Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Код гистонов является гипотеза о том , что транскрипция генетической информации , закодированной в ДНК частично регулируется с помощью химических модификаций гистоновых белков, прежде всего , на их концах неструктурированных. Вместе с аналогичными модификациями, такими как метилирование ДНК, он является частью эпигенетического кода . [1] Гистоны связываются с ДНК и образуют нуклеосомы , которые сами связываются, образуя волокна хроматина , которые, в свою очередь, составляют более знакомую хромосому . Гистоны - это глобулярные белки с гибким N-концом.(принят за хвост), который выступает из нуклеосомы. Многие модификации гистонового хвоста очень хорошо коррелируют со структурой хроматина, и как состояние модификации гистонов, так и структура хроматина хорошо коррелируют с уровнями экспрессии генов. Критическая концепция гипотезы гистонового кода состоит в том, что модификации гистонов служат для рекрутирования других белков путем специфического распознавания модифицированного гистона через белковые домены, специализированные для таких целей, а не посредством простой стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и лежащей в основе ДНК. Эти рекрутированные белки затем действуют, активно изменяя структуру хроматина или способствуя транскрипции. Подробнее о регуляции экспрессии генов модификациями гистонов см. В таблице ниже .

Гипотеза [ править ]

Гипотеза состоит в том, что взаимодействия хроматина и ДНК регулируются комбинациями модификаций гистонов. Хотя считается, что модификации (такие как метилирование , ацетилирование , АДФ-рибозилирование , убиквитинирование , цитруллинирование и фосфорилирование ) хвостов гистонов изменяют структуру хроматина, полное понимание точных механизмов, с помощью которых эти изменения хвостов гистонов влияют на взаимодействия ДНК-гистонов. остается неуловимым. Однако были детально проработаны некоторые конкретные примеры. Например, фосфорилирование сериновых остатков 10 и 28 на гистоне H3является маркером хромосомной конденсации. Точно так же комбинация фосфорилирования остатка серина 10 и ацетилирования остатка лизина 14 на гистоне H3 является контрольным признаком активной транскрипции .

Схематическое изображение модификаций гистонов. По материалам Rodriguez-Paredes and Esteller, Nature, 2011.

Модификации [ править ]

Хорошо охарактеризованные модификации гистонов включают: [2]

  • Метилирование . Известно, что остатки лизина и аргинина метилированы. Метилированные лизины являются наиболее понятными метками гистонового кода, поскольку конкретный метилированный лизин хорошо согласуется с состояниями экспрессии генов. Метилирование лизинов H3K4 и H3K36 коррелирует с активацией транскрипции, тогда как деметилирование H3K4 коррелирует с молчанием геномной области. Метилирование лизинов H3K9 и H3K27 коррелирует с репрессией транскрипции. [3] В частности, H3K9me3 сильно коррелирует с конститутивным гетерохроматином. [4] Метилирование гистонового лизина также играет роль в репарации ДНК . [5] Например, H3K36me3 требуется длягомологичная рекомбинационная репарация двухцепочечных разрывов ДНК , и H4K20me2 облегчает репарацию таких разрывов за счет негомологичного соединения концов . [5]
  • Ацетилирование - HAT (гистонацетилтрансфераза); деацетилирование - HDAC (гистоновая деацетилаза): ацетилирование имеет тенденцию определять «открытость» хроматина, поскольку ацетилированные гистоны не могут упаковываться вместе так же хорошо, как деацетилированные гистоны.
  • Фосфорилирование
  • Убиквитинирование

Однако существует гораздо больше модификаций гистонов, и в последнее время каталог значительно расширили подходы чувствительной масс-спектрометрии . [6]

Краткое изложение гистонового кода для статуса экспрессии генов приведено ниже (номенклатура гистонов описана здесь ):

Тип
модификации		Гистон
H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H3K122H4K20H2BK5
моно- метилированиеактивация [7]активация [8]активация [8]активация [8] [9]активация [8]активация [8]
диметилированиерепрессии [10]репрессии [3]репрессии [3]активация [9]
три-метилированиеактивация [11]репрессии [8]репрессии [8]активация, [9]
репрессия [8]		репрессии [3]
ацетилированиеактивация [11]активация [11]активация [12]активация [13]

Гистон H2B [ править ]

  • H2BK5ac

Гистон H3 [ править ]

