Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с изопренилирования )
Перейти к навигации Перейти к поиску

«Пренил-» функциональная группа

Пренилирование (также известное как изопренилирование или липидирование ) - это добавление гидрофобных молекул к белку или химическому соединению. Обычно предполагается, что пренильные группы (3-метилбут-2-ен-1-ил) облегчают прикрепление к клеточным мембранам , подобно липидным якорям, таким как якорь GPI , хотя прямых доказательств этого не наблюдалось. Было показано, что пренильные группы важны для связывания белок-белок посредством специализированных пренил-связывающих доменов.

Пренилирование белков [ править ]

Пренилирование белка включает перенос либо фарнезильной, либо геранилгеранильной части на C-концевой цистеин (ы) целевого белка. Существуют три фермента, которые осуществляют пренилирование в клетке: фарнезилтрансфераза, протеаза Caax и геранилгеранилтрансфераза I. [1]

Фарнезилирование - это тип пренилирования, посттрансляционная модификация белков, при которой изопренильная группа добавляется к остатку цистеина. [2] Это важный процесс, обеспечивающий межбелковые взаимодействия и межмембранные взаимодействия. [3]

Сайты пренилирования [ править ]

Есть по крайней мере 3 типа сайтов, которые распознаются ферментами пренилирования. СА мотив находится на COOH-конце белков, такие как ламины или РАН. Мотив состоит из цистеина (C), двух алифатических аминокислот («аа») и некоторой другой концевой аминокислоты («X»). Если положение X - серин , аланин или метионин , белок фарнезилирован. Например, в родопсинкиназе последовательность - CVLS. Если X лейцин , белок геранилгеранилирован. [4] Второй мотив пренилирования - CXC., который в Ras-родственном белке Rab3A приводит к геранилгеранилированию как по остаткам цистеина, так и к метилэтерификации. [4] Третий мотив, CC , также обнаружен в Rab-белках, где он, по-видимому, управляет только геранилгеранилированием, но не карбоксилметилированием. [4] Карбоксильное метилирование происходит только на пренилированных белках. [4]

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I [ править ]

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I - очень похожие белки. Они состоят из двух субъединиц: α-субъединицы, общей для обоих ферментов, и β-субъединицы, идентичность последовательности которой составляет всего 25%. Эти ферменты распознают CaaX- бокс на С-конце целевого белка. C представляет собой пренилированный цистеин, a представляет собой любую алифатическую аминокислоту, а идентичность X определяет, какой фермент действует на белок. Фарнезилтрансфераза распознает боксы CaaX, где X = M, S, Q, A или C, тогда как геранилгеранилтрансфераза I распознает боксы CaaX с X = L или E.

Рабгеранилгеранилтрансфераза [ править ]

Rab геранилгеранилтрансфераза, или геранилгеранилтрансфераза II, переносит (обычно) две геранилгеранильные группы на цистеин (ы) на С-конце белков Rab . С-конец Rab белков различается по длине и последовательности и называется гипервариабельным. Таким образом, Rab-белки не имеют консенсусной последовательности, такой как CAAX-бокс, которую может распознавать Rab геранилгеранилтрансфераза. Белки Rab обычно оканчиваются мотивом CC или CXC. Вместо этого, Rab-белки связываются с Rab-белком сопровождения.(REP) над более консервативной областью белка Rab, а затем представляет геранилгеранилтрансферазу Rab. После пренилирования Rab-белков липидный якорь (-ы) гарантирует, что Rab больше не растворяются. REP, следовательно, играет важную роль в связывании и солюбилизации геранилгеранильных групп и доставляет белок Rab к соответствующей клеточной мембране.

Субстраты [ править ]

Обе изопреноидные цепи, геранилгеранилпирофосфат (GGpp) и фарнезилпирофосфат являются продуктами пути HMG-CoA редуктазы . Продукт HMG CoA редуктазы - мевалонат. Комбинируя предшественники с 5 атомами углерода, в результате этого пути образуется геранилпирофосфат (10 атомов углерода), фарнезилпирофосфат (15 атомов углерода) и геранилгеранилпирофосфат (20 атомов углерода). Две фарнезилпирофосфатные группы также могут быть объединены с образованием сквалена, предшественника холестерина . Это означает, что статины , которые ингибируют HMG CoA редуктазу, подавляют выработку как холестерина, так и изопреноидов.

