Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гидроксиэтилкрахмал
Hydroxyethylstärke.svg
Шарик и палочка из гидроксиэтилкрахмала.png
Клинические данные
Торговые наименованияHespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar
Пути
администрирования		Внутривенно
Код УВД
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада1,4 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.120.749 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Молярная масса130–200 кг / моль (тип.)
3D модель ( JSmol )
  (проверять)

Гидроксиэтилкрахмал ( HES / HAES ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Voluven , представляет собой неионогенное производное крахмала , используемое в качестве расширителя объема при внутривенной терапии . Применение ГЭК у пациентов в критическом состоянии связано с повышенным риском смерти и проблем с почками. [1]

ГЭК - это общий термин, который можно подразделить по средней молекулярной массе, молярному замещению, концентрации, соотношению С2 / С6 и максимальной суточной дозе. [2] Европейское агентство по лекарственным средствам началось в июне 2013 года процесс согласования к снижению показаний , которая была завершена в октябре 2013 г. [3] Процесс полного вывода в ЕС , как ожидается, завершится в 2018 году.

Медицинское использование [ править ]

Раствор гидроксиэтилкрахмала, готовый для внутривенного вливания.

Внутривенный раствор гидроксиэтилкрахмала используется для предотвращения шока после тяжелой кровопотери, вызванной травмой , хирургическим вмешательством или другой проблемой. Однако он, по-видимому, имеет больший риск неблагоприятного исхода по сравнению с другими внутривенными растворами [1] и может увеличить риск смерти. [4]

Побочные эффекты [ править ]

ГЭК может вызывать анафилактоидные реакции: гиперчувствительность, легкие гриппоподобные симптомы, медленное сердцебиение , учащенное сердцебиение , спазмы дыхательных путей и некардиогенный отек легких . Это также связано со снижением гематокрита и нарушениями свертывания крови . Один литр 6% раствора (Hespan) снижает уровень фактора VIII на 50% и продлевает АЧТВ, а также снижает vWF. [5]Коагулирующий эффект введения гетакрахмала заключается в прямом перемещении в сгустки фибрина и разжижающем эффекте на сыворотку. Гетакрахмал может привести к дисфункции тромбоцитов, вызывая снижение доступности гликопротеина IIb-IIIa на тромбоцитах.

Было продемонстрировано, что производные ГЭК увеличивают частоту возникновения острой почечной недостаточности и необходимости в заместительной почечной терапии, а также снижают долгосрочную выживаемость при использовании отдельно в случаях тяжелого сепсиса по сравнению с раствором лактата Рингера . [6] Эффекты были протестированы на ГЭК 130 кДа / 0,42 у людей с тяжелым сепсисом; анализ показал повышенную частоту почечной недостаточности и повышенную смертность по сравнению с LR. [7] Было рекомендовано, что, поскольку растворы ГЭК со средней молекулярной массой могут быть связаны с вредом, эти растворы не следует регулярно использовать для пациентов с септическим шоком. [8]

В течение 2010/11 г. большое количество исследовательских работ, связанных с одним автором, было отозвано по этическим причинам, и это может повлиять на клинические руководства, относящиеся к препаратам ГЭК, подготовленным до этой даты. [9]

Противопоказания [ править ]

В инструкции по назначению указаны следующие противопоказания:

  • Этот продукт не следует использовать людям с гиперчувствительностью или аллергией на гидроксиэтилкрахмал.
  • Пациентам с почечной недостаточностью, не связанной с низким объемом крови, и пациентам на диализе следует избегать приема этого продукта в высоких дозах, которые используются для увеличения объема.
  • Использование гидроксиэтилкрахмала с физиологическим раствором в его препарате противопоказано людям с сильным повышением уровня натрия или хлорида в крови .
  • Пациентам с внутричерепными кровотечениями нельзя использовать этот продукт.