  • H3K4me1 - праймированные энхансеры
  • H3K4me3 обогащен транскрипционно активными промоторами. [14]
  • H3K9me2 -репрессия
  • H3K9me3 находится в конститутивно репрессированных генах.
  • H3K27me3 обнаружен в факультативно репрессированных генах. [8]
  • H3K36me
  • H3K36me2
  • H3K36me3 находится в теле транскрибируемых генов.
  • H3K79me2
  • H3K9ac обнаружен в активно транскрибируемых промоторах.
  • H3K14ac обнаружен в активно транскрибируемых промоторах.
  • H3K23ac
  • H3K27ac отличает активные энхансеры от предполагаемых энхансеров.
  • H3K36ac
  • H3K56ac - это прокси для сборки гистонов de novo. [15]
  • H3K122ac обогащен сбалансированными промоторами, а также обнаружен в другом типе предполагаемого энхансера, в котором отсутствует H3K27ac.

Гистон H4 [ править ]

  • H4K5ac
  • H4K8ac
  • H4K12ac
  • H4K16ac
  • H4K20me
  • H4K91ac

Сложность [ править ]

В отличие от этой упрощенной модели, любой реальный гистоновый код потенциально может быть очень сложным; каждый из четырех стандартных гистонов может быть одновременно модифицирован в нескольких разных сайтах с множеством различных модификаций. Чтобы дать представление об этой сложности, гистон H3 содержит девятнадцать лизинов, о которых известно, что они метилированы - каждый может быть немо-, моно-, ди- или три-метилированным. Если модификации независимы, это позволяет потенциал 4 19или 280 миллиардов различных паттернов метилирования лизина, намного больше, чем максимальное количество гистонов в геноме человека (6,4 Гб / ~ 150 п.н. = ~ 44 миллиона гистонов, если они очень плотно упакованы). И это не включает ацетилирование лизина (известное как H3 по девяти остаткам), метилирование аргинина (известное как H3 по трем остаткам) или фосфорилирование треонина / серина / тирозина (известное как H3 по восьми остаткам), не говоря уже о модификации других гистонов.

Поэтому каждая нуклеосома в клетке может иметь различный набор модификаций, что поднимает вопрос о существовании общих паттернов модификаций гистонов. Исследование около 40 модификаций гистонов в промоторах генов человека выявило более 4000 используемых различных комбинаций, из которых более 3000 встречаются только на одном промоторе. Однако были обнаружены паттерны, включающие набор из 17 модификаций гистонов, которые вместе присутствуют в более чем 3000 генах. [16] Таким образом, паттерны модификаций гистонов действительно встречаются, но они очень сложны, и в настоящее время у нас есть детальное биохимическое понимание важности относительно небольшого числа модификаций.

Структурные детерминанты распознавания гистонов читателями, пишущими и стирающими гистоновый код выявляются растущим объемом экспериментальных данных. [17]

См. Также [ править ]

  • Гистон
  • Ферменты, модифицирующие гистоны

Ссылки [ править ]