Обратите внимание, что в пути HMG-CoA редуктаза / мевалонат предшественники уже содержат пирофосфатную группу, а изопреноиды продуцируются с пирофосфатной группой. Активность ферментов, которые могут проводить реакцию пренилирования изопреноидным спиртом, неизвестна. Однако показана ферментативная активность изопреноидкиназ, способных превращать изопреноидные спирты в изопреноидные пирофосфаты. [5] В соответствии с этим было показано , что фарнезол и геранилгераниол способны устранять эффекты, вызванные статинами или азотистыми бисфосфонатами , что также подтверждает, что спирты могут участвовать в пренилировании, вероятно, через фосфорилирование до соответствующего изопреноидного пирофосфата.

Белки, которые подвергаются пренилированию, включают Ras , который играет центральную роль в развитии рака. Это говорит о том, что ингибиторы ферментов пренилирования (например, фарнезилтрансфераза ) могут влиять на рост опухоли. В случае K- и N-Ras форм Ras, когда клетки обрабатывают FTI , эти формы Ras могут подвергаться альтернативному пренилированию в форме геранилгеранилирования. [6] Недавняя работа показала, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) также ингибируют геранилгеранилтрансферазу Rab, и что успех таких ингибиторов в клинических испытаниях может быть в такой же степени обусловлен воздействием на Rabпренилирование, как при пренилировании Ras. Ингибиторы ферментов пренилтрансферазы проявляют различную специфичность в отношении пренилтрансфераз в зависимости от конкретного используемого соединения.

В дополнение к GTPases, протеинкиназа GRK1, также известная как родопсинкиназа (RK), как было показано, претерпевает фарнезилирование и карбоксильное метилирование, управляемое карбоксильной концевой последовательностью CVLS CaaX-бокса белка. [7] Функциональные последствия этих посттрансляционных модификаций, как было показано, играют роль в регуляции светозависимого фосфорилирования родопсина , механизма, участвующего в световой адаптации. [8]

Ингибиторы [ править ]

FTI также можно использовать для подавления фарнезилирования у паразитов, таких как трипаносома brucei и малярия . Паразиты кажутся более уязвимыми к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди. В некоторых случаях это может быть связано с тем, что в них отсутствует геранилгеранилтрансфераза I. Таким образом, разработка противопаразитарных препаратов может быть «совмещена» с разработкой ИПП для исследований рака.

Кроме того, FTI показали некоторые перспективы в лечении модели прогерии на мышах , и в мае 2007 года было начато клиническое испытание фазы II с использованием FTI lonafarnib для детей с прогерией. [9]

При передаче сигнала через G-белок пальмитоилирование α-субъединицы, пренилирование γ-субъединицы и миристоилирование участвуют в привязке G-белка к внутренней поверхности плазматической мембраны, так что G-белок может взаимодействовать со своим рецептором. [10]

Пренилирование малых молекул [ править ]

Небольшие молекулы также могут подвергаться пренилированию, например, в случае пренилфлавоноидов . Недавно было описано пренилирование производного витамина В2 (флавинмононуклеотид). [11]

Долголетие и сердечные эффекты [ править ]

Исследование 2012 года показало, что лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет снижения специфического пренилирования белка. В исследовании сделан вывод: «Эти данные являются наиболее прямым доказательством на сегодняшний день того, что снижение пренилирования белка может улучшить здоровье сердца и продолжительность жизни у любого вида многоклеточных животных, и может объяснить плейотропное (не связанное с холестерином) влияние статинов на здоровье». [12]

Клиническое исследование 2012 года изучало подход к подавлению пренилирования белков с определенной степенью успеха в лечении синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда , мультисистемного расстройства, которое вызывает задержку развития и ускоряет атеросклероз, ведущий к ранней смерти. [13] [14]

См. Также [ править ]

  • Миристоилирование
  • Пальмитоилирование
  • Хориидеремия , генетическое заболевание, вызванное потерей REP1, REP2 почти компенсирует, но не может спасти медленное наступление слепоты.

