Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кайтоцефалин
Kaitocephalin.svg
Имена
Название ИЮПАК
(5 R ) -2 - [(1 S , 2 R ) -2-амино-2-карбокси-1-гидроксиэтил] -5 - {(2 S ) -2-карбокси-2 - [(3,5-дихлор -4-гидроксибензоил) амино] этил} - L- пролин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1S / C18H21Cl2N3O9 / c19-8-3-6 (4-9 (20) 12 (8) 24) 14 (26) 22-10 (15 (27) 28) 5-7-1-2-18 ( 23-7,17 (31) 32) 13 (25) 11 (21) 16 (29) 30 / ч 3-4,7,10-11,13,23-25H, 1-2,5,21H2, (H , 22,26) (H, 27,28) (H, 29,30) (H, 31,32) / t7-, 10 +, 11-, 13 +, 18- / m1 / s1
    Ключ: AJQRDRIPQOAJCM-BWOKQULHSA-N
  • O = C (O) [C @ H] (N) [C @ H] (O) [C @] 2 (C (= O) O) N [C @@ H] (C [C @ H] ( NC (= O) c1cc (Cl) c (O) c (Cl) c1) C (= O) O) CC2
Характеристики
C 18 H 21 Cl 2 N 3 O 9
Молярная масса494,28  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Кайтоцефалин является неселективным антагонистом ионотропных рецепторов глутамата , что означает, что он блокирует действие глутамата нейромедиатора . Его продуцирует гриб Eupenicillium shearii . Хотя аналогичные молекулы были произведены синтетически, кайтоцефалин является единственным известным естественным антагонистом рецептора глутамата. [1] [2] Есть некоторые свидетельства того, что кайтоцефалин может защищать мозг и центральную нервную систему, поэтому считается, что он обладает нейропротекторными свойствами. Кайтоцефалин защищает нейроны, подавляя эксайтотоксичность , механизм, который вызывает гибель клеток из-за перегрузки нейронов глутаматом. [3] Из-за этого он представляет интерес как потенциальный каркас для разработки лекарств. Лекарства на основе кайтоцефалина могут быть полезны при лечении неврологических состояний, включая болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (БАС) и инсульт . [4]

Синтез [ править ]

Kaitocephalin первоначально был выделен в 1997 году из Eupenicillium shearii , [5] грибок в тех же рода , как те , которые производят пенициллина . [6] Его абсолютная конфигурация была определена в 2001 году. Из-за небольшого количества доступного кайтоцефалина его абсолютная структура не была определена путем химического разложения. Вместо этого была проведена ЯМР-спектроскопия производных кайтоцефалина. Другие методы, используемые для определения его абсолютной конфигурации, включали метод Мошера и NOESY . [7]

Лишь небольшое количество кайтоцефалина вырабатывается естественным путем, что делает его привлекательной мишенью для синтеза. [8] На сегодняшний день семь исследовательских групп сообщили о девяти синтезах. Первый синтез был выполнен в 2001 году группой из Токийского университета. [9] Кроме того, были проведены три исследования отношения структура-активность (SAR) кайтоцефалина. [10] Новые механизмы реакции были использованы по крайней мере в двух синтезах, включая оригинальный синтез в 2001 году. Ключевым этапом в этом синтезе была реакция нитрона и алкилгалогенида с цинком в водном растворе и при обработке ультразвуком . Эта реакция позволила стереоселективномуобразование CC-связки, гарантирующей правильность абсолютной конфигурации продукта.

Еще одна новая реакция была обнаружена группой из Калифорнийского университета в Ирвине в 2007 году. Для образования пирролидинового ядра кайтоцефалина была обнаружена реакция стереоконвергентной циклизации. Смесь анти- и син- изомеров, которая подвергается этой реакции, будет благоприятствовать транс- продукту независимо от используемых исходных соотношений. Это устраняет необходимость в дополнительном хиральном реагенте для получения желаемой стереохимии. Механизм этой циклизации еще не изучен. Трудности в синтезе включают образование замещенного пирролидинового ядра, включение аминокислот C2 и C9 и образование C3 и C4стереоцентры .

