Целевые ковалентные ингибиторы
Целевые ковалентные ингибиторы (TCI) или таргетные ковалентные препараты представляют собой рационально разработанные ингибиторы , которые связываются, а затем связываются со своими белками-мишенями . Эти ингибиторы обладают функциональной группой , образующей связь, с низкой химической реактивностью , которая после связывания с белком-мишенью способна быстро реагировать с ближайшим нуклеофильным остатком в сайте-мишени с образованием связи. [1]
За последние 100 лет ковалентные препараты оказали большое влияние на здоровье человека и стали очень успешными препаратами для фармацевтической промышленности . [2] Эти ингибиторы реагируют со своими белками-мишенями, образуя ковалентный комплекс, в котором белок теряет свою функцию. Большинство этих успешных препаратов, в том числе пенициллин , омепразол , клопидогрель и аспирин , были обнаружены благодаря счастливой случайности при фенотипическом скрининге . [3]
Однако ключевые изменения в подходах к скринингу, наряду с соображениями безопасности, заставили фармацевтические компании отказаться от систематического использования ковалентных ингибиторов (Liebler & Guengerich, 2005). [4] [5] В последнее время большое внимание уделяется использованию рационального дизайна лекарств для создания высокоселективных ковалентных ингибиторов, называемых таргетными ковалентными ингибиторами. [6] Первый опубликованный пример таргетного ковалентного лекарственного средства был связан с киназой EGFR. [7] [8] , но теперь это расширилось на другие киназы [9] [6] и другие семейства белков. [10] [11]Помимо небольших молекул, ковалентные зонды также получают из пептидов или белков. Путем включения реактивной группы в связывающий пептид или белок посредством посттрансляционной химической модификации [12] или в виде неприродной аминокислоты [ 13] целевой белок может быть конъюгирован специфически посредством реакции, индуцированной близостью.
Ковалентное связывание может привести к чрезвычайно высокой активности и эффективности лиганда или, в случае необратимых ковалентных взаимодействий, к практически бесконечной величине. Таким образом, ковалентная связь позволяет достичь высокой активности в соединениях с низкой молекулярной массой , наряду со всеми полезными фармацевтическими свойствами, связанными с небольшим размером. [14] [15]
Ковалентные ингибиторы могут быть разработаны для нацеливания на нуклеофил , который является уникальным или редким в семействе белков. [7] [6] [9] [16] , тем самым гарантируя, что образование ковалентной связи не может происходить с большинством других членов семейства. Этот подход может привести к высокой селективности в отношении близкородственных белков, потому что, хотя ингибитор может временно связываться с активными центрами таких белков, он не будет ковалентно метить их, если в них отсутствует целевой нуклеофильный остаток в соответствующем положении.
Восстановление фармакологической активности после ковалентного необратимого ингибирования требует повторного синтеза белка-мишени. Это имеет важные и потенциально благоприятные последствия для фармакодинамики лекарств , в которых уровень и частота дозирования связаны со степенью и продолжительностью результирующего фармакологического эффекта. [17]
