Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Низкая буферизация Ca 2+ и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических условиях в мотонейроне (MN). Низкая буферизация Ca 2+ при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) уязвимых подъязычных МН подвергает митохондрии более высокой нагрузке Ca 2+ по сравнению с клетками с высоким уровнем буферизации. В нормальных физиологических условиях нейромедиатор открывает рецепторные каналы глутамата, NMDA и AMPA, а также потенциал-зависимые каналы Ca 2+.(VDCC) с высоким высвобождением глутамата, который снова поглощается EAAT1 и EAAT2. Это приводит к небольшому увеличению внутриклеточного кальция, который может накапливаться в клетке. При БАС нарушение в каналах рецепторов глутамата приводит к высокой проводимости кальция, что приводит к высоким нагрузкам Ca 2+ и повышенному риску повреждения митохондрий. Это запускает митохондриальную продукцию активных форм кислорода (АФК), которые затем подавляют функцию глиального EAAT2. Это приводит к дальнейшему увеличению концентрации глутамата в синапсе и дальнейшему повышению постсинаптических уровней кальция, что способствует избирательной уязвимости МН при БАС. Jaiswal et al ., 2009. [1]

В эксайтотоксичности , нервные клетки страдают повреждения или смерти , когда уровни в противном случае , необходимых и безопасных нейротрансмиттеров , таких как глутамат , альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) , или N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) становятся патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов . Например, когда рецепторы глутамата, такие как рецептор NMDA или рецептор AMPA, сталкиваются с чрезмерными уровнями возбуждающего нейромедиатора глутамата, может возникнуть значительное повреждение нейронов. Избыток глутамата способствует высокому уровню ионов кальция (Ca2+ ) для входа в ячейку . Приток Ca 2+ в клетки активирует ряд ферментов, включая фосфолипазы , эндонуклеазы и протеазы, такие как кальпаин . Эти ферменты продолжают повреждать клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелета , мембраны и ДНК. [1] [2] В развитых, сложных адаптивных системах, таких как биологическая жизнь, следует понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, упрощенно прямые. Например, NMDA в субтоксических количествах индуцирует выживание нейронов до токсичных уровней глутамата. [3] [4]

Эксайтотоксичность может быть связана с раком , травмой спинного мозга , инсультом , черепно-мозговой травмой , потерей слуха (из-за чрезмерного воздействия шума или ототоксичности ) и нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, такими как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (БАС). , Болезнь Паркинсона , алкоголизм , абстинентный синдром или гипераммониемия и особенно чрезмерно быстроебензодиазепиновая абстиненция , а также болезнь Хантингтона . [5] [6] Другими распространенными состояниями, вызывающими чрезмерную концентрацию глутамата вокруг нейронов, являются гипогликемия . Сахар крови является основным методом удаления глутамата из межсинаптических пространств в области рецепторов NMDA и AMPA. Лица с эксайтотоксическим шоком ни в коем случае не должны впадать в гипогликемию. Пациентам следует вводить капельницу 5% глюкозы (декстрозы) внутривенно во время эксайтотоксического шока, чтобы избежать опасного накопления глутамата вокруг нейронов NMDA и AMPA [ необходима ссылка ]. Когда капельное введение 5% глюкозы (декстрозы) недоступно, высокие уровни фруктозы вводятся перорально. Лечение назначают в острые стадии эксайтотоксического шока вместе с антагонистами глутамата. Следует избегать обезвоживания, так как это также способствует концентрации глутамата в межсинаптической щели [7], а «эпилептический статус также может быть вызван накоплением глутамата вокруг межсинаптических нейронов». [8]

История [ править ]

Вредное воздействие глутамата на центральную нервную систему было впервые обнаружено в 1954 году Т. Хаяши, японским ученым, который заявил, что прямое применение глутамата вызывает судорожную активность [9], хотя это сообщение оставалось незамеченным в течение нескольких лет. [ цитата необходима ] Д.Р. Лукас и Дж. П. Ньюхаус , отметив, что «разовые дозы 20-30 г [ глутамата натрия для людей] ... вводились внутривенно без стойких побочных эффектов», в 1957 году наблюдали, что подкожная доза описывалась как «чуть менее смертельного», разрушает нейроны внутренних слоев сетчаткиу новорожденных мышей . [10] В 1969 году Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит по всему мозгу , и ввел термин эксайтотоксичность. Он также оценил, что гибель клеток ограничивается постсинаптическими нейронами, что агонисты глутамата столь же нейротоксичны, как и их эффективность в активации рецепторов глутамата, и что антагонисты глутамата могут остановить нейротоксичность. [11]

