Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Левонантрадол
Левонантрадол.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 27 H 35 N O 4
Молярная масса437,580  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  (проверять)

Levonantradol ( СР 50,556-1 ) представляет собой синтетический каннабиноиды аналог из дронабинола (маринол) , разработанный компании Pfizer в 1980 - х годах. Он примерно в 30 раз сильнее, чем ТГК , и проявляет противорвотное и обезболивающее действие за счет активации каннабиноидных рецепторов CB 1 и CB 2 . [1] Левонантрадол в настоящее время не используется в медицине, поскольку дронабинол или набилон считаются более полезными для большинства состояний, однако он широко используется в исследованиях потенциальных терапевтических применений каннабиноидов.[2] [3] [4]

Фармакодинамика [ править ]

Levonantradol является полным CB 1 агонист рецептора. Каннабиноидные рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), а эндогенные каннабиноиды естественным образом активируют GPCR. GPCR модулируют ингибирование аденилатциклазы и накопление второго мессенджера, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). CB 1 рецепторы являются наиболее распространенным ХВГФОМ в центральной нервной системе. Активация CB 1Rs снижает проводимость кальция и увеличивает проводимость калия в головном мозге. Передача сигналов CB естественным образом модулирует синаптическую передачу и опосредует психоактивность, а синтетические каннабиноиды имитируют те же действия. Хотя эффективность Levonantradol зависит от уровня активности GCPR, полные агонисты , такие как Levonantradol имеют способность активировать GPCRs и конвертировать G & alpha ; в состояние высокого сродства для ГТФА или низкого состояния сродства к ВВП. Предыдущие исследования показывают, что левонантрадол имеет более высокую аффинность связывания и эффективность, чем другие аналогичные синтетические каннабиноиды (например, Δ 9- THC).

