Ибрутиниб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Imbruvica , представляет собой низкомолекулярный препарат, который постоянно связывается с белком тирозинкиназы Брутона (BTK), который важен для В-клеток . Он используется для лечения В-клеточного рака, такого как лимфома из клеток мантии , хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема . [3]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Имбрувица и др. |
Другие названия | PCI-32765, CRA-032765 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a614007 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Внутрь ( капсулы ) |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Связывание с белками | 97,3% |
Метаболизм | Печеночные ( CYP3A и CYP2D6 ) |
Ликвидация Период полураспада | 4–6 часов |
Экскреция | Кал (80%), моча (10%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Лиганд PDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.232.543 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 25 H 24 N 6 O 2 |
Молярная масса | 440,507 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
|
Медицинское использование
Ибрутиниб используется для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), макроглобулинемией Вальденстрема , а в качестве второй линии терапии для мантии клеточной лимфомы , маргинальной зоны лимфомы и хронический трансплантат против хозяина . [4] [3] Ингибирование BTK ибрутинибом нарушает сигнальный путь BCR, который является ключевой зависимостью злокачественных B-клеток, но было показано, что ингибирование BTK также мешает передаче сигналов CD40, адгезии и миграции B-клеток.
В Соединенных Штатах ибрутиниб показан для лечения взрослых с лимфомой из клеток мантии (MCL), которые ранее получали хотя бы одну терапию, взрослых с хроническим лимфолейкозом (CLL) / малой лимфоцитарной лимфомой (SLL) с делецией 17p или без нее, взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема (WM), взрослые с лимфомой маргинальной зоны (MZL), которым требуется системная терапия и которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию на основе анти-CD20, взрослые с хронической болезнью трансплантата против хозяина (cGVHD) после неудачи одной или нескольких линий системной терапии. [3] [5] [6] [7] [8]
Это лечение первой линии для пациентов с ХЛЛ, которым требуется лечение и которым недавно поставлен диагноз. [9] Он также может использоваться при рецидивах ХЛЛ. [9]
Побочные эффекты
Очень частые (частота> 10%) побочные эффекты включают пневмонию , инфекцию верхних дыхательных путей , синусит , кожную инфекцию, низкое количество нейтрофилов , низкое количество тромбоцитов , головную боль, кровотечение, синяки, диарею, рвоту, воспаление рта и губ , тошноту, запор. , сыпь, боль в суставах , мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль, лихорадка и отек . [4]
Общие (частота 1–10%) побочные эффекты включают сепсис , инфекцию мочевыводящих путей , немеланомный рак кожи ( базальноклеточный рак , плоскоклеточный рак ), низкое количество лейкоцитов , низкое количество лимфоцитов , интерстициальное заболевание легких , синдром лизиса опухоли [10 ] высокий уровень мочевой кислоты , головокружение , помутнение зрения, фибрилляция предсердий , субдуральная гематома , носовые кровотечения, небольшие синяки из разорванных кровеносных сосудов , высокое кровяное давление , крапивница и покраснение кожи. [4]
Фармакология
Биодоступность ибрутиниба при пероральном приеме составляет 3,9% натощак, 8,4% после еды и 15,9% после употребления грейпфрутового сока . [11]
Механизм
Сообщалось, что ибрутиниб снижает хемотаксис клеток хронического лимфоцитарного лейкоза по отношению к хемокинам CXCL12 и CXCL13 и ингибирует клеточную адгезию после стимуляции рецептора B-клеток (BCR). [12] [13] Кроме того, ибрутиниб подавляет экспрессию CD20 (мишень ритуксимаба / офатумумаба ), воздействуя на ось CXCR4 / SDF1. [14] В совокупности эти данные согласуются с механистической моделью, согласно которой ибрутиниб блокирует передачу сигналов BCR, которая приводит клетки к апоптозу и / или нарушает миграцию клеток и присоединение к защитному микроокружению опухоли.
В доклинических исследованиях клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) сообщалось, что ибрутиниб способствует апоптозу, ингибирует пролиферацию, а также предотвращает реакцию клеток ХЛЛ на стимулы выживания, обеспечиваемые микросредой. [14] Это также приводит к снижению уровня MCL1 (антиапоптотический белок) в злокачественных В-клетках. [14] Обработка активированных клеток CLL ибрутинибом приводила к ингибированию фосфорилирования тирозина BTK, а также эффективно устраняла нижестоящие пути выживания, активируемые этой киназой, включая ERK1 / 2 , PI3K и NF-κB . Кроме того, ибрутиниб ингибировал пролиферацию клеток CLL in vitro, эффективно блокируя сигналы выживания, поступающие в клетки CLL извне из микроокружения, включая растворимые факторы ( BAFF , IL-6 , IL-4 и TNF-α ), взаимодействие фибронектина и контакт со стромальными клетками.