25 ноября 2013 года , после публичного рабочего совещания для обсуждения новой информации о рисках и преимуществах решения ГЭКА, [10] ЮСФДА объявила о добавлении в предупреждении черного ящика к предписывающей информации , которая включает в себя следующие рекомендации для специалистов в области здравоохранения: [ 11]

  • Не применяйте растворы ГЭК взрослым пациентам в критическом состоянии, в том числе с сепсисом.
  • Избегайте использования у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией.
  • Прекратите прием ГЭК при первых признаках поражения почек.
  • Сообщалось о необходимости заместительной почечной терапии в срок до 90 дней после введения ГЭК. Продолжайте контролировать функцию почек у всех пациентов не менее 90 дней.
  • Избегайте использования у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце в сочетании с искусственным кровообращением из-за чрезмерного кровотечения.
  • Прекратите использование ГЭК при первых признаках коагулопатии.
  • Не используйте продукты HES у пациентов с тяжелым заболеванием печени.
  • Контролируйте функцию печени у пациентов, получающих продукты HES.

Проблемы безопасности [ править ]

Высокомолекулярный ГЭК связан с коагулопатией , зудом , а также нефротоксичностью , острой почечной недостаточностью и смертностью. [7] [12] С другой стороны, низкомолекулярный ГЭК, похоже, не проявляет таких побочных эффектов. [2] Однако некоторые предполагают, что низкомолекулярный ГЭК представляет собой серьезную проблему безопасности. Они утверждают, что исследования, в которых делается иной вывод, ненадежны по ряду причин, включая «неподходящие компараторы, слишком короткие периоды наблюдения, низкую кумулятивную дозу и пациентов с низким риском». (Хартог и Рейнхарт, 2009, стр. 1340). [12] Недавние результаты исследования 6S, кажется, подтверждают эти опасения (см. Ниже).

В июне 2012 года в Медицинском журнале Новой Англии была опубликована статья 6S, в которой высказывались опасения по поводу использования гидроксиэтилкрахмала при сепсисе . В частности, авторы показали, что реанимация гидроксиэтилкрахмалом (в отличие от ацетата Рингера ) приводит к повышенному риску смерти или терминальной стадии почечной недостаточности. [13] В этом исследовании использовался Тетраспан (HES 130 / 0,42) фармацевтической компании B.Braun, но исходная версия публикации содержала спецификацию продукта HES 130 / 0,4. [13] Фармацевтическая компания Fresenius Kabi, которая производит аналогичный продукт, но со спецификацией HES 130 / 0.4, угрожает возбудить судебный иск против автора, Андерса Пернера, так как они хотели исправить вводящее в заблуждение использование спецификации своего продукта. [14] Академическое сообщество выразило обеспокоенность по поводу такого рода поведения корпорации, хотя Фрезениус Каби не сомневался в результатах исследования. [14]

В исследовании CHEST сравнивали Hes130 / 0,40 с физиологическим раствором у 7000 пациентов. Исследование проводилось на менее больных, чем у шестилетних; тем не менее, рост смертности был аналогичен 6s. Также в целом значительно увеличилась частота диализа. Повышение креатинина подтвердило патофизиологическое обоснование. Кроме того, пациенты нуждались в большем количестве продуктов крови, имели значительно более выраженную печеночную недостаточность и зуд. Исследование было опубликовано в NEJM в октябре 2012 г. [15]

Как следствие, в ноябре 2012 года Европейское регулирующее агентство (EMA) начало Официальную процедуру оценки безопасности всех продуктов HES. FDA в сентябре 2012 года провело общественный семинар, посвященный проблемам безопасности HES [10], которые, по мнению большинства участников, должны быть рассмотрены регулирующими органами. Кампания Surviving Sepsis Campaign решила запретить HES лечить пациентов с сепсисом. [16]

