Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с дегидрогеназы IMP )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Инозин 5'-монофосфатдегидрогеназа
1PVN IMPDH Homotetramer.png
Структура IMPDH [1]
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.205
Количество CAS9028-93-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа (IMPDH) представляет собой фермент биосинтеза пурина, который катализирует никотинамидадениндинуклеотид (NAD + ) -зависимое окисление инозинмонофосфата (IMP) до ксантозинмонофосфата (XMP), ограничивая первую совершенную и скоростную стадию De Novo биосинтез гуанин нуклеотидов от ИМП. IMPDH является регулятором пула внутриклеточных гуаниновых нуклеотидов и поэтому важен для синтеза ДНК и РНК, передачи сигналов , передачи энергии, гликопротеина. синтез, а также другие процессы, которые участвуют в пролиферации клеток.

Структура и функции [ править ]

IMPDH представляет собой тетрамерный фермент [2] [3] [4], состоящий из мономерных субъединиц с молекулярной массой приблизительно 55 кДа [5] и обычно состоящий из 400-500 остатков. [6]

Визуальное представление активного сайта со связанными IMP (зеленый) и NAD (фиолетовый). [7] Показаны ключевые остатки (белый) белка и каталитического цистеина (голубой). Пунктирными линиями обозначены полярные контакты.

Большинство мономеров IMPDH содержат два домена: каталитический (β / α) 8- цилиндровый домен с активным центром, расположенный в петлях на C-конце цилиндра, и субдомен, состоящий из двух повторяющихся доменов цистатионин-бета-синтетазы (CBS). которые вставлены в последовательность дегидрогеназы. [6] [8] Было показано, что одновалентные катионы активируют ферменты IMPDH и могут служить для стабилизации конформации петли активного центра. [9]

Домен CBS не требуется для каталитической активности. Мутации в субдомене CBS или полная делеция доменов не нарушают каталитическую активность IMPDH in vitro . [10] [11] в естественных условиях удаления субдомена CBS в E.coli , предполагает , что домен может действовать как негативный transregulator из аденина синтеза нуклеотидов. [12] IMPDH также может связывать нуклеиновые кислоты [13], и эта функция может быть нарушена мутациями, локализованными в субдомене. [14] Субдомен CBS также участвует в опосредовании ассоциации IMPDH с полирибосомами, [15]что предполагает потенциальную подрабатывающую роль IMPDH как трансляционного регуляторного белка.

Было продемонстрировано, что IMPDH дрозофилы действует как специфичный для последовательности репрессор транскрипции, который может снижать экспрессию гистоновых генов и E2F . [16] IMPDH локализуется в ядре в конце S фазы, а накопление в ядре в основном ограничивается фазой G2 . Кроме того, было показано, что метаболический стресс вызывает ядерную локализацию IMPDH. [16]

Механизм [ править ]

Общий механизм, используемый ферментом IMPDH для преобразования IMP в XMP. Показана только пуриновая часть каждой молекулы.

Общая реакция, катализируемая IMPDH, следующая: [17]

инозин 5'-фосфат + NAD + + H 2 O ксантозин 5'-фосфат + NADH + H +

Механизм IMPDH включает в себя последовательность двух различных химических реакций: (1) быстрая окислительно-восстановительная реакция, включающая перенос гидрида на NAD +, который генерирует NADH и связанный с ферментом промежуточный продукт XMP (E-XMP *), и (2) стадия гидролиза. который высвобождает XMP из фермента. IMP связывается с активным сайтом, а консервативный остаток цистеина атакует положение 2 пуринового кольца. Затем ион гидрида переносится из положения C2 в NAD +, и образуется промежуточный продукт E-XMP *. НАДН отделяется от фермента, и подвижный элемент лоскута с активным центром перемещает консервативную каталитическую диаду аргинина и треонина.в недавно незанятый сайт связывания NAD. Считается, что остаток аргинина действует как основное основание, которое активирует молекулу воды для реакции гидролиза. [6] В качестве альтернативы, моделирование молекулярной механики предполагает, что в условиях, когда остаток аргинина протонирован, остаток треонина также способен активировать воду, принимая протон из воды, одновременно передавая свой протон ближайшему остатку. [18]

У людей [ править ]

Люди экспрессируют два разных изофермента IMPDH, кодируемых двумя разными генами, IMPDH1 и IMPDH2 :