В ранних клинических исследованиях было описано, что активность ибрутиниба включает быстрое снижение лимфаденопатии, сопровождающееся преходящим лимфоцитозом , что позволяет предположить, что препарат может оказывать прямое воздействие на возвращение клеток или миграцию к факторам в тканевом микроокружении. [15]
История
Ибрутиниб был создан учеными Celera Genomics в качестве инструментального средства для изучения функции BTK; он ковалентно связывает свою мишень, что идеально для реагента, но обычно не считается идеальным для лекарств. [16]
В 2006 году, в ходе приобретения программы, ориентированной на HDAC, у Celera после того, как ее собственная первоначальная программа исследований провалилась, Pharmacyclics также приобрела программу обнаружения низкомолекулярных ингибиторов BTK Celera за 2 миллиона долларов наличными и 1 миллион долларов на складе и назвала инструмент составом. PCI-32765. [16] [17] В 2011 году, после завершения второй фазы испытаний препарата, Johnson & Johnson и Pharmacyclics согласились участвовать в совместной разработке препарата, и J&J выплатила Pharmacyclics авансом 150 миллионов долларов и 825 миллионов долларов в качестве промежуточных этапов. [18] Pharmacyclics была приобретена AbbVie в мае 2015 года, и Abbvie прогнозировала глобальные продажи в 1 миллиард долларов США в 2016 году и 5 миллиардов долларов в 2020 году. [19]
Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 13 ноября 2013 года для лечения лимфомы из клеток мантии . [5] 12 февраля 2014 г. FDA расширило разрешенное использование ибрутиниба на хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). [20] [21] Он был одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема в 2015 году. [6] [22]
В марте 2015 года Pharmacyclics и AbbVie договорились, что Abbvie приобретет Pharmacyclics за 21 миллиард долларов; [23] сделка была завершена в мае того же года. [24]
В марте 2016 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). [25]
В мае 2016 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и малой лимфоцитарной лимфомы (SLL). [26]
В январе 2017 года в США было одобрено новое показание к применению ибрутиниба для лечения взрослых с рецидивирующей / рефрактерной (R / R) лимфомой маргинальной зоны (MZL), которым требуется системная терапия и которые ранее получали как минимум одно анти-CD20- основанная терапия. [27]
В августе 2017 года FDA одобрило новое показание для ибрутиниба для лечения болезни трансплантат против хозяина . Это был первый препарат, одобренный FDA для лечения этого состояния. [7] [8] [28]
В феврале 2018 года таблетированная форма ибрутиниба была одобрена для использования в США. [29]
В августе 2018 года ибрутиниб в сочетании с ритуксимабом был одобрен в США для лечения взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема (WM), редким и неизлечимым типом неходжкинской лимфомы (НХЛ). [30]
В январе 2019 года ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом был одобрен для лечения взрослых с ранее нелеченым хроническим лимфолейкозом / малой лимфоцитарной лимфомой (CLL / SLL). [31]
В апреле 2020 года FDA расширило показания ибрутиниба, включив его комбинацию с ритуксимабом для начального лечения взрослых с хроническим лимфолейкозом (CLL) или малой лимфоцитарной лимфомой (SLL). [32] Утверждение было основано на исследовании E1912 (NCT02048813), рандомизированном, многоцентровом, открытом, активно контролируемом исследовании 2: 1 ибрутиниба с ритуксимабом по сравнению с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) у 529 взрослых пациентов 70 лет. или моложе с ранее нелеченным ХЛЛ или SLL, требующим системной терапии. [32]
Расходы
Типичная стоимость ибрутиниба в США составляет около 148 000 долларов в год. Предварительное исследование, посвященное PK / PD, показало, что люди потенциально могут быть переведены на более дешевый и более дешевый режим ибрутиниба без потери эффективности; однако данных, показывающих эффективность более низких доз, опубликовано не было.
В первой половине 2018 года компании Janssen Pharmaceutica и Pharmacyclics представили новую формулу таблеток для однократной дозы с фиксированной ценовой структурой и прекратили выпуск капсул. Это вызвало бурю негодования, поскольку считалось, что стоимость препарата для среднего пациента выросла втрое. [33] Пациенты, получающие одобренные и рекомендованные FDA дозы, не увидят ни изменения цен, ни снижения цен в связи со структурой цен на таблетки.