В 2002 году Хилмар Бэдинг и его сотрудники обнаружили, что эксайтотоксичность вызывается активацией рецепторов NMDA, расположенных вне синаптических контактов. [12] Молекулярная основа передачи сигналов токсичного внесинаптического рецептора NMDA была открыта в 2020 году, когда Хилмар Бэдинг и его сотрудники описали комплекс передачи сигналов смерти, который состоит из внесинаптического рецептора NMDA и TRPM4 . [13] Разрушение этого комплекса с использованием ингибиторов интерфейса взаимодействия NMDAR / TRPM4 (также известных как «ингибиторы интерфейса») делает внесинаптический рецептор NMDA нетоксичным.

Патофизиология [ править ]

Эксайтотоксичность может возникать из-за веществ, вырабатываемых в организме ( эндогенные эксайтотоксины). Глутамат является ярким примером эксайтотоксина в головном мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. [14] В нормальных условиях концентрация глутамата может быть увеличена до 1 мМ в синаптической щели , которая быстро снижается в течение миллисекунд. [15] Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высоких уровней, нейрон убивает себя в результате процесса, называемого апоптозом . [16] [17]

Это патологическое явление также может возникать после травм головного и спинного мозга . В течение нескольких минут после повреждения спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте поражения выбрасывают глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата для увеличения высвобождения дополнительного глутамата. [18] травма мозга или инсульт может вызвать ишемию , в котором кровь поток снижается до уровней недостаточных. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартата во внеклеточной жидкости , вызывая гибель клеток, которая усугубляется недостатком кислорода и глюкозы.. Биохимический каскад в результате ишемии и вовлечение эксайтотоксичности называется ишемическим каскадом . Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации рецептора глутамата, у пациентов с травмой головного мозга может быть вызвана глубокая химическая кома, чтобы снизить скорость метаболизма мозга (его потребность в кислороде и глюкозе) и сэкономить энергию, которая будет использоваться для активного удаления глутамата. . (Основная цель индуцированной комы - снизить внутричерепное давление , а не метаболизм мозга ). [ необходима цитата ]

Повышенные уровни внеклеточного глутамата приводят к активации Ca 2+ -проницаемых рецепторов NMDA на миелиновых оболочках и олигодендроцитах , в результате чего олигодендроциты становятся чувствительными к притоку Ca 2+ и последующей эксайтотоксичности. [19] [20] Одним из вредных результатов избытка кальция в цитозоле является инициирование апоптоза посредством процессинга расщепленной каспазы . [20] Еще одним разрушительным результатом избытка кальция в цитозоле является открытие поры перехода митохондрий проницаемости , поры в мембранах митохондрий.который открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие поры может вызвать набухание митохондрий и высвобождение активных форм кислорода и других белков, что может привести к апоптозу . Пора также может заставить митохондрии выделять больше кальция. Кроме того, производство аденозинтрифосфата (АТФ) может быть остановлено, и АТФ-синтаза может фактически начать гидролиз АТФ вместо его производства [21], что, как предполагается, участвует в депрессии. [22]

Неадекватное производство АТФ в результате травмы головного мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Переносчики глутамата требуют поддержания этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке захвата глутамата, но также к обращению переносчиков. Переносчики Na + -глутамата на нейронах и астроцитах могут обратить свой транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызывать эксайтотоксичность. [23] Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей повреждающей активации рецепторов глутамата. [24]

На молекулярном уровне приток кальция - не единственный фактор, ответственный за апоптоз, вызванный экситоксичностью. Недавно [25] было отмечено, что активация внесинаптического рецептора NMDA, вызванная воздействием глутамата или гипоксическими / ишемическими условиями, активирует отключение белка CREB ( связывание элемента ответа цАМФ ) , что, в свою очередь, вызывает потерю потенциала митохондриальной мембраны и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических рецепторов NMDA активировала только путь CREB , который активирует BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), не активируя апоптоз. [25] [26]

Экзогенные эксайтотоксины [ править ]

Экзогенные эксайтотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не обнаруживаются в организме. Эти токсины могут попадать в организм из окружающей среды через раны, прием пищи, рассеивание по воздуху и т.д. [27] Общие эксайтотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA. [28]