14 июня 2013 года PRAC, который является комитетом по безопасности EMA, европейского регулирующего агентства, опубликовал на своем официальном веб-сайте рекомендацию приостановить регистрацию всех продуктов HES в Европе. Соотношение риска и пользы является отрицательным на основании результатов 3-х мегатриалов (VISEP, 6S, CHEST). Клиническая польза не могла быть продемонстрирована ни у одной популяции пациентов, и было достаточно доказательств вреда, особенно почечной недостаточности из-за длительного хранения продукта в жизненно важных органах, что серьезно ограничивало его потенциальные показания. [3] 24 июня за ним последовало FDA. 27 июня MHRA отозвало продукты HES, поскольку риски перевешивают потенциальные выгоды и доступны более безопасные и дешевые альтернативы. [11] [17]

EMA провело специальное совещание экспертов 18 декабря 2017 г., чтобы помочь информировать его о дальнейшем рассмотрении этого вопроса. Были опубликованы некоторые дополнительные долгосрочные данные, хотя некоторые испытания еще не завершились. 12 января 2018 года PRAC [Комитет по оценке рисков фармаконадзора] рекомендовал Европейскому медицинскому агентству отозвать лицензию на продажу лекарственных препаратов, содержащих гидроксиэтилкрахмал. Проблема заключалась в том, что некоторые виды использования выходили за рамки ограниченной лицензии, возможно, в тех областях практики, где имелись доказательства вреда. Это может быть глобальной проблемой, поскольку есть свидетельства того, что в таких областях практики, как послеродовые кровотечения, применение препарата продолжается вне рекомендаций ВОЗ. Рекомендация была принята Группой по координации взаимного признания и децентрализованных процедур (CMDh) 26 января 2018 г.[18] В апреле 2018 года Европейская комиссия обратилась к PRAC и CMDh с просьбой продолжить рассмотрение любых возможных неудовлетворенных медицинских потребностей, которые могут возникнуть в результате приостановки, а также целесообразности и вероятной эффективности дополнительных мер по минимизации риска. Рассмотрев эти конкретные аспекты, в мае 2018 года PRAC подтвердил свою предыдущую рекомендацию о приостановке и отправил пересмотренную рекомендацию в CMDh. CMDh пришла к выводу, что растворы HES для инфузий должны оставаться на рынке при условии, что будет реализована комбинация дополнительных мер для защиты пациентов. Европейская комиссия 17 июля 2018 года приняла решение, имеющее обязательную юридическую силу для всего ЕС. [19]

Фармакокинетика [ править ]

Различные типы гидроксиэтилкрахмалов обычно характеризуются их средней молекулярной массой, обычно от 130 до 200 кДа (с учетом того, что в любом данном растворе будет ряд молекул разного размера); и степень их молярного замещения (какая доля глюкозных единиц в молекуле крахмала была модифицирована гидроксиэтильными звеньями), как правило, от 0,35 до 0,5. Раствор гидроксиэтилкрахмала может быть дополнительно описан его концентрацией в% (то есть в граммах на 100 мл). Так, например, один коммерчески доступный гидроксиэтилкрахмал (Voluven) описывается как 6% HES 130 / 0,4.

Удаление зависит от степени молярного замещения. Молекулы, размер которых меньше почечного порога (60–70 кДа), легко выводятся с мочой, в то время как небольшая часть более крупных метаболизируется α- амилазой плазмы до того, как эти продукты распада выводятся из организма почками. Однако HES лишь частично расщепляется и выводится из организма, в то время как метаболизм большого количества остается неясным. Примерно от одной трети до двух третей введенного ГЭК нельзя объяснить суточной экскрецией с мочой. В одном исследовании кумулятивная экскреция за 72 часа составила 50% от введенной дозы. ГЭК оставался обнаруживаемым в плазме через 4 месяца после инфузии и в тканях кожи до 54 месяцев после инфузии. Введенный ГЭК накапливается в больших количествах в различных тканях, где он может сохраняться в течение нескольких лет.[20] Следовательно, ГЭК не следует вводить дольше 24 часов. [21]

См. Также [ править ]