Ссылки [ править ]

  1. ^ PJ Casey & MC Seabra (1996). «Белковые пренилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 271 (10): 5289–5292. DOI : 10.1074 / jbc.271.10.5289 . PMID  8621375 .
  2. ^ Мальтийский WA (декабрь 1990). «Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих». FASEB J . 4 (15): 3319–28.
  3. ^ Г. Novelli & MR D'Apice (2012). «Фарнезилирование белков и болезни». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (5): 917–926. DOI : 10.1007 / s10545-011-9445-у . PMID 22307208 . 
  4. ^ a b c d Маршалл, CJ (26 марта 1993 г.). «Пренилирование белков: медиатор белок-белковых взаимодействий» . Наука . 259 (5103): 1865–1866. DOI : 10.1126 / science.8456312 . ISSN 0036-8075 . PMID 8456312 .  
  5. ^ Bentinger, M .; Grünler, J .; Peterson, E .; Swiezewska, E .; Даллнер, Г. (1998). «Фосфорилирование фарнезола в микросомах печени крысы: свойства фарнезолкиназы и фарнезилфосфаткиназы». Архивы биохимии и биофизики . 353 (2): 191–198. DOI : 10.1006 / abbi.1998.0611 . PMID 9606952 . 
  6. ^ Уайт, D .; Kirschmeier, P .; Hockenberry, T .; Нуньес-Олива, И .; James, L .; Catino, J .; Bishop, W .; Пай, Дж. (1997). «K- и N-Ras геранилгеранилированы в клетках, обработанных ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы» . Журнал биологической химии . 272 (22): 14459–14464. DOI : 10.1074 / jbc.272.22.14459 . PMID 9162087 . 
  7. ^ Inglese, J .; Glickman, JF; Lorenz, W .; Карон, MG; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование протеинкиназы: фарнезилирование / α-карбоксиметилирование, необходимое для полной ферментативной активности родопсинкиназы». J. Biol. Chem . 267 : 1422–1425. PMID 1730692 . 
  8. ^ Inglese, J .; Koch, WJ; Карон, MG; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование в регуляции передачи сигнала с помощью G-протеин-рецепторных киназ». Природа . 359 : 147–150. DOI : 10.1038 / 359147a0 . PMID 1522899 . 
  9. ^ «Фаза II испытания Lonafarnib (ингибитор фарнезилтрансферазы) для прогерии» . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  10. ^ Уолл, Массачусетс; Coleman, DE; Ли, Э; Iñiguez-Lluhi, JA; Познер, BA; Gilman, AG; Спранг, С.Р. (15 декабря 1995 г.). «Структура гетеротримера G-белка Gi альфа 1 бета 1 гамма 2». Cell . 83 (6): 1047–58. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90220-1 . PMID 8521505 . 
  11. ^ Кларк, CF; Аллан, CM (2015). «Биохимия: неожиданная роль витамина B2» . Природа . 522 : 427–428. DOI : 10,1038 / природа14536 . PMID 26083748 . 
  12. ^ Шпиндлера СР, Ли R, Dhahbi JM, Ямакава А, Частица Р, Р Бодмер, Ocorr К, Williams RT, Ван Y, Ablao КП (2012). «Лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет уменьшения пренилирования специфического белка» . PLoS ONE . 7 (6): e39581. DOI : 10.1371 / journal.pone.0039581 . PMC 3380867 . PMID 22737247 .  
  13. ^ Гордон LB, Клейнман ME, Миллер DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, et al. (Октябрь 2012 г.). «Клиническое испытание ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 109 (41): 16666–71. DOI : 10.1073 / pnas.1202529109 . PMC 3478615 . PMID 23012407 .  
  14. Перейти ↑ Young SG, Yang SH, Davies BS, Jung HJ, Fong LG (февраль 2013 г.). «Нацеливание пренилирования белков при прогерии» . Sci Transl Med . 5 (171): 171ps3. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3005229 . PMC 3725554 . PMID 23390246 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Маурер-Штро, Себастьян; Эйзенхабер, Франк (2005). «Уточнение и предсказание мотивов пренилирования белков» . Геномная биология . 6 : R55.
  • Маги А, Сибра М (2003). «Пренильные группы на белках - липкие пальцы или жирные ручки?» . Biochem J . 376 (Pt 2): e3–4. DOI : 10.1042 / BJ20031531 . PMC  1223795 . PMID  14627432 .
  • Тейлор Дж, Рид Т., Терри К., Кейси П., Биз Л. (2003). «Структура белка геранилгеранилтрансферазы млекопитающих типа I» . EMBO J . 22 (22): 5963–74. DOI : 10,1093 / emboj / cdg571 . PMC  275430 . PMID  14609943 .

Внешние ссылки [ править ]

  • PrePS - Prenylation Prediction Suite [ постоянная мертвая ссылка ]
  • Prenylation в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)