BMAA [ править ]

L-аланин производное β-метиламин-L-аланин ( BMAA ) уже давно был идентифицирован как нейротоксин , который первый был связан с боковым амиотрофическим склерозом / паркинсонизм - деменцией комплекса ( Lytico-bodig болезни ) в чаморро людях Гуама. [29] Широкое распространение BMAA можно отнести к цианобактериям, которые продуцируют BMAA в результате сложных реакций при азотном стрессе. [30] Согласно исследованиям, эксайтотоксичность, по-видимому, является вероятным способом действия BMAA, который действует как агонист глутамата , активируя AMPA.и рецепторы NMDA и вызывают повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях 10 мкМ. [31] Последующий неконтролируемый приток Ca 2+ затем приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как эксайтотоксина основаны на способности антагонистов NMDA, таких как MK801, блокировать действие BMAA. [29] Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA неправильно включен вместо L-серина в белки человека. [32] [33] Значительная часть исследований токсичности BMAA была проведена на грызунах.. В исследовании, опубликованном в 2016 году с использованием верветок (Chlorocebus sabaeus) на Сент-Китсе, которые являются гомозиготными по аллелю apoE4 (APOE-ε4) (заболевание, которое у людей является фактором риска болезни Альцгеймера), было обнаружено, что у зеленых грушек, принимаемых перорально, развивается BMAA. отличительные особенности гистопатологии болезни Альцгеймера, включая бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. Было обнаружено, что у верветок, получавших меньшие дозы BMAA, эти патологические особенности коррелировали. Это исследование демонстрирует, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия генов и окружающей среды. [34] Хотя BMAA был обнаружен в ткани мозга умерших пациентов с ALS / PDC, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA.

См. Также [ править ]

