Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Основные единицы структуры хроматина

Гистона октамер это восемь белковый комплекс , найденных в центре нуклеосом коровой частицы . Он состоит из двух копий каждого из четырех ядер гистоновых белков ( H2A , H2B , H3 и H4 ). Октамер собирается, когда тетрамер , содержащий две копии как H3, так и H4, образует комплексы с двумя димерами H2A / H2B. Каждый гистон имеет как N-концевой хвост, так и C-концевую гистоновую складку. Оба этих ключевых компонента взаимодействуют с ДНК по-своему через серию слабых взаимодействий, включая водородные связи и солевые мостики.. Эти взаимодействия сохраняют связь ДНК и октамера гистонов и, в конечном итоге, позволяют им изменить положение или полностью разделиться.

История исследований [ править ]

Посттрансляционные модификации гистонов были впервые идентифицированы и перечислены как имеющие потенциальную регуляторную роль в синтезе РНК в 1964 году. [1] С тех пор, в течение нескольких десятилетий, теория хроматина развивалась. Модели субъединиц хроматина, а также понятие нуклеосомы были созданы в 1973 и 1974 годах, соответственно. [2] Ричмонд и его исследовательская группа смогли выяснить кристаллическую структуру гистонового октамера с ДНК, обернутой вокруг него с разрешением 7 Å в 1984 г. [3] Спустя семь лет структура комплекса октамерного ядра была пересмотрена, и было выяснено разрешение 3,1 Å для его кристалла при высокой концентрации соли. Хотя сходство последовательностей между стержневыми гистонами низкое, каждый из четырех имеет повторяющийся элемент, состоящий из спирали-петли-спирали, называемый мотивом складки гистонов . [4] Более того, детали взаимодействий белок-белок и белок-ДНК были уточнены исследованиями рентгеновской кристаллографии при 2,8 и 1,9 Å соответственно в 2000-х годах. [5]


Гистоновый октамер в молекулярных деталях [ править ]

Гистоны ядра - это четыре белка, называемые H2A, H2B, H3 и H4, и все они находятся в равных частях в клетке. Все четыре основные аминокислотные последовательности гистонов содержат от 20 до 24% лизина и аргинина, а размер белка колеблется от 11400 до 15400 Дальтон, что делает их относительно небольшими, но все же высоко положительно заряженными белками. [6] Высокое содержание положительно заряженных аминокислот позволяет им тесно связываться с отрицательно заряженной ДНК.. Гетеродимеры или гистоновые промежуточные соединения образуются из гистоновых складчатых доменов. Образование промежуточных продуктов только для гистонов происходит, когда коровые гистоны спариваются в квазисимметричный гетеродимер в виде сблокированной серповидной формы. Каждый гистоновый складчатый домен состоит из 3 областей α-спирали , разделенных неупорядоченными петлями. Гистоновый складчатый домен отвечает за образование гетеродимеров «голова к хвосту» двух гистонов: H2A-H2B и H3-H4. Однако гистоны H3 и H4 сначала образуют гетеродимер, а затем, в свою очередь, гетеродимер димеризуется с образованием тетрамера H3 2 -H4 2 . [7] Образование гетеродимера основано на взаимодействии гидрофобных аминокислотных остатков между двумя белками. [7]

Квазисимметрия позволяет наложить гетеродимер на себя путем поворота на 180 градусов вокруг этой оси симметрии. В результате вращения два конца гистонов, участвующих в связывании ДНК серповидной формы H3-H4, эквивалентны, но они организуют разные участки ДНК. Димер H2A-H2B также сворачивается аналогично. Тетрамер H3 2 -H4 2 обернут вокруг него ДНК в качестве первого шага образования нуклеосом. Затем два димера H2A-H2B соединяются с комплексом ДНК-H3 2 -H4 2 с образованием нуклеосомы. [8]

Каждый из четырех стержневых гистонов, помимо своих гистоновых складчатых доменов, также содержит гибкие неструктурированные расширения, называемые гистоновыми «хвостами». [9] Обработка нуклеосом протеазой трипсином показывает, что после удаления гистоновых хвостов ДНК может оставаться прочно связанной с нуклеосомой. [6] Хвосты гистонов подвергаются широкому спектру модификаций, включая фосфорилирование , ацетилирование и метилирование остатков серина, лизина и аргинина. [6]

Гистоновый октамер в нуклеосоме [ править ]

Дополнительная информация: Nucleosome
Нуклеосома собирается, когда ДНК оборачивается вокруг октамера гистонов, двух димеров H2A-H2B, связанных с тетрамером H3-H4.

