времени. Примером этого явления является атрофия зрительного нерва Лебера . Как правило, люди с этим заболеванием не испытывают проблем со зрением, пока не достигнут совершеннолетия. Другой пример - синдром MERRF (или миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами). В MELAS гетероплазмия объясняет различия в тяжести заболевания среди братьев и сестер.
Скрининг
Преимплантационный генетический скрининг (ПГС) может использоваться для количественной оценки риска поражения ребенка митохондриальным заболеванием. В большинстве случаев уровень мутации в мышцах приблизительно 18% или меньше обеспечивает снижение риска на 95%. [12]
Известные случаи
Одним из ярких примеров в остальном здорового человека, гетероплазмия которого была обнаружена случайно, является Николай II из России , чья гетероплазма (и гетероплазма его брата ) убедила российские власти в подлинности его останков. [14]
Смотрите также
- Гомоплазмия
- Микрогетероплазмия
- Митохондриальные заболевания
Примечания и ссылки
- ^ Роза G, G Passarino, Scornaienchi V, G Romeo, Дато S, D Bellizzi, мари В, Feraco Е, Maletta Р, Бруни А, Франчески С, Де БЕНЕДИКТИС G (2007). «Контрольная область митохондриальной ДНК показывает генетически коррелированные уровни гетероплазмии в лейкоцитах долгожителей и их потомков» . BMC Genomics . 8 : 293. DOI : 10.1186 / 1471-2164-8-293 . PMC 2014781 . PMID 17727699 .
- ^ Смигродски, РМ; Хан, С.М. (2005). «Митохондриальная микрогетероплазмия и теория старения и возрастных заболеваний». Исследования омоложения . 8 (3): 172–198. DOI : 10,1089 / rej.2005.8.172 . PMID 16144471 .
- ^ Корпелайнен, Х. (2004). «Эволюционные процессы митохондриальных и хлоропластных геномов отличаются от ядерных геномов». Die Naturwissenschaften . 91 (11): 505–518. DOI : 10.1007 / s00114-004-0571-3 . PMID 15452701 .
- ^ Б с д е е г ч I Бирки, К. Уильям (2001). «Наследование генов в митохондриях и хлоропластах: законы, механизмы и модели». Анну. Преподобный Жене . 35 : 125–148. DOI : 10.1146 / annurev.genet.35.102401.090231 . PMID 11700280 .
- ^ а б в г Стюарт, Дж., Ларссон, Н. (2014). «Сохранение формы мтДНК между поколениями» . PLOS Genetics . 10 (10): e1004670. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1004670 . PMC 4191934 . PMID 25299061 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Кри, Л. М., Сэмюэлс, округ Колумбия, де Соуза Лопес, Южная Каролина, Раджасимха, Гонконг, Воннапинидж, П., Манн, Дж. Р., Даль, HHM и Чиннери, П. Ф. (2008). «Уменьшение количества молекул митохондриальной ДНК во время эмбриогенеза объясняет быстрое разделение генотипов». Генетика природы . 40 (2): 249–254. DOI : 10.1038 / ng.2007.63 . PMID 18223651 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Цао, Л., Шитара, Х., Хории, Т., Нагао, Й., Имаи, Х., Абэ, К., Хара, Т., Хаяси, Д. И. и Ёнекава, Х. (2007). «Узкое место в митохондриях происходит без снижения содержания мтДНК в половых клетках самок мышей». Генетика природы . 39 (3): 386–390. DOI : 10.1038 / ng1970 . PMID 17293866 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Вай Т., Теоли Д. и Шубридж Е.А. (2008). «Генетическое« узкое место »митохондриальной ДНК является результатом репликации субпопуляции геномов». Генетика природы . 40 (12): 1484–1488. DOI : 10.1038 / ng.258 . PMID 19029901 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Джонстон, И.Г., Бургсталлер, Дж. П., Хавличек, В., Кольбе, Т., Рюлик, Т., Брем, Г., Поултон, Дж. И Джонс, Н.С. (2015). «Стохастическое моделирование, байесовский вывод и новые измерения in vivo проливают свет на обсуждаемый механизм узкого места мтДНК» . eLife . 4 : e07464. DOI : 10.7554 / eLife.07464 . PMC 4486817 . PMID 26035426 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Burgstaller, JP, Johnston, IG, Jones, NS, Albrechtová, J., Kolbe, T., Vogl, C., Futschik, A., Mayrhofer, C., Klein, D., Sabitzer, S. и Blattner, M . (2014). «Сегрегация мтДНК в гетероплазматических тканях является обычным явлением in vivo и модулируется различиями гаплотипов и стадией развития» . Отчеты по ячейкам . 7 (6): 2031–2041. DOI : 10.1016 / j.celrep.2014.05.020 . PMC 4570183 . PMID 24910436 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Бургсталлер, Дж. П., Джонстон, И. Г. и Поултон, Дж. (2015). «Заболевания митохондриальной ДНК и влияние на развитие репродуктивных стратегий» . Молекулярная репродукция человека . 21 (1): 11–22. DOI : 10.1093 / molehr / gau090 . PMC 4275042 . PMID 25425607 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Hellebrekers, DMEI; Wolfe, R .; Хендрикс, банкомат; Де Ку, IFM; Де Дье, CE; Гераедтс, JPM; Чиннери, ПФ; Смитс, HJM (2012). «Точечные мутации ПГД и гетероплазматической митохондриальной ДНК: систематический обзор, оценивающий вероятность здорового потомства» . Обновление репродукции человека . 18 (4): 341–349. DOI : 10.1093 / humupd / dms008 . PMID 22456975 .
- ^ Coble MD, Loreille OM, Wadhams MJ, Edson SM, Maynard K, Meyer CE, Niederstätter H, Berger C, Berger B, Falsetti AB, Gill P, Parson W., Finelli LN (2009). «Тайна раскрыта: идентификация двух пропавших без вести детей Романовых с помощью анализа ДНК» . PLoS ONE . 4 (3): e4838. DOI : 10.1371 / journal.pone.0004838 . PMC 2652717 . PMID 19277206 .
- ^ Иванов П.Л., Вадхамс М.Дж., Роби Р.К., Холланд М.М., Уидн В.В., Парсонс Т.Дж. (апрель 1996 г.). «Гетероплазмия последовательности митохондриальной ДНК у великого князя России Георгия Романова устанавливает подлинность останков царя Николая II» . Nat. Genet. 12 (4): 417–20. DOI : 10.1038 / ng0496-417 . PMID 8630496 .