  • Глутаматергическая система
  • Глутаминовая кислота (ароматизатор)
  • Антагонист рецептора NMDA
  • Дигидропиридин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Jaiswal MK, Zech WD, Goos M, Leutbecher C, Ferri A, Zippelius A, Carrì MT, Nau R, Keller BU (2009). «Нарушение митохондриальной обработки кальция в модели культуры клеток mtSOD1 болезни мотонейронов» . BMC Neurosci . 10 : 64. DOI : 10,1186 / 1471-2202-10-64 . PMC  2716351 . PMID  19545440 .
  2. ^ Манев Н, Favaron М, Гвидотти А, Коста Е (июль 1989). «Отсроченное увеличение притока Ca 2+, вызванное глутаматом: роль в гибели нейронов». Молекулярная фармакология . 36 (1): 106–112. PMID 2568579 . 
  3. ^ Чжэн, Сика; Eacker, Стивен М .; Хонг, Сок Джин; Гроностайски, Ричард М .; Доусон, Тед М .; Доусон, Валина Л. (июль 2010 г.). «NMDA-индуцированное выживание нейронов опосредуется ядерным фактором IA у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (7): 2446–2456. DOI : 10.1172 / JCI33144 . ISSN 1558-8238 . PMC 2898580 . PMID 20516644 .   
  4. ^ Чуанг, DM; Гао, XM; Пол, С.М. (август 1992 г.). «Воздействие N-метил-D-аспартата блокирует токсичность глутамата в культивируемых гранулярных клетках мозжечка». Молекулярная фармакология . 42 (2): 210–216. ISSN 0026-895X . PMID 1355259 .  
  5. ^ Ким AH, Kerchner Г.А., Choi DW. Блокирование эксайтотоксичности или глутаматергического шторма. Глава 1 в нейропротекции ЦНС . Марку Ф. В. и Чой Д. В., редакторы. Спрингер, Нью-Йорк. 2002. Страницы 3-36.
  6. ^ Хьюз JR (февраль 2009). «Алкогольные припадки». Эпилепсия . 15 (2): 92–7. DOI : 10.1016 / j.yebeh.2009.02.037 . PMID 19249388 . 
  7. ^ Камачо, А; Massieu, L (2006). «Роль переносчиков глутамата в клиренсе и высвобождении глутамата во время ишемии и ее связь с гибелью нейронов». Архив медицинских исследований . 37 (1): 11–8. DOI : 10.1016 / j.arcmed.2005.05.014 . PMID 16314180 . 
  8. ^ Фуджикава, DG (2005). «Длительные судороги и клеточные повреждения: понимание связи». Эпилепсия и поведение . 7 Дополнение 3: S3–11. DOI : 10.1016 / j.yebeh.2005.08.003 . PMID 16278099 . 
  9. ^ Уоткинс, Джеффри C; Джейн, Дэвид Э (2 февраля 2009 г.). «История глутамата» . Британский журнал фармакологии . 147 (S1): S100 – S108. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706444 . PMC 1760733 . PMID 16402093 .  
  10. ^ Лукас, DR; Ньюхаус, JP (1957). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архив офтальмологии . 58 (2): 193–201. DOI : 10.1001 / archopht.1957.00940010205006 . PMID 13443577 . 
  11. ^ Олни, JW (1969). «Поражения головного мозга, ожирение и другие нарушения у мышей, получавших глутамат натрия». Наука . 164 (3880): 719–21. Bibcode : 1969Sci ... 164..719O . DOI : 10.1126 / science.164.3880.719 . hdl : 10217/207298 . PMID 5778021 . 
  12. ^ Hardingham, GE; Fukunaga, Y .; Бадинг, Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, запуская пути отключения CREB и гибели клеток» . Природа Неврологии . 5 (5): 405–414. DOI : 10.1038 / nn835 . ISSN 1097-6256 . PMID 11953750 .  
  13. ^ Ян, Цзин; Бенгтсон, К. Питер; Бухталь, Беттина; Хагенстон, Анна М .; Бадинг, Хилмар (9 октября 2020 г.). «Сочетание рецепторов NMDA и TRPM4 ведет к открытию нетрадиционных нейропротекторов» . Наука . 370 (6513). DOI : 10.1126 / science.aay3302 . ISSN 1095-9203 . PMID 33033186 .  
  14. ^ Темпл MD, О'Лири DM и Faden AI. Роль глутаматных рецепторов в патофизиологии травматического повреждения ЦНС. Глава 4 в книге «Травма головы: основные, доклинические и клинические направления» . Миллер Л. П. и Хейс Р. Л., редакторы. Соредактировал Newcomb JK. John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк. 2001. Страницы 87-113.
  15. ^ Клементс, JD; Лестер, РА; Тонг, G; Яр, CE; Вестбрук, GL (1992). «Временной ход глутамата в синаптической щели». Наука . 258 (5087): 1498–501. Bibcode : 1992Sci ... 258.1498C . DOI : 10.1126 / science.1359647 . PMID 1359647 . 
  16. ^ Ян Дерек Д .; и другие. (Октябрь 1997 г.). «Отсутствие апоптоза, вызванного эксайтотоксичностью, в гиппокампе мышей, лишенных гена Jnk3». Природа . 389 (6653): 865–870. Bibcode : 1997Natur.389..865Y . DOI : 10.1038 / 39899 . PMID 9349820 . 
  17. ^ Ankarcrona Мария; и другие. (Октябрь 1995 г.). «Глутамат-индуцированная гибель нейронов: последовательность некроза или апоптоза в зависимости от функции митохондрий». Нейрон . 15 (4): 961–973. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (95) 90186-8 . PMID 7576644 . 
  18. ^ Hulsebosch; и другие. (Апрель 2009 г.). «Механизмы хронической центральной невропатической боли после травмы спинного мозга» . Brain Res Rev . 60 (1): 202–13. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2008.12.010 . PMC 2796975 . PMID 19154757 .  