Частица ядра нуклеосомы - это самая основная форма уплотнения ДНК у эукариот . Нуклеосомы состоят из октамера гистонов, окруженного 146 парами оснований ДНК, обернутыми сверхспирально . [10] Помимо уплотнения ДНК, октамер гистонов играет ключевую роль в транскрипции окружающей его ДНК. Гистоновый октамер взаимодействует с ДНК как через его центральные гистоновые складки, так и через N-концевые хвосты. Гистоновая складка химически и физически взаимодействует с малой бороздкой ДНК . Исследования показали, что гистоны более благоприятно взаимодействуют с областями, обогащенными A : T, чем с областями, обогащенными G : C, в малых бороздках.[6] N-концевые хвосты не взаимодействуют с определенной областью ДНК, а скорее стабилизируют и направляют ДНК, обернутую вокруг октамера. Однако взаимодействия между октамером гистонов и ДНК непостоянны. Их можно довольно легко разделить, и часто это происходит во время репликации и транскрипции . Специфические ремоделирующие белки постоянно изменяют структуру хроматина, разрывая связи между ДНК и нуклеосомой.

Взаимодействие гистонов / ДНК [ править ]

Гистоны состоят в основном из положительно заряженных аминокислотных остатков, таких как лизин и аргинин . Положительные заряды позволяют им тесно связываться с отрицательно заряженной ДНК посредством электростатических взаимодействий. Нейтрализация зарядов в ДНК позволяет ей стать более плотно упакованной. [6]

Взаимодействие с малой бороздкой [ править ]

Взаимодействие гистоновых складчатых доменов с малой бороздкой составляет большинство взаимодействий в нуклеосоме. [11] Поскольку ДНК оборачивается вокруг октамера гистонов, она открывает свою малую бороздку октамеру гистонов в 14 различных местах. На этих участках они взаимодействуют через серию слабых нековалентных связей. Основным источником связей являются водородные связи, как прямые, так и опосредованные водой. [10] Гистоновые водородные связи как с фосфодиэфирным скелетом, так и с основаниями, богатыми A: T. В этих взаимодействиях гистоновая складка связывается с атомами кислорода и боковыми гидроксильными цепями соответственно. [11] Вместе эти сайты имеют в общей сложности около 40 водородных связей, большинство из которых являются результатом взаимодействия основной цепи.[6] Кроме того, в 10 из 14 случаев, когда малая бороздка обращена к гистоновой складке, боковая цепь аргинина из гистоновой складки вставляется в малую бороздку. Остальные четыре раза аргинин поступает из хвостовой части гистона. [11]

Взаимодействие с хвостом и модификации [ править ]

Дополнительная информация: гистон

Как упоминалось выше, гистоновые хвосты напрямую взаимодействуют с ДНК нуклеосомы. Каждый гистон в октамере имеет N-концевой хвост, который выступает из ядра гистона. Хвосты играют роль как во внутринуклеосомных, так и в межнуклеосомных взаимодействиях, которые в конечном итоге влияют на доступ к генам. [12] Гистоны - это положительно заряженные молекулы, которые позволяют более прочно связываться с отрицательно заряженной молекулой ДНК. Уменьшение положительного заряда гистоновых белков снижает силу связывания гистона с ДНК, делая его более открытым для транскрипции (экспрессии) генов. [12] Более того, эти гибкие звенья направляют левостороннее обертывание ДНК вокруг октамера гистонов во время образования нуклеосом. [6]После связывания ДНК хвосты продолжают взаимодействовать с ДНК. Части хвоста, наиболее близкие к водородной связи ДНК и усиливающие связь ДНК с октамером; однако части хвоста, наиболее удаленные от ДНК, работают совершенно по-другому. Клеточные ферменты модифицируют аминокислоты в дистальных отделах хвоста, чтобы влиять на доступность ДНК. Хвосты также участвовали в стабилизации 30-нм волокон. Исследования показали, что удаление определенных хвостов препятствует правильному формированию нуклеосом и общей неспособности производить хроматиновые волокна. [12] В целом, эти ассоциации защищают нуклеосомную ДНК от внешней среды, но также снижают их доступность для клеточной репликации и транскрипционного аппарата.

Ремоделирование и разборка нуклеосом [ править ]

Дополнительная информация: Ремоделирование хроматина

Чтобы получить доступ к нуклеосомной ДНК, связи между ней и гистоновым октамером должны быть разорваны. Это изменение происходит периодически в клетке по мере того, как транскрибируются определенные области, и это происходит во всем геноме во время репликации. Ремоделирующие белки работают тремя разными способами: они могут скользить ДНК по поверхности октамера, заменять один димер гистона вариантом или полностью удалять октамер гистона. Независимо от метода, чтобы изменить нуклеосомы, ремоделирующим комплексам требуется энергия гидролиза АТФ, чтобы управлять своими действиями.