IMP дегидрогеназа 1
Идентификаторы
СимволIMPDH1
Альт. символыRP10
Ген NCBI3614
HGNC6052
OMIM146690
RefSeqNM_000883
UniProtP20839
Прочие данные
Номер ЕС1.1.1.205
LocusChr. 7 q31,3-q32
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
IMP дегидрогеназа 2
Идентификаторы
СимволIMPDH2
Альт. символыIMPD2
Ген NCBI3615
HGNC6053
OMIM146691
RefSeqNM_000884
UniProtP12268
Прочие данные
Номер ЕС1.1.1.205
LocusChr. 3 п.21.2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Оба изофермента содержат 514 остатков, имеют 84% сходства в пептидной последовательности и имеют сходные кинетические свойства. [19] Оба изофермента конститутивно экспрессируются в большинстве тканей, но IMPDH1 преимущественно экспрессируется в селезенке, сетчатке и лейкоцитах периферической крови. [6] IMPDH1 обычно конститутивно экспрессируется на низких уровнях, а IMPDH2 обычно активируется в пролиферирующих клетках и неопластических тканях. [20] [21] [22] Гомозиготные мыши с нокаутом IMPDH1 демонстрируют легкую ретинопатию, при которой медленная, прогрессирующая форма дегенерации сетчатки постепенно ослабляет зрительную трансдукцию, [23] в то время как гомозиготныеМыши с нокаутом IMPDH2 демонстрируют эмбриональную летальность. [24]

Клиническое значение [ править ]

Синтез гуаниновых нуклеотидов необходим для поддержания нормальной функции и роста клеток, а также важен для поддержания пролиферации клеток и иммунных ответов. Выявлено, что экспрессия IMPDH активируется в некоторых опухолевых тканях и клеточных линиях. [21] В- и Т- лимфоциты демонстрируют зависимость от IMPDH для нормальной активации и функционирования [25] [26] и демонстрируют повышенную экспрессию IMPDH. [22] Таким образом, IMPDH рассматривается как лекарственная мишень для иммуносупрессивной и химиотерапии рака .

Микофенолат - это иммунодепрессант, который используется для предотвращения отторжения трансплантата и действует путем ингибирования IMPDH.

Мутации в области CBS IMPDH1 связаны с формой RP10 аутосомно- доминантного пигментного ретинита и доминантным врожденным амаврозом Лебера . [14]

Исследование [ править ]

Было показано, что ингибиторы IMPDH предотвращают репликацию SARS-CoV-2 в клетках [27] и проходят клинические испытания на COVID-19 . [28]

См. Также [ править ]