Механизм действия [ править ]

Кайтоцефалин действует путем ингибирования рецепторов глутамата . Глутамат является самым распространенным нейромедиатором в нервной системе позвоночных и участвует в обучении, памяти и нейропластичности . [11] Это возбуждающий нейротрансмиттер , поэтому связывание глутамата с его рецепторами увеличивает поток ионов через постсинаптическую мембрану. Избыток глутамата может привести к гибели клеток и неврологическим повреждениям из-за явления, называемого эксайтотоксичностью . Эксайтотоксичность возникает, когда приток ионов кальция создает петлю положительной обратной связи, ведущую к разрушению клеточной мембраны и апоптозу . Этот процесс является частью ишемического каскада., когда низкое кровоснабжение (ишемия) вызывает ряд событий, ведущих к гибели клеток; это механизм, с помощью которого инсульты вызывают повреждение головного мозга. Высокие уровни глутамата также были связаны с дегенерацией нейронов наблюдается при болезни Альцгеймера , болезни Паркинсона и эпилепсии . [12]

Рецепторы глутамата подразделяются на метаботропные и ионотропные . Ионотропные рецепторы подразделяются на NMDA , AMPA и каинатные рецепторы. [13] Кайтоцефалин является мощным конкурентным антагонистом рецепторов NMDA и AMPA, хотя он имеет более сильное сродство к рецепторам NMDA. IC 50 каитоцефалина для рецепторов NMDA составляет около 75 нМ, в то время как его IC 50 для рецепторов AMPA составляет 200-600 нМ. [14] Он также является слабым ингибитором каинатных рецепторов с IC 50.около 100 мкМ. Поскольку ишемический каскад включает чрезмерную стимуляцию рецепторов NMDA и AMPA, кайтоцефалин может подавлять этот процесс, придавая ему нейрозащитные свойства. Это делает его привлекательной отправной точкой для разработки методов лечения неврологических состояний, включая болезнь Альцгеймера, БАС , болезнь Паркинсона, эпилепсию и инсульт. [15]

См. Также [ править ]

  • Мемантин
  • CNQX
  • Хиноксалиндион

Ссылки [ править ]

  1. ^ Риши Г. Васвани и А. Ричард Чемберлин, "Стереоконтролируемый полный синтез (-) - Кайтоцефалина", J. Org. Chem. 73 (2008): 1661-1681.
  2. ^ Ахмед Х. Ахмед и др., "Структура кайтоцефалина, связанного с лиганд-связывающим доменом (S) -α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (AMPA) / рецептора глутамата, GluA2 ", J. Biol. Chem. 287 (2012): 41007-41013
  3. ^ Йоко Ясуно и др., «(7S) -Кайтоцефалин как мощный селективный лиганд рецептора NMDA», Org. Biomol. Chem. 14 (2016): 1206-1210
  4. ^ Филип Гарнер и др., «Краткий [C + NC + CC] синтез каитоцефалина, обеспечивающий связывание», Chem. Commun. 50 (2014): 4908-4910
  5. ^ Wonchul Lee, Joo-Hack Youn и Sung Ho Kang, «Полный синтез (-) - кайтоцефалина», Chem. Commun. 49 (2013): 5231-5233
  6. ↑ Амелия К. Столк и Де Б. Скотт, «Исследования рода Eupenicillium Ludwig», Persoonia 4 (1967): 391-405
  7. ^ Хироюки Кобаяши и др., "Абсолютная конфигурация нового антагониста глутаматных рецепторов кайтоцефалина", Tetrahedron Letters 42 (2001): 4021-4023
  8. ^ Кейсуке Такахаши и др., "Полный синтез (-) - Кайтоцефалина на основе Rh-катализируемого аминирования CH", Org. Lett. 14 (2012): 1644-1647.
  9. ^ Хиденори Ватанабе и др., «Первый синтез кайтоцефалина на основе пересмотра структуры», Tetrahedron Letters 43 (2002): 861-864
  10. ^ Йоко Ясуно и др., "Исследование взаимосвязи структура-активность в положении C9 кайтоцефалина", Bioorg. Med. Chem. Lett. 26 (2016): 3543-3546
  11. ^ Масанори Kawasakiдр "Общий синтез (-) - Kaitocephalin". Organic Letters 7 (2005): 4165-4167
  12. ^ Михал Шварц и др., «Защитный аутоиммунитет против врага внутри: борьба с токсичностью глутамата», Trends in Neurosciences 26 (2003): 297-302
  13. ^ Кадзуо Шин-я, «Новые противоопухолевые и нейропротекторные вещества, обнаруженные с помощью характерных скринингов, основанных на конкретных молекулярных мишенях », Biosci. Biotechnol. Биохим. 69 (2005): 867-872
  14. ^ Agenor Limon et al., "Кайтоцефалин антагонизм рецепторов глутамата, экспрессируемых в ооцитах Xenopus ", ACS Chem. Neurosci. 1 (2010): 175-181.
  15. ^ Риши Г. Васвани и др., "Дизайн, синтез и биологическая оценка каркаса для лигандов iGluR на основе структуры (-) - кайтоцефалина", Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009): 132-135.