Из трех техник скольжение является наиболее распространенным и наименее экстремальным. [13] Основная предпосылка метода состоит в том, чтобы освободить область ДНК, которую октамер гистонов обычно прочно связывает. Хотя методика не очень хорошо определена, наиболее распространенная гипотеза состоит в том, что скольжение выполняется по принципу «дюймового червя». В этом методе, используя АТФ в качестве источника энергии, транслоказный домен нуклеосом-ремоделирующего комплекса отделяет небольшую область ДНК от гистонового октамера. Эта «волна» ДНК, спонтанно разрывая и воссоздавая водородные связи по мере продвижения, затем распространяется вниз по нуклеосомной ДНК, пока не достигнет последнего сайта связывания с октамером гистонов. Как только волна достигает конца октамера гистонов, избыток, который когда-то был на краю, распространяется в область линкерной ДНК. В итоге,один цикл этого метода перемещает гистоновый октамер на несколько пар оснований в определенном направлении - от направления распространения «волны».[6] [14]

Клиническая значимость [ править ]

Многочисленные отчеты показывают связь между возрастными заболеваниями, врожденными дефектами и несколькими типами рака с нарушением определенных посттрансляционных модификаций гистонов. Исследования показали, что N- и C-концевые хвосты являются основными мишенями для ацетилирования, метилирования, убиквитинирования и фосфорилирования. [15] Новые данные указывают на несколько модификаций гистонового ядра. Исследования обращаются к расшифровке роли этих модификаций гистонового ядра на границе раздела гистон-ДНК в хроматине. p300 и белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CBP ), обладают гистонацетилтрансферазойМероприятия. p300 и CBP являются наиболее беспорядочными ферментами гистонацетилтрансферазы, ацетилирующими все четыре ядерных гистона по множественным остаткам. [16] Лизин 18 и лизин 27 на H3 были единственными сайтами ацетилирования гистонов, сниженными при истощении CBP и p300 в эмбриональных фибробластах мыши. [17] Кроме того, мыши с нокаутом CBP и p300 имеют открытый дефект нервной трубки и поэтому умирают до рождения. p300 - / - эмбрионы демонстрируют неправильное развитие сердца. У мышей CBP +/- наблюдается задержка роста, черепно-лицевые аномалии, гематологические злокачественные новообразования, которые не наблюдаются у мышей с p300 +/-. [18] Сообщалось о мутации обоих p300 в опухолях человека, таких как карциномы толстой кишки, желудка, груди, яичников, легких и поджелудочной железы. Кроме того, активация или локализация двух гистоновых ацетилтрансфераз может быть онкогенной.

См. Также [ править ]