  • Пуриновый метаболизм
  • Ксантозин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Gan L, Seyedsayamdost MR, Шуто S, Мацуда A, Petsko Г.А., Hedstrom L (февраль 2003). «Иммунодепрессивное средство мизорибинмонофосфат образует комплекс аналога переходного состояния с инозинмонофосфатдегидрогеназой». Биохимия . 42 (4): 857–63. DOI : 10.1021 / bi0271401 . PMID  12549902 .
  2. ↑ Zhang R, Evans G, Rotella FJ, Westbrook EM, Beno D, Huberman E, Joachimiak A, Collart FR (апрель 1999 г.). «Характеристики и кристаллическая структура бактериальной инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Биохимия . 38 (15): 4691–700. CiteSeerX 10.1.1.488.2542 . DOI : 10.1021 / bi982858v . PMID 10200156 .  
  3. ^ Уитби FG, Luecke H, P Kuhn, Сомоса JR, Huete-Perez JA, Phillips JD, Hill CP, Fletterick RJ, Ван CC (сентябрь 1997). «Кристаллическая структура инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы Tritrichomonas fetus и комплекс фермент-продукт». Биохимия . 36 (35): 10666–74. DOI : 10.1021 / bi9708850 . PMID 9271497 . 
  4. ^ Prosise GL, Luecke H (февраль 2003). «Кристаллические структуры инозинмонофосфатдегидрогеназы Tritrichomonasfoetus в комплексе с субстратом, кофактором и аналогами: структурная основа для кинетического механизма случайного входа и выхода». J. Mol. Биол . 326 (2): 517–27. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 01383-9 . PMID 12559919 . 
  5. ^ Sintchak MD, Nimmesgern E (май 2000). «Строение инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы и разработка новых ингибиторов». Иммунофармакология . 47 (2–3): 163–84. DOI : 10.1016 / S0162-3109 (00) 00193-4 . PMID 10878288 . 
  6. ^ a b c d Hedstrom L (июль 2009 г.). «Дегидрогеназа IMP: структура, механизм и ингибирование» . Химические обзоры . 109 (7): 2903–28. DOI : 10.1021 / cr900021w . PMC 2737513 . PMID 19480389 .  
  7. ^ PDB ID: 1NFB, Рисал, Д., Стриклер М., Д., Гольдштейн, Б.М., Конформация НАД, связанного с инозинмонофосфатдегидрогеназой типа II человека.
  8. ^ Magasanik B, Moyed HS, Геринг LB (май 1957). «Ферменты, необходимые для биосинтеза гуанина нуклеиновой кислоты; инозин-5'-фосфатдегидрогеназа Aerobacter aerogenes ». J. Biol. Chem . 226 (1): 339–50. PMID 13428767 . 
  9. ↑ Xiang B, Taylor JC, Markham GD (январь 1996 г.). «Активация одновалентных катионов и кинетический механизм инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 271 (3): 1435–40. DOI : 10.1074 / jbc.271.3.1435 . PMID 8576135 . 
  10. ^ Мортимер SE, Hedstrom L (август 2005). «Аутосомно-доминантные мутации пигментного ретинита в инозин-5'-монофосфатдегидрогеназе I типа нарушают связывание нуклеиновых кислот» . Биохимический журнал . 390 (Pt 1): 41–7. DOI : 10.1042 / BJ20042051 . PMC 1184561 . PMID 15882147 .  
  11. ^ Nimmesgern E, Black J, Футером O, Fulghum JR, Chambers SP, Brummel CL, Raybuck SA, Sintchak MD (ноябрь 1999). «Биохимический анализ модульного фермента инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Экспрессия и очистка белков . 17 (2): 282–9. DOI : 10,1006 / prep.1999.1136 . PMID 10545277 . 
  12. ^ Пимкин M, Пимкина J, Маркхэй GD (март 2009). «Регуляторная роль домена Бейтмана дегидрогеназы IMP в биосинтезе аденилат-нуклеотидов» . Журнал биологической химии . 284 (12): 7960–9. DOI : 10.1074 / jbc.M808541200 . PMC 2658089 . PMID 19153081 .  
  13. ↑ McLean JE, Hamaguchi N, Belenky P, Mortimer SE, Stanton M, Hedstrom L (апрель 2004 г.). «Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа связывает нуклеиновые кислоты in vitro и in vivo» . Биохимический журнал . 379 (Pt 2): 243–51. DOI : 10.1042 / BJ20031585 . PMC 1224093 . PMID 14766016 .  
  14. ^ a b Bowne SJ, Sullivan LS, Mortimer SE, Hedstrom L, Zhu J, Spellicy CJ, Gire AI, Hughbanks-Wheaton D, Birch DG, Lewis RA, Heckenlively JR, Daiger SP (январь 2006 г.). «Спектр и частота мутаций в IMPDH1, связанных с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом и врожденным амаврозом Лебера» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 47 (1): 34–42. DOI : 10.1167 / iovs.05-0868 . PMC 2581444 . PMID 16384941 .  
  15. ↑ Mortimer SE, Xu D, McGrew D, Hamaguchi N, Lim HC, Bowne SJ, Daiger SP, Hedstrom L (декабрь 2008 г.). «IMP дегидрогеназа типа 1 ассоциируется с полирибосомами, транслирующими мРНК родопсина» . Журнал биологической химии . 283 (52): 36354–60. DOI : 10.1074 / jbc.M806143200 . PMC 2605994 . PMID 18974094 .  