С тех пор Janssen Pharmaceutica и Pharmacyclics отменили решение о прекращении выпуска капсульной композиции с лекарством, которое в настоящее время доступно как в капсульной, так и в таблетированной форме. [34]
Ибрутиниб был добавлен в Австралийскую схему предоставления фармацевтических льгот в 2018 году [35].
Непатентованный ибрутиниб был добавлен в Индийскую схему предоставления фармацевтических льгот в 2020 году [36].
Рекомендации
- ^ a b «Использование Ибрутиниба (Имбрувика) во время беременности» . Drugs.com . 3 декабря 2019 . Проверено 28 марта 2020 .
- ^ «Таблетки с пленочным покрытием Imbruvica 140 мг - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 16 января 2020 . Проверено 28 марта 2020 .
- ^ а б в «Имбрувика-ибрутиниб в капсулах. Имбрувика-ибрутиниб в таблетках, покрытых пленочной оболочкой» . DailyMed . 8 апреля 2020 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ а б в «UK Ibrutiniib label» . Сборник электронных лекарств Великобритании. 25 августа 2016 г.
- ^ а б «FDA одобряет Imbruvica для лечения редкого рака крови» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 13 ноября 2013. Архивировано из оригинала 13 ноября 2013 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
- ^ а б «FDA расширяет разрешенное использование Имбрувики для лечения редкой формы неходжкинской лимфомы» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 29 января, 2015. Архивировано из оригинала на 1 февраля 2015 года. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
- ^ а б «FDA одобряет лечение хронической болезни трансплантат против хозяина» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 2 августа 2017 . Проверено 28 марта 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
- ^ а б «FDA расширяет показания к применению ибрутиниба в отношении хронической РТПХ» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 2 августа 2017 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ а б «Лечение хронического лимфолейкоза» . Национальный институт рака . 1 января 1980 . Проверено 19 февраля 2019 .
- ^ Каур В., Мета П., Джонсруд Дж. И др. (2014). «Ибрутиниб-ассоциированный синдром лизиса опухоли у пациента с хроническим лимфолейкозом» . Кровь . 124 (23): 3503–3505. DOI : 10.1182 / кровь-2014-08-591875 . PMID 25431479 .
- ^ де Вриз Р. (2016). «Стабильная изотопно-меченная внутривенная микродоза для абсолютной биодоступности и влияния грейпфрутового сока на ибрутиниб у здоровых взрослых» . Br J Clin Pharmacol . 81 (2): 235–45. DOI : 10.1111 / bcp.12787 . PMC 4833163 . PMID 26382728 .
- ^ Понадер С., Чен С.С., Багги Дж. Дж., Балакришнан К., Ганди В., Виерда В. Г., Китинг М. Дж., О'Брайен С., Кьорацци Н., Бургер Дж. А. (февраль 2012 г.). «Ингибитор тирозинкиназы Bruton PCI-32765 препятствует выживанию клеток хронического лимфоцитарного лейкоза и восстановлению тканей in vitro и in vivo» . Кровь . 119 (5): 1182–1189. DOI : 10.1182 / кровь-2011-10-386417 . PMC 4916557 . PMID 22180443 .
- ^ de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, Pals ST, Spaargaren M (март 2012 г.). «Клинически активный ингибитор BTK PCI-32765 нацелен на адгезию и миграцию, контролируемую рецепторами В-клеток и хемокинов, при хроническом лимфолейкозе» . Кровь . 119 (11): 2590–2594. DOI : 10.1182 / кровь-2011-11-390989 . PMID 22279054 .
- ^ а б в Павласова, Г; и другие. (22 сентября 2016 г.). «Ибрутиниб ингибирует позитивную регуляцию CD20 на В-клетках CLL, опосредованную осью CXCR4 / SDF-1» . Кровь . 128 (12): 1609–13. DOI : 10.1182 / кровь-2016-04-709519 . PMC 5291297 . PMID 27480113 .
- ^ Браун-младший (2013). «Ибрутиниб (PCI-32765), первый ингибитор BTK (тирозинкиназы Брутона), проходящий клинические испытания» . Curr Hematol Malig Rep . 8 (1): 1–6. DOI : 10.1007 / s11899-012-0147-9 . PMC 3584329 . PMID 23296407 .
- ^ а б Шайвиц, Дэвид (5 апреля 2013 г.). «Дикая история, стоящая за многообещающим экспериментальным лекарством от рака» . Forbes .
- ^ Лангрет, Роберт; Коффи, Брендан (26 февраля 2015 г.). «Лекарство от рака, которое когда-то было куплено за 7 миллионов долларов, теперь может принести 18 миллиардов долларов» . Bloomberg.com .
