Хитоши Окамура (родился 2 декабря 1952 г.) [1] - японский ученый, специализирующийся на хронобиологии . В настоящее время он является профессором системной биологии в Высшей школе фармацевтических наук Киотского университета и директором по исследованиям Японского научно-технологического института CREST. Исследовательская группа Окамуры клонировала гены Period млекопитающих, визуализировала колебания часов на уровне отдельных клеток в центральных часах SCN и предложила нейронный путь сигнала времени к надпочечникам . Он получил Почетную медаль с пурпурной лентой в 2007 году за свои исследования и был награжден линейкой Ашоффа за свою работу по циркадным ритмам у грызунов.[2] Его лаборатория недавно показали эффекты м 6 мРНК метилирования на циркадных часов, нейронные связи в биоритма , и роль дизрегуляции часов в соленой-индуцированной гипертонии . [3]
Хитоши Окамура | |
---|---|
Родившийся | 2 декабря 1952 г. |
Национальность | Японский |
Научная карьера | |
Поля | Хронобиология , физиология |
Веб-сайт | Okamura Lab |
Образование
Хитоши Окамура получил степень бакалавра, доктора медицины и доктора наук в Медицинском университете префектуры Киото . После обучения педиатром в Детском медицинском центре Национальной больницы Окаяма (1979–1981) он работал в области нейроанатомии в Медицинском университете префектуры Киото (1981–1995). Затем он был профессором наук о мозге в Медицинской школе Университета Кобе с 1995 по 2008 год. [4] С 2007 года он работал профессором системной биологии в Высшей школе фармацевтических наук Киотского университета . [5] С 2014 года он работал директором по исследованиям Японского научно-технического института CREST. Его работа была сосредоточена на понимании циркадных ритмов млекопитающих .
Награды и почести
- Обладатель Почетной медали с пурпурной лентой в 2007 г.
- Получатель Правителя Ашоффа в 2009 году.
Научный вклад
Исследование супрахиазматического ядра
Окамура начал свое исследование циркадных ритмов в 1982 году с пептидной работы в супрахиазматическом ядре (SCN) с использованием техники гистохимии в лаборатории Ясухико Ибата в Медицинском университете префектуры Киото . Он установил количественную гистохимию супрахиазматического ядра (SCN) в 1980-х, и вместе с Shin-Ichi Inouye установил культуры срезов SCN in vitro в начале 1990-х. [6]
Открытие генов периода млекопитающих
В 1997 году Хадзиме Тей , Ёсиюки Сакаки и Хитоши Окамура обнаружили ген периода млекопитающих PER1 у мышей и людей. Они также обнаружили PER2 , PER3 и гомолог вневременного гена дрозофилы у млекопитающих . [7] Они обнаружили, что Per1 индуцируется светом и может сдвигать циркадные часы по фазе за счет света. [8] Окамура работал с Джеем Данлэпом , хронобиологом, специализирующимся на циркадных ритмах в Neurospora , чтобы показать, что часы млекопитающих похожи на часы нейроспоры в их использовании индукции для фазового сдвига. Это контрастирует с часами дрозофилы , которые сдвигают фазу за счет деградации белка, а не индукции. [9]
Регуляция уровня белка у млекопитающих Per
Команда Окамуры обнаружила, что белки PER млекопитающих , образующиеся в цитоплазме , перемещаются в ядро клетки и образуют комплекс, состоящий из CRY1 , CRY2 , PER1 , PER2 , PER3 и TIM. [10] Этот негативный комплекс подавляет транскрипцию в мРНК активируется CLOCK и BMAL1 . [11] Окамура также провел исследование деградации mPER1 и mPER2. Они обнаружили, что PER и CRY образуют димер, который ингибирует деградацию PER, и что ингибирование деградации PER подавляет транскрипцию Per1 и Per2. [10] Этот цикл отрицательной обратной связи, по-видимому, присутствует во всех часах. [12]
Базовая тактовая петля часовых генов универсальна среди клеток млекопитающих.