  • Зуд, вызванный гидроксиэтилкрахмалом
  • Пентастарх
  • Иоахим Болдт

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Зарычанский, Р; Абу-Сетта, AM; Тургеон, А.Ф .; Хьюстон, BL; Макинтайр, L; Marshall, JC; Фергюссон, Д.А. (20 февраля 2013 г.). «Связь применения гидроксиэтилкрахмала со смертностью и острым повреждением почек у пациентов в критическом состоянии, нуждающихся в объемной реанимации: систематический обзор и метаанализ» . JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации . 309 (7): 678–88. DOI : 10,1001 / jama.2013.430 . PMID  23423413 .
  2. ^ a b Westphal, M .; Джеймс, М .; Kozek-Langenecker, S .; Stocker, R .; Guidet, B .; Ван Акен, Х. (2009). «Гидроксиэтилкрахмалы: разные продукты - разные эффекты. [Обзор] [140 ссылок]» . Анестезиология . 111 (1): 187–202. DOI : 10,1097 / aln.0b013e3181a7ec82 . PMID 19512862 . 
  3. ^ a b «Растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом, ожоговыми травмами или у пациентов в критическом состоянии» (пресс-релиз). Европейское агентство по лекарственным средствам . 2013-10-23.
  4. ^ Льюис, Шарон Р .; Причард, Майкл В .; Эванс, Дэвид Джу; Батлер, Эндрю Р .; Олдерсон, Фил; Смит, Эндрю Ф .; Робертс, Ян (8 марта 2018 г.). «Коллоиды против кристаллоидов для жидкостной реанимации у тяжелобольных» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 : CD000567. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000567.pub7 . ISSN 1469-493X . PMC 6513027 . PMID 30073665 .   
  5. ^ Миллер: Анестезия, 6-е изд, стр 1787
  6. ^ Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F и др. (Январь 2008 г.). «Интенсивная инсулинотерапия и реанимация пентакрахмала при тяжелом сепсисе» . N. Engl. J. Med . 358 (2): 125–39. DOI : 10.1056 / NEJMoa070716 . PMID 18184958 . S2CID 8441982 .  
  7. ^ а б Пернер, А .; Haase, N .; Wetterslev, J .; Åneman, A .; Tenhunen, J .; Guttormsen, AB; Klemenzson, G .; и другие. (2011). «Сравнение эффекта гидроксиэтилкрахмала 130 / 0,4 со сбалансированным кристаллоидным раствором на смертность и почечную недостаточность у пациентов с тяжелым сепсисом (исследование 6S - Скандинавский крахмал для тяжелого сепсиса / септического шока): протокол исследования, дизайн и обоснование двойного слепого исследования, рандомизированное клиническое испытание » . Испытания . 12 : 24. DOI : 10,1186 / 1745-6215-12-24 . PMC 3040153 . PMID 21269526 .  
  8. ^ Даунар, Джеймс; Лапинский, Стивен Е. (29 января 2009 г.). «Споры за / против: следует ли использовать синтетические коллоиды у пациентов с септическим шоком?» . Критическая помощь . 13 (1): 203. DOI : 10,1186 / cc7147 . PMC 2688101 . PMID 19226441 .  
  9. ^ Редактора главного заявления по поводу опубликованного клинических испытаний , проведенных без IRB утверждения Йоахим Boldt (PDF) , 4 марта 2011 года
  10. ^ Ь «Открытый семинар: Риски и преимущество гидроксилэтилкрахмала Solutions» , Вакцины, кровь и биопрепараты , еда США и медикаменты
  11. ^ a b «Сообщение FDA по безопасности: предупреждение в штучной упаковке о повышенной смертности и тяжелом повреждении почек, а также дополнительное предупреждение о риске кровотечения при использовании растворов гидроксиэтилкрахмала в некоторых условиях» , Vaccines, Blood & Biologics , US Food and Drug Administration , ноябрь 25, 2013