- ^ Шеридан, К. (7 марта 2012 г.). «Компании в стремительном поиске иммунокиназы Btk». Природа Биотехнологии . 30 (3): 199–200. DOI : 10.1038 / nbt0312-199 . PMID 22398595 . S2CID 205266502 .
- ^ Уокер, Джозеф (1 января 2016 г.). «Пациенты борются с высокими ценами на лекарства: наличные расходы на новые дорогие лекарства оставляют даже некоторых застрахованных и относительно обеспеченных пациентов перед трудным выбором, как их себе позволить» . The Wall Street Journal . Проверено 31 января 2019 года .
- ^ «Имбрувика (ибрутиниб) в капсулах» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 8 апреля 2015 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ Азволинский, Анна. «FDA одобряет ибрутиниб для лечения хронического лимфолейкоза» . Онкологическая сеть . Проверено 14 февраля 2014 года .
- ^ «IMBRUVICA (ибрутиниб) теперь одобрен для лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Европе» . AbbVie . 10 июля 2015 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ Рокофф, Джонатан Д.; Лофтус, Питер (5 марта 2015 г.). «AbbVie купит Pharmacyclics за 21 миллиард долларов» . The Wall Street Journal .
- ^ Сачдев, Амит (26 мая 2015 г.). «AbbVie закрывает сделку на сумму 21 миллиард долларов для Pharmacyclics» . Чикаго Трибьюн .
- ^ «IMBRUVICA (ибрутиниб) одобрен FDA США для лечения первой линии хронического лимфолейкоза» . AbbVie (пресс-релиз). 4 марта 2016 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ «US FDA расширяет этикетку IMBRUVICA (ибрутиниб), чтобы включить данные об общей выживаемости у ранее нелеченных пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и новые показания для пациентов с малой лимфоцитарной лимфомой (SLL)» . AbbVie (пресс-релиз). 9 мая 2016 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ «US FDA одобряет IMBRUVICA (ибрутиниб) в качестве первого лечения, специально предназначенного для рецидивирующей / рефрактерной лимфомы маргинальной зоны (MZL) - редкого типа неходжкинской лимфомы» . AbbVie (пресс-релиз). 19 января 2017 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ «FDA США одобряет IMBRUVICA (ибрутиниб) в качестве первого одобренного лечения специально для взрослых с хроническим заболеванием трансплантат против хозяина (cGVHD) - серьезным, потенциально опасным для жизни состоянием - после неудачи одного или нескольких направлений системной терапии» . AbbVie (пресс-релиз). 2 августа 2017 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Имбрувика (ибрутиниб)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 26 октября 2018 . Проверено 22 апреля 2020 .
- ^ «AbbVie объявляет об одобрении IMBRUVICA (ибрутиниб) плюс ритуксимаб FDA США в качестве первого комбинированного лечения без химиотерапии у взрослых с макроглобулинемией Вальденстрема, редким типом рака крови» . AbbVie (пресс-релиз). 27 августа 2018 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ «AbbVie объявляет об одобрении FDA IMBRUVICA (ибрутиниб) плюс обинутузумаб (GAZYVA) - первого комбинированного анти-CD20 режима без химиотерапии, одобренного для лечения хронического лимфолейкоза / малой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ / SLL) у ранее не леченных пациентов» . AbbVie (пресс-релиз). 28 января 2019 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ а б «FDA одобрило ибрутиниб плюс ритуксимаб для лечения хронического лимфолейкоза» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 21 апреля 2020 . Проверено 21 апреля 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
- ^ Джонсон, Кэролайн Ю. (2018-04-18). «Наука намекнула, что больные раком могут принимать меньше лекарства за 148 000 долларов в год. Его производитель утроил цену таблетки» . Вашингтон Пост . Проверено 19 апреля 2018 .
- ^ Джонсон, Кэролайн Ю. (15.05.2018). «После протестов производители лекарств решают не увеличивать в три раза цену на таблетки от рака» . Вашингтон Пост . Проверено 13 июня 2018 .
- ^ «MIL-OSI Австралия: 250 миллионов долларов инвестиций в лекарства от рака, изменяющие жизнь - ForeignAffairs.co.nz» . Foreignaffairs.co.nz . 16 июля 2018 . Проверено 20 июля 2018 года .
- ^ «Экономическая эффективность Ибрутиниба [Имбрувика] в Индии, США, Великобритании и Австралии - Medixocentre.com» . Medixocentre.com . 10 фев 2020 . Проверено 15 фев 2020 .
Внешние ссылки
- «Ибрутиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Ибрутиниб , Словарь лекарств Национального института рака