Окамура заинтересовался возможными различиями генов автономных ритмических часов в клеточных линиях фибробластов и в SCN . Его команда обнаружила, что у мышей оба типа клеток показали временную экспрессию профилей всех известных часовых генов, [13] фазы различных ритмов мРНК , задержку между максимальными уровнями мРНК и появлением ядерных белков PER1 и PER2, неспособность к производят циркадные колебания в отсутствие функциональных генов Cry и контролируют длину периода с помощью белков CRY.
Полная потеря колебаний у мышей с двойным нокаутом mCry1 / mCry2
Окамура сотрудничал с Гийсбертусом Т. Дж. Ван дер Хорстом и обнаружил, что и периферические, и центральные часы останавливаются у мышей с дефицитом Cry. [11] Окамура также сотрудничал с Шин-Ичи Иноуэ, чтобы обнаружить, что циркадная ритмичность поведения восстанавливалась, когда SCN мышей дикого типа трансплантировали мышам с дефицитом Cry. Это говорит о том, что супрахиазматическое ядро (SCN) синхронизирует и генерирует поведенческие ритмы. [14]
Восстановление циркадных ритмов с помощью пер
Окамура сотрудничал с Амитой Сегал, чтобы определить, способны ли гены mPer1 и mPer2 генерировать циркадные колебания. [5] Они трансплантировали гены Per1 и Per2 от мышей аритмичным per 0 мутантам дрозофилы и обнаружили, что трансплантация восстанавливает циркадные ритмы. [15]
SCN как центральные часы
Команда Окамуры также проанализировала SCN на клеточном уровне. Им удалось отслеживать ритмическую транскрипцию генов на уровне отдельной клетки в режиме реального времени. Эта работа была достигнута путем комбинирования методики культивирования срезов SCN, трансгенных мышей, несущих ген люциферазы , управляемый промотором Per1 (Per1-luc), и криогенной ПЗС-камеры высокого разрешения. Они продемонстрировали, что стабильный ансамблевой ритм SCN оркестрован внутри набора клеточных часов, которые дифференцированы по фазе и находятся в определенном топографическом порядке в SCN. Тетродотоксин , который блокирует потенциалы действия , не только десинхронизирует популяцию клеток, но также подавляет уровень экспрессии генов часов, демонстрируя, что нейронные сети играют доминирующую роль в колебаниях ритмов в SCN. Используя тех же мышей Per-luc с оптическим волокном, вставленным в мозг, команде Окамуры удалось в реальном времени отслеживать ритмическую экспрессию гена часового гена у свободно перемещающихся мышей, демонстрируя, что ген Per активируется в дневное время и находится в состоянии покоя. в ночное время в СКС. Окамура обнаружил, что мигание NMDA , аналогичное световым стимулам, мгновенно изменяет фазу колебаний тактовой частоты ядра SCN . [16] Это доказало, что существует ритмичная транскрипция генов на уровне отдельной клетки. Было показано, что SCN регулирует периферические часы, регулируя мелатонин в симпатической нервной системе . [17] Группа Окамуры также продемонстрировала, что свет может активировать гены и секрецию кортикостерона в надпочечниках через SCN-симпатические нервные пути. Таким образом, симпатический нерв передает сигнал времени основных центральных часов (SCN) периферическим органам, а надпочечник является ключевым органом в преобразовании циркадных сигналов от нервных сигналов к эндокринным сигналам. [14]
Сотовые часы и сотовый цикл
Команда Окамуры также изучила взаимосвязь между циркадными часами и клеточным циклом. Они выполнили массивы ДНК и Нозерн-блоттинг, чтобы охарактеризовать молекулярные различия в переходе в М-фазу и обнаружили, что циклин B1 и cdc2 положительно коррелировали. Они также обнаружили, что wee1, ген киназы, которая ингибирует митоз путем инактивации CDC2 / циклин B, отрицательно коррелирует с M-фазой. [18] Их исследования показали, что пролиферация гепатоцитов мышей находится под контролем циркадных ритмов. [19]
Текущие исследования
В последние годы Окамура и его команда расширили свою работу молекулярных часов на посттранскрипционный, межклеточный и системный уровни. [20] Они обнаружили, что метилирование мРНК изменяет скорость циркадных ритмов [21], а гетерогенность передачи сигналов G-белка необходима для сохранения времени в SCN. [22] Более того, они обнаружили, что нерегулируемые часы вызывают чувствительную к соли гипертензию из-за несоответствующей секреции альдостерона . [23] Другое открытие заключалось в том, что часовая регуляция белка щелевого соединения в мочевом пузыре была причиной аномального мочеиспускания . [24] Совсем недавно они обнаружили, что передача сигналов вазопрессина в SCN имеет решающее значение для смены часовых поясов . [25] [26]
Теперь Окамура продолжает исследования биологических часов, увлеченный интеграционными характеристиками «времени» в вертикальном расположении, обеспечивая мост между отдельными генами и живым организмом в целом.