  16. ^ a b Кожевникова Е.Н., ван дер Кнаап Я.А., Пиндюрин А.В., Озгур З., ван Ийкен В.Ф., Мошкин Ю.М., Веррийзер С.П. (июль 2012 г.). «Метаболический фермент IMPDH также является фактором транскрипции, регулируемым клеточным состоянием» . Молекулярная клетка . 47 (1): 133–9. DOI : 10.1016 / j.molcel.2012.04.030 . PMID 22658723 . 
  17. ^ Collart FR, Губерман E (октябрь 1988). «Клонирование и анализ последовательности кДНК инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы человека и китайского хомячка». J. Biol. Chem . 263 (30): 15769–72. PMID 2902093 . 
  18. ^ Мин Д., Жозефина Х. Р., Ли Х., Лакнер С., Макферсон И.С., Нейлор Г.Дж., Своффорд Д., Хедстром Л., Ян В. (август 2008 г.). «Ферментативный атавист обнаружил двойные пути активации воды» . PLOS Биология . 6 (8): e206. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060206 . PMC 2525682 . PMID 18752347 .  
  19. ^ Natsumeda Y, S Оно, Кавасаки Н, Конно Y, G Вебер, Suzuki К (март 1990). «Две различные кДНК для дегидрогеназы IMP человека». Журнал биологической химии . 265 (9): 5292–5. PMID 1969416 . 
  20. ^ Сенд М, Natsumeda Y (1994). «Тканево-дифференциальная экспрессия двух различных генов дегидрогеназы IMP человека (EC1.1.1.205)». Науки о жизни . 54 (24): 1917–26. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (94) 90150-3 . PMID 7910933 . 
  21. ^ a b Collart FR, Chubb CB, Mirkin BL, Huberman E (октябрь 1992 г.). «Повышенная экспрессия гена инозин-5'-фосфатдегидрогеназы в тканях солидных опухолей и линиях опухолевых клеток» . Исследования рака . 52 (20): 5826–8. DOI : 10.2172 / 10148922 . PMID 1356621 . 
  22. ^ а б Циммерманн А.Г., Гу Дж.Дж., Лалиберте Дж., Митчелл Б.С. (1998). Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа: регуляция экспрессии и роль в пролиферации клеток и активации Т-лимфоцитов . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 61 . С. 181–209. DOI : 10.1016 / S0079-6603 (08) 60827-2 . ISBN 978-0-12-540061-9. PMID  9752721 .
  23. ^ Aherne A, Kennan A, Kenna PF, McNally N, Lloyd DG, Alberts IL, Kiang AS, Humphries MM, Ayuso C, Engel PC, Gu JJ, Mitchell BS, Farrar GJ, Humphries P (март 2004). «О молекулярной патологии нейродегенерации при пигментном ретините на основе IMPDH1» . Молекулярная генетика человека . 13 (6): 641–50. DOI : 10,1093 / HMG / ddh061 . PMID 14981049 . 
  24. ^ Gu JJ, AK Tolin джайнская J, Huang H, Santiago L, Mitchell BS (сентябрь 2003). «Целенаправленное нарушение гена инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы I типа у мышей» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (18): 6702–12. DOI : 10.1128 / MCB.23.18.6702-6712.2003 . PMC 193693 . PMID 12944494 .  
  25. ^ Йонссон CA, Carlsten H (январь 2003). «Микофеноловая кислота ингибирует инозин-5'-монофосфатдегидрогеназу и подавляет выработку иммуноглобулинов и цитокинов В-клетками». Международная иммунофармакология . 3 (1): 31–7. DOI : 10.1016 / s1567-5769 (02) 00210-2 . PMID 12538032 . 
  26. ^ Гу JJ, Штегман S, Gathy К, Мюррей Р, Лалиберт Дж, Ayscue л, Митчелла БС (август 2000 г.). «Ингибирование активации Т-лимфоцитов у мышей, гетерозиготных по потере гена IMPDH II» . Журнал клинических исследований . 106 (4): 599–606. DOI : 10.1172 / JCI8669 . PMC 380246 . PMID 10953035 .  
  27. ^ Бойкова, Дениса; Кланн, Кевин; Кох, Бенджамин; Видера, Марек; Краузе, Дэвид; Цизек, Сандра; Cinatl, Jindrich; Мюнх, Кристиан (2020-05-14). «Протеомика клеток-хозяев, инфицированных SARS-CoV-2, выявляет цели терапии» . Природа . 583 (7816): 469–472. Bibcode : 2020Natur.583..469B . DOI : 10.1038 / s41586-020-2332-7 . ISSN 1476-4687 . PMID 32408336 .  
  28. ^ Номер клинического испытания NCT04356677 "Исследование для оценки безопасности и эффективности VIRAZOLE® у госпитализированных взрослых участников с респираторным дистресс-синдромом из-за COVID-19" на ClinicalTrials.gov

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ван Дж., Ян Дж. В., Зееви А., Уэббер С. А., Гирнита Д. М., Селби Р., Фу Дж., Шах Т., Правица В., Хатчинсон И. В., Буркарт Г. Дж. (Май 2008 г.). «Полиморфизм гена IMPDH1 и связь с острым отторжением у пациентов с трансплантатом почки». Clin. Pharmacol. Ther . 83 (5): 711–7. DOI : 10.1038 / sj.clpt.6100347 . PMID  17851563 . S2CID  12718828 .
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR001093