  19. ^ Накамура; и другие. (Август 2010 г.). «S-нитрозилирование Drp1 связывает чрезмерное деление митохондрий с повреждением нейронов при нейродегенерации» . Митохондрия . 10 (5): 573–8. DOI : 10.1016 / j.mito.2010.04.007 . PMC 2918703 . PMID 20447471 .  
  20. ^ а б Дутта; и другие. (Январь 2011 г.). «Механизмы нейрональной дисфункции и дегенерации при рассеянном склерозе» . Prog Neurobiol . 93 (1): 1–12. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2010.09.005 . PMC 3030928 . PMID 20946934 .  
  21. ^ Ставровская, ИГ; Кристал, Б.С. (2005). «Электростанция берет под контроль клетку: является ли изменение проницаемости митохондрий жизнеспособной терапевтической мишенью против дисфункции и гибели нейронов?». Свободная радикальная биология и медицина . 38 (6): 687–97. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2004.11.032 . PMID 15721979 . 
  22. ^ Аллен, Дж; Romay-Tallon, R; Браймер, К; Карунчо, H; Калинчук, Л (2018). "Митохондрии и настроение: митохондриальная дисфункция как ключевой игрок в проявлении депрессии" . Границы неврологии . 12 : 386. DOI : 10,3389 / fnins.2018.00386 . PMC 5997778 . PMID 29928190 .  
  23. ^ Ли; и другие. (2001). « Ингибирование и деполяризация Na + -K + -АТФазы вызывают высвобождение глутамата посредством обратного Na + -зависимого транспорта в белом веществе спинного мозга». Неврология . 107 (4): 675–683. DOI : 10.1016 / s0306-4522 (01) 00385-2 . PMID 11720790 . 
  24. ^ Сигель, GJ, Agranoff, BW, Albers RW, Fisher SK, Uhler MD, редакторы. Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты 6-е изд . Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс. 1999 г.
  25. ^ a b Hardingham, GE; Фукунага, Y; Бадинг, H (2002). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, запуская пути отключения CREB и гибели клеток». Природа Неврологии . 5 (5): 405–14. DOI : 10.1038 / nn835 . PMID 11953750 . 
  26. ^ Hardingham, Giles E .; Бадинг, Хилмар (2010). «Синаптическая против внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA: последствия для нейродегенеративных расстройств» . Обзоры природы Неврология . 11 (10): 682–696. DOI : 10.1038 / nrn2911 . PMC 2948541 . PMID 20842175 .  
  27. ^ Бренд, LE (2009). «Воздействие на человека цианобактерий и BMAA». Боковой амиотрофический склероз . 20 : 85–95. DOI : 10.3109 / 17482960903273585 . PMID 19929739 . 
  28. ^ Вяс, KJ; Вайс, JH (2009). «БМАА - необычный цианобактериальный нейротоксин». Боковой амиотрофический склероз . 10 : 50–55. DOI : 10.3109 / 17482960903268742 . PMID 19929732 . 
  29. ^ а б Чиу, А.С.; и другие. (2012). «Эксайтотоксический потенциал цианотоксина β-метил-амино-l-аланина (BMAA) в первичных нейронах человека». Токсикон . 60 (6): 1159–1165. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2012.07.169 . PMID 22885173 . 
  30. ^ Papapetropolous, S (2007). «Есть ли роль природных цианобактериальных токсинов в нейродегенерации? Парадигма бета-N-метиламино-L-аланина (BMAA)». Neurochemistry International . 50 (7): 998–1003. DOI : 10.1016 / j.neuint.2006.12.011 . PMID 17296249 . 
  31. Перейти ↑ Nord, Team (2007). Анализ, встречаемость и токсичность BMAA . Дания: Северная Европа. С. 46–47. ISBN 9789289315418.
  32. Перейти ↑ Dunlop, RA, Cox, PA, Banack, SA, Rodgers, JK (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включена в человеческие белки вместо l-серина, вызывающего неправильную упаковку и агрегацию белков» . PLOS ONE . 8 (9): e75376. Bibcode : 2013PLoSO ... 875376D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0075376 . PMC 3783393 . PMID 24086518 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  33. ^ Holtcamp, W. (2012). «Возникающая наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?» . Перспективы гигиены окружающей среды . 120 (3): a110 – a116. DOI : 10.1289 / ehp.120-A110 . PMC 3295368 . PMID 22382274 .  
  34. Перейти ↑ Cox, PA, Davis, DA, Mash, DC, Metcalf, JS, Banack, SA. (2015). «Воздействие токсина окружающей среды на пищу вызывает нейрофибриллярные сплетения и отложения амилоида в головном мозге» . Труды Королевского общества B . 283 (1823): 20152397. дои : 10.1098 / rspb.2015.2397 . PMC 4795023 . PMID 26791617 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )

Источники [ править ]

  • Кандел, ER ; Schwartz, JH; Джессел, TM (2000). Принципы неврологии (4-е изд.). Макгроу Хилл. п. 928 .
  • Блейлок, Р.Л. (1996). Эксайтотоксины: убивающий вкус . Пресса о здоровье. ISBN 0-929173-25-2.[ требуется страница ]
  • Лау, Энтони; Тимянски, Майкл (2010). «Глутаматные рецепторы, нейротоксичность и нейродегенерация». Европейский журнал физиологии . 460 (2): 525–542. DOI : 10.1007 / s00424-010-0809-1 . PMID  20229265 . Приглашенный обзор