Подробная хронология [1] [5]
Имя | Год |
---|---|
Родившийся | 1952 г. |
Становится профессором кафедры анатомии II / лаборатории Университета Кобе. | 1995 г. |
Открытие млекопитающих Per1, Per2, Per3, Timeless | 1997, 1998 |
Обнаружено, что mPer индуцируется светом. | 1998 г. |
Открытие того, что белки часов образуют комплексы и предотвращают деградацию | 2000, 2002, 2005 |
Работа над фибробластами и универсальность основной петли часов среди клеток млекопитающих | 2001 г. |
Потеря колебаний у мышей с дефицитом Cry | 2001 г. |
Трансплантация SCN восстановила циркадные ритмы | 2003 г. |
Основные часы регулируют клеточный цикл | 2003 г. |
Свет активирует надпочечники через SCN-симпатические нервы. | 2005 г. |
Получил Почетную медаль с пурпурной лентой. | 2007 г. |
Стал профессором системной биологии в Университете Киото / фармацевтических наук. | 2007 г. |
Получил Правитель Ашоффа | 2009 г. |
Роль нерегулируемых часов при гипертонии, чувствительной к соли | 2010 г. |
Циркадный G-белок, передающий сигнал RGS16 в SCN | 2011 г. |
Метилирование мРНК в регуляции продолжительности циркадного периода | 2013 |
Вазопрессин важен при смене часовых поясов | 2013 |
Стал директором по исследованиям Японского научно-технологического института CREST. | 2014 г. |
Рекомендации
- ^ a b «База данных о деятельности Университета Киото по образованию и исследованиям» .
- ^ «Призеры линейки Ашоффа» . EBRS . Архивировано из оригинала на 2016-10-21 . Проверено 9 апреля 2015 .
- ^ Фустин, Жан-Майкл; Дои, Масао; Ямагути, Ёсиака; Нисимура, Шиничи; Йошиа, Минору; Исагава, Такаяки; Мориока, Масаки; Каека, Хидеаки; Манабэ, Ичиро; Окамура, Хитоши (7 ноября 2013 г.). «РНК-зависимая от метилирования обработка РНК контролирует скорость циркадных часов» . Cell . 155 (4): 793–806. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.10.026 . PMID 24209618 .
- ^ «Проф Хитоши Окамура» . ISH 2012 .
- ^ а б в «Лаборатория Окамура» . Высшая школа фармацевтических наук Киотского университета, факультет системной биологии .
- ^ Танака, Масани; Ичитани, Юкио; Хитоши, Окамура; Танака, Йошифуми; Ибата, Ясухико (14 декабря 1992 г.). «Прямая проекция сетчатки на нейронные элементы VIP в SCN крысы». Бюллетень исследований мозга . 31 (6): 637–640. DOI : 10.1016 / 0361-9230 (93) 90134-W . PMID 8518955 . S2CID 4762448 .
- ^ Репперт, Стивен М; Уивер, Дэвид Р. (2001). «Молекулярный анализ циркадных ритмов млекопитающих». Ежегодный обзор физиологии . 63 (1): 647–676. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.63.1.647 . ISSN 0066-4278 . PMID 11181971 .