  • Нуклеосома
  • Гистон
  • Хроматин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Allfrey, VG; Мирский А.Е. (1 мая 1964 г.). «Структурные модификации гистонов и их возможная роль в регуляции синтеза РНК». Наука . 144 (3618): 559. DOI : 10.1126 / science.144.3618.559 . PMID  17836360 .
  2. ^ Burgoyne, Хьюиш (1973). «Субструктура хроматина. Расщепление ДНК хроматина в регулярно расположенных сайтах ядерной дезоксирибонуклеазой». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 52 (2): 504–510. DOI : 10.1016 / 0006-291x (73) 90740-7 . PMID 4711166 . 
  3. ^ Клуг; Ричмонд (1984). «Структура ядерной частицы нуклеосомы при разрешении 7 Å». Природа . 311 (5986): 532–537. Bibcode : 1984Natur.311..532R . DOI : 10.1038 / 311532a0 . PMID 6482966 . S2CID 4355982 .  
  4. ^ Аренц; Бурлингейм (1991). «Ядерный октамер гистонов нуклеосомы при разрешении 3,1 A: трехчастная сборка белка и левосторонняя суперспираль» . PNAS . 88 (22): 10148–52. DOI : 10.1073 / pnas.88.22.10148 . PMC 52885 . PMID 1946434 .  
  5. ^ Davey, Curt A .; Сарджент, Дэвид Ф .; Люгер, Каролин; Maeder, Armin W .; Ричмонд, Тимоти Дж. (Июнь 2002 г.). «Опосредованные растворителем взаимодействия в структуре ядерной частицы нуклеосомы при разрешении 1,9 Å». Журнал молекулярной биологии . 319 (5): 1097–1113. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00386-8 . PMID 12079350 . 
  6. ^ a b c d e f g h Школа, Джеймс Д. Уотсон, Лаборатория Колд-Спринг-Харбор, Таня А. Бейкер, Массачусетский технологический институт, Стивен П. Белл, Массачусетский технологический институт, Александр Ганн, Лаборатория Колд-Спринг-Харбор, Майкл Левин, Калифорнийский университет, Беркли, Ричард Лосик, Гарвардский университет; со Стивеном К. Харрисоном, Harvard Medical (2014). Молекулярная биология гена (Седьмое изд.). Бостон: Издательство Бенджамин-Каммингс. п. 241. ISBN. 978-0321762436.
  7. ^ a b Люгер, Каролин (апрель 2003 г.). «Структура и динамическое поведение нуклеосом». Текущее мнение в области генетики и развития . 13 (2): 127–135. DOI : 10.1016 / S0959-437X (03) 00026-1 . PMID 12672489 . 
  8. ^ Д'Арси, Шина; Мартин, Кайл В .; Панченко, Таня; Чен, Сюй; Бержерон, Серж; Stargell, Laurie A .; Блэк, Бен Э .; Люгер, Каролин (сентябрь 2013 г.). «Шаперон Nap1 защищает поверхности гистонов, используемых в нуклеосомах, и может привести H2A-H2B в нетрадиционную тетрамерную форму» . Молекулярная клетка . 51 (5): 662–677. DOI : 10.1016 / j.molcel.2013.07.015 . PMC 3878309 . PMID 23973327 .  
  9. ^ Harshman, SW; Янг, Нидерланды; Парфун, MR; Фрейтас, Массачусетс (14 августа 2013 г.). «Гистоны H1: современные перспективы и проблемы» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (21): 9593–9609. DOI : 10.1093 / NAR / gkt700 . PMC 3834806 . PMID 23945933 .  
  10. ^ а б Эндрюс, Эндрю Дж .; Люгер, Каролин (9 июня 2011 г.). «Структура (и) нуклеосом и стабильность: вариации по теме». Ежегодный обзор биофизики . 40 (1): 99–117. DOI : 10,1146 / annurev-Biophys-042910-155329 . PMID 21332355 . 
  11. ^ a b c Ричмонд, Тимоти Дж .; Люгер, Каролин; Mäder, Armin W .; Ричмонд, Робин К .; Сарджент, Дэвид Ф. (18 сентября 1997 г.). «Кристаллическая структура ядерной частицы нуклеосомы при разрешении 2,8 A». Природа . 389 (6648): 251–260. DOI : 10.1038 / 38444 . PMID 9305837 . S2CID 4328827 .  
  12. ^ a b c Бисвас, Митхун; Вольц, Каринэ; Смит, Джереми Ч .; Ланговски, Йорг (15 декабря 2011 г.). «Роль гистоновых хвостов в структурной стабильности нуклеосомы» . PLOS Вычислительная биология . 7 (12): e1002279. Bibcode : 2011PLSCB ... 7E2279B . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1002279 . PMC 3240580 . PMID 22207822 .  
  13. ↑ Becker, PB (16 сентября 2002 г.). «ОБЗОР НОВОГО ЧЛЕНА EMBO: скольжение нуклеосом: факты и вымысел» . Журнал EMBO . 21 (18): 4749–4753. DOI : 10,1093 / emboj / cdf486 . PMC 126283 . PMID 12234915 .  
  14. ^ Fazzio, TG; Цукияма, Т. (ноябрь 2003 г.). «Ремоделирование хроматина in vivo: доказательства механизма скольжения нуклеосом». Молекулярная клетка . 12 (5): 1333–40. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (03) 00436-2 . PMID 14636590 . 
  15. ^ Jenuwein, T; Аллис, CD (10 августа 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . DOI : 10.1126 / science.1063127 . PMID 11498575 . S2CID 1883924 .   
  16. ^ Шильц, RL; Mizzen, CA; Василев, А; Повар, Р.Г .; Allis, CD; Накатани, Y (15 января 1999 г.). «Перекрывающиеся, но различные паттерны ацетилирования гистонов человеческими коактиваторами p300 и PCAF в нуклеосомных субстратах» . Журнал биологической химии . 274 (3): 1189–92. DOI : 10.1074 / jbc.274.3.1189 . PMID 9880483 . 
  17. ^ Джин, Q; Yu, LR; Ванга, Л; Чжан, З; Каспер, LH; Ли, Дж. Э .; Ван, С; Тигровый, ПК; Dent, SY; Ге, К. (19 января 2011 г.). «Различная роль GCN5 / PCAF-опосредованного H3K9ac и CBP / p300-опосредованного H3K18 / 27ac в трансактивации ядерного рецептора» . Журнал EMBO . 30 (2): 249–62. DOI : 10.1038 / emboj.2010.318 . PMC 3025463 . PMID 21131905 .  
  18. ^ Яо, ТП; Ой, SP; Fuchs, M; Чжоу, Северная Дакота; Ch'ng, LE; Ньюсом, Д; Бронсон, RT; Ложь; Ливингстон, DM; Экнер, Р. (1 мая 1998 г.). «Зависимые от дозировки генов дефекты эмбрионального развития и пролиферации у мышей, лишенных транскрипционного интегратора p300». Cell . 93 (3): 361–72. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81165-4 . PMID 9590171 . S2CID 620460 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • HistoneDB 2.0 - База данных гистонов и вариантов в NCBI