  1. ^ Jenuwein Т, Эллиса С (2001). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX  10.1.1.453.900 . DOI : 10.1126 / science.1063127 . PMID  11498575 .
  2. ^ Стрэхл В, С Эллиса (2000). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа . 403 (6765): 41–5. Bibcode : 2000Natur.403 ... 41S . DOI : 10.1038 / 47412 . PMID 10638745 . 
  3. ^ a b c d Розенфельд, Джеффри А; Ван, Жибин; Шонес, Дастин; Чжао, Кэджи; ДеСалле, Роб; Чжан, Майкл Кью (31 марта 2009 г.). «Определение модификаций обогащенных гистонов в негенных частях генома человека» . BMC Genomics . 10 : 143. DOI : 10.1186 / 1471-2164-10-143 . PMC 2667539 . PMID 19335899 .  
  4. ^ Hublitz, Филипп; Альберт, Марейке; Петерс, Антуан (28 апреля 2009 г.). "Механизмы репрессии транскрипции метилированием гистонового лизина". Международный журнал биологии развития . Базель. 10 (1387): 335–354. ISSN 1696-3547 . 
  5. ^ а б Вэй С, Ли С, Инь З, Вэнь Дж, Мэн Х, Сюэ Л, Ван Дж (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет» . J Рак . 9 (12): 2072–2081. DOI : 10,7150 / jca.23427 . PMC 6010677 . PMID 29937925 .  
  6. ^ Тан М., Ло Х, Ли С., Джин Ф, Ян Дж. С., Монтелье Э и др. (2011). «Идентификация 67 гистоновых меток и кротонилирование гистонового лизина как новый тип модификации гистонов» . Cell . 146 (6): 1016–28. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.08.008 . PMC 3176443 . PMID 21925322 .  
  7. ^ Беневоленская Е.В. (август 2007 г.). «Деметилазы гистона H3K4 необходимы для развития и дифференцировки». Биохим. Cell Biol . 85 (4): 435–43. DOI : 10.1139 / o07-057 . PMID 17713579 . 
  8. ^ a b c d e f g h i Барски А., Куддапах С., Цуй К., Ро Т.Ю., Шонес Д.Э., Ван З., Вей Г., Чепелев И., Чжао К. (май 2007 г.). «Профилирование с высоким разрешением метилирования гистонов в геноме человека». Cell . 129 (4): 823–37. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 . 
  9. ^ a b c Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (апрель 2008 г.). «Рекрутирование DOT1L / KMT4 и метилирование H3K79 повсеместно связаны с транскрипцией генов в клетках млекопитающих» . Мол. Клетка. Биол . 28 (8): 2825–39. DOI : 10.1128 / MCB.02076-07 . PMC 2293113 . PMID 18285465 .  
  10. ^ Лю, Юхао; Лю, Куньпэн; Инь, Люфань; Ю, Ю; Ци, Цзи; Шэнь, Вэнь-Хуэй; Чжу, Цзюнь; Чжан, Ицзин; Донг, Айу (02.07.2019). «H3K4me2 функционирует как репрессивная эпигенетическая метка у растений» . Эпигенетика и хроматин . 12 (1): 40. DOI : 10,1186 / s13072-019-0285-6 . ISSN 1756-8935 . PMC 6604379 . PMID 31266517 .   
  11. ^ a b c Кох CM, Эндрюс Р.М., Фличек П., Диллон С.К., Караоз Ю., Клелланд Г.К., Уилкокс С., Биар Д.М., Фаулер Дж. К., Куттет П., Джеймс К. Д., Лефевр Г. К., Брюс А. В., Дови О. М., Эллис П. Д., Дами П., Лэнгфорд К.Ф., Вен З., Бирни Э., Картер Н.П., Ветри Д., Данхэм I. (июнь 2007 г.). «Пейзаж модификаций гистонов в 1% генома человека в пяти линиях клеток человека» . Genome Res . 17 (6): 691–707. DOI : 10.1101 / gr.5704207 . PMC 1891331 . PMID 17567990 .  
  12. ^ Creyghton, МП (декабрь 2010). «Гистон H3K27ac отделяет активные усилители от предполагаемых и предсказывает состояние развития» . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (50): 21931–6. DOI : 10.1073 / pnas.1016071107 . PMC 3003124 . PMID 21106759 .  
  13. ^ Прадипа, Мадапура М .; Grimes, Graeme R .; Кумар, Ятендра; Олли, Габриель; Тейлор, Джиллиан Калифорния; Шнайдер, Роберт; Бикмор, Венди А. (18 апреля 2016 г.). «Ацетилирование глобулярного домена гистона H3 определяет новый класс энхансеров» . Генетика природы . 48 (6): 681–686. DOI : 10.1038 / ng.3550 . ISSN 1546-1718 . PMC 4886833 . PMID 27089178 .   
  14. Перейти ↑ Liang, G (2004). «Четкая локализация ацетилирования гистона H3 и метилирования H3-K4 в сайтах начала транскрипции в геноме человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (19): 7357–7362. Bibcode : 2004PNAS..101.7357L . DOI : 10.1073 / pnas.0401866101 . PMC 409923 . PMID 15123803 .  
  15. ^ Джеронимо, Селия; Пойтрас, Кристиан; Робер, Франсуа (30 июля 2019 г.). «Рециклинг гистонов с помощью FACT и Spt6 во время транскрипции предотвращает скремблирование модификаций гистонов» . Отчеты по ячейкам . 28 (5): 1206–1218.e8. DOI : 10.1016 / j.celrep.2019.06.097 . PMID 31365865 . 
  16. ^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S и др. (2008). «Комбинаторные паттерны ацетилирования и метилирования гистонов в геноме человека» . Нат Жене . 40 (7): 897–903. DOI : 10.1038 / ng.154 . PMC 2769248 . PMID 18552846 .  
  17. ↑ Wang M, Mok MW, Harper H, Lee WH, Min J, Knapp S, Oppermann U, Marsden B, Schapira M (24 августа 2010 г.). «Структурная геномика распознавания гистонового хвоста» . Биоинформатика . 26 (20): 2629–2630. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btq491 . PMC 2951094 . PMID 20739309 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Cellsignal.com Модификации гистонов с функцией и прилагаемыми ссылками
  • Обзорный лист гистонового кода
  • Руководство по модификации гистонов