- ^ Альбрехт, Урс; Чжэн, Биньхай; Ларкин, Дэвид; Сунь, Чжун; Ли, Ченг (апрель 2001 г.). «mPer1 и mPer2 необходимы для нормального сброса циркадных часов». Журнал биологических ритмов . 16 (2): 100–104. DOI : 10.1177 / 074873001129001791 . PMID 11302552 . S2CID 9067400 .
- ^ Лю, И (июнь 2003 г.). «Молекулярные механизмы вовлечения в циркадные часы Neurospora». Журнал биологических ритмов . 18 (3): 195–205. DOI : 10.1177 / 0748730403018003002 . PMID 12828277 . S2CID 29200514 .
- ^ а б Прейтнер, Николас; Дамиола, Франческа; Лопес-Молина, Луис; Заканы, Йосеф; Дубуль, Дени; Альбрехт, Урс; Шиблер, Ули (26 июля 2002 г.). «Орфанный ядерный рецептор REV-ERBα контролирует циркадную транскрипцию в положительной части циркадного осциллятора млекопитающих». Cell . 110 (2): 251–260. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00825-5 . PMID 12150932 . S2CID 15224136 .
- ^ а б Репперт, Стивен М .; Уивер, Дэвид Р. (2002). «Координация суточного ритма у млекопитающих». Природа . 418 (6901): 935–941. Bibcode : 2002Natur.418..935R . DOI : 10,1038 / природа00965 . ISSN 0028-0836 . PMID 12198538 . S2CID 4430366 .
- ^ Бальсалобре, Аурелио (24 января 2014 г.). «Часовые гены в периферических тканях млекопитающих». Клеточные и тканевые исследования . 309 (1): 193–199. DOI : 10.1007 / s00441-002-0585-0 . PMID 12111549 . S2CID 27600488 .
- ^ Гастингс, Майкл; Редди, Ахилеш; Мэйвуд, Элизабет (август 2003 г.). «Заводная паутина: циркадные ритмы мозга и периферии, здоровья и болезней». Обзоры природы Неврология . 4 (8): 649–661. DOI : 10.1038 / nrn1177 . PMID 12894240 . S2CID 205499642 .
- ^ а б Дибнер, Чарна; Шиблер, Ули; Альбрехт, Урс (2010). «Циркадная система хронометража млекопитающих: организация и координация центральных и периферийных часов» (PDF) . Ежегодный обзор физиологии . 72 (1): 517–549. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-021909-135821 . ISSN 0066-4278 . PMID 20148687 .
- ^ Хендрикс, Джоан С. (2003). «Приглашенный обзор: спящие мухи не лгут: использование Drosophila melanogaster для изучения сна и циркадных ритмов». Журнал прикладной физиологии . 94 (4): 1660–1672. DOI : 10.1152 / japplphysiol.00904.2002 . ISSN 8750-7587 . PMID 12626480 .
- ^ Колвелл, Кристофер (20 декабря 2001 г.). «NMDA-вызванные переходные процессы и токи кальция в супрахиазматическом ядре: управление циркадной системой» . Европейский журнал нейробиологии . 13 (7): 1420–1428. DOI : 10,1046 / j.0953-816x.2001.01517.x . PMC 2577309 . PMID 11298803 .
- ^ Бартнесс, Тимоти; Димас, Григорий; Песня, К. Кей (2002). «Сезонные изменения ожирения: роль фотопериода, мелатонина и других гормонов и симпатической нервной системы». Экспериментальная биология и медицина . 227 (6): 363–376. DOI : 10.1177 / 153537020222700601 . PMID 12037125 . S2CID 26813489 .
- ^ Митра, Джаяшри; Шульц, Ричард (1 сентября 1996 г.). «Регуляция приобретения мейотической компетентности у мышей: изменения в субклеточной локализации cdc2, циклина B1, cdc25C и wee1, а также в концентрации этих белков и их транскриптов» . Журнал клеточной науки . 109 (9): 2407–2415.