  12. ^ а б Хартог, С .; Рейнхарт, К. (2009). «ПРОТИВОСТОЯНИЕ: Растворы гидроксиэтилкрахмала небезопасны для тяжелобольных». Реаниматология . 35 (8): 1337–42. DOI : 10.1007 / s00134-009-1521-5 . PMID 19533093 . S2CID 7973629 .  
  13. ^ а б Пернер А., Хаасе Н., Гуттормсен А.Б., Тенхунен Дж., Клеменцсон Г., Онеман А., Мадсен К.Р., Мёллер М.Х., Элькьер Дж. М., Поульсен Л. М., Бендтсен А., Виндинг Р., Стенсен М., Березович П., Сё-Йенсен П., Бестл М., Стрэнд К., Виис Дж., Уайт Дж. О., Торнберг К. Дж., Квист Л., Нильсен Дж., Андерсен Л. Х., Холст Л. Б., Тормар К., Кьельдгаард А. Л., Фабрициус М. Л., Мондруп Ф, ФК Потт, Мёллер Т. П., Винкель П., Веттерслев Дж. , 6С Пробная, Групповая; Scandinavian Critical Care Trials, Group (12 июля 2012 г.). «Гидроксиэтилкрахмал 130 / 0,42 по сравнению с ацетатом Рингера при тяжелом сепсисе» . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (2): 124–34. DOI : 10.1056 / NEJMoa1204242 . PMID 22738085 . S2CID  5893988 .
  14. ^ a b Войчик, Джепп (24 июля 2012 г.). «Фармацевтический гигант угрожает датскому ученому» . ScienceNordic . Проверено 13 августа 2012 года .
  15. ^ Myburgh, Джон А .; и другие. (2012). «Гидроксиэтилкрахмал или физиологический раствор для жидкостной реанимации в интенсивной терапии» . N Engl J Med . 367 (20): 1901–1911. DOI : 10.1056 / NEJMoa1209759 . PMID 23075127 . 
  16. ^ Деллинджер, Р. Филлип; Леви, Митчелл М .; Родс, Эндрю МБ; Аннане, Джиллали; Герлах, Хервиг; Опал, Стивен М .; Севранский, Джонатан Э .; Спранг, Чарльз Л .; Дуглас, Айвор С .; Яешке, Роман; Осборн, Тиффани М .; Наннэлли, Марк Э .; Таунсенд, Шон Р .; Рейнхарт, Конрад; Kleinpell, Ruth M .; Ангус, Дерек С .; Deutschman, Clifford S .; Machado, Flavia R .; Рубенфельд, Гордон Д .; Уэбб, Стивен А .; Бил, Ричард Дж .; Винсент, Жан-Луи; Морено, Руи; Комитет по руководящим принципам кампании против сепсиса, включая педиатрическую подгруппу (февраль 2013 г.). «Кампания по выживанию при сепсисе: Международное руководство по ведению тяжелого сепсиса и септического шока: 2012 г.». Реанимационная медицина . 41 (2): 580–637. DOI : 10.1097 / CCM.0b013e31827e83af .PMID  23353941 . S2CID  34855187 .
  17. ^ Пресс-релиз: MHRA приостанавливает использование капель гидроксиэтилкрахмала (HES) , Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов здравоохранения , 27 июня 2013 г., архивировано с оригинала 1 июля 2013 г.
  18. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам - Лекарства для человека - лекарственные препараты, содержащие гидроксиэтилкрахмал (HES)» . www.ema.europa.eu . Проверено 27 января 2018 года .
  19. ^ «Растворы гидроксиэтилкрахмала: CMDh вводит новые меры для защиты пациентов» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 июля 2018.
  20. ↑ Bork, K. (январь 2005 г.). «Зуд, осажденный гидроксиэтилкрахмалом: обзор». Британский журнал дерматологии . 152 (1): 3–12. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2004.06272.x . PMID 15656795 . S2CID 13483776 .  
  21. ^ «PRAC подтверждает, что растворы гидроксиэтилкрахмала (HES) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом, ожоговыми травмами или у пациентов в критическом состоянии» (пресс-релиз). Комитет по оценке рисков фармаконадзора, Европейское агентство по лекарственным средствам . 11 октября 2013 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация о Hespan
  • Пресс-релиз FDA, одобряющий Voluven