- ^ Фаусто, Нельсон; Кэмпбелл, Джин С .; Риле, Кимберли Дж. (2006). «Регенерация печени». Гепатология . 43 (S1): S45 – S53. DOI : 10.1002 / hep.20969 . ISSN 0270-9139 . PMID 16447274 . S2CID 39302882 .
- ^ «Раку-Ю» (PDF) . Информационный бюллетень Киотского университета (осень 2014 г.). 2014 . Проверено 23 апреля 2015 .
- ^ Фустин, Жан-Майкл; Дои, Масао; Ямагути, Ёсиака; Нисимура, Шиничи; Йошиа, Минору; Исагава, Такаяки; Мориока, Масаки; Каека, Хидеаки; Манабэ, Ичиро; Окамура, Хитоши (7 ноября 2013 г.). «РНК-зависимая от метилирования обработка РНК контролирует скорость циркадных часов» . Cell . 155 (4): 793–806. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.10.026 . PMID 24209618 .
- ^ Дои, Масао; Исида, Ацуши; Мияке, Акико; Сато, Михо; Komatsu, Rie; Ямазаки, Фумиёси; Кимура, Икуо; Цучия, Сокен; Кори, Хироши; Со, Казуюки; Ямагути, Ёсиаки; Мацуо, Масахиро; Фустин, Жан-Мишель; Танака, Рина; Санто, Ясуко; Ямада, Хироюки; Такахаши, Юкари; Араки, Мичихиро; Накао, Кадзуки; Айзава, Шиничи; Кобаяси, Масаки; Обриетан, Карл; Цудзимото, Гозо; Окамура, Хитоши (2011). «Циркадная регуляция передачи сигналов внутриклеточного G-белка опосредует межклеточную синхронность и ритмичность в супрахиазматическом ядре» . Nature Communications . 2 : 327. Bibcode : 2011NatCo ... 2..327D . DOI : 10.1038 / ncomms1316 . ISSN 2041-1723 . PMC 3112533 . PMID 21610730 .
- ^ Николаева, С .; Pradervand, S .; Centeno, G .; Завадова, В .; Tokonami, N .; Maillard, M .; Bonny, O .; Фирсов Д. (2012). «Циркадные часы регулируют обработку натрия почками» . Журнал Американского общества нефрологов . 23 (6): 1019–1026. DOI : 10,1681 / ASN.2011080842 . ISSN 1046-6673 . PMC 3358761 . PMID 22440902 .
- ^ Тимотео, М. Александрина; Карнейро, Инес; Сильва, Изабель; Норонья-Матос, Хосе Бернардо; Феррейринья, Фатима; Сильва-Рамос, Мигель; Коррейя-де-Са, Пауло (2014). «АТФ, высвобождаемый через полуканалы паннексина-1, опосредует повышенную активность мочевого пузыря, запускаемую уротелиальными рецепторами P2Y6». Биохимическая фармакология . 87 (2): 371–379. DOI : 10.1016 / j.bcp.2013.11.007 . ISSN 0006-2952 . PMID 24269631 .
- ^ Sporns, Олаф; Анантхасубраманиам, Бхарат; Herzog, Erik D .; Герцель, Ханспетер (2014). «Время связывания нейропептидов определяет синхронность и вовлечение в циркадные часы млекопитающих» . PLOS вычислительная биология . 10 (4): e1003565. Bibcode : 2014PLSCB..10E3565A . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1003565 . ISSN 1553-7358 . PMC 3990482 . PMID 24743470 .
- ^ Ямагути, Ёсиаки; Сузуки, Тору; Мизоро, Ясутака; Кори, Хироши (октябрь 2013 г.). «Мыши с генетическим дефицитом рецепторов вазопрессина V1a и V1b устойчивы к смене часовых поясов». Наука . 342 (6154): 85–90. Bibcode : 2013Sci ... 342 ... 85Y . DOI : 10.1126 / science.1238599 . PMID 24092737 . S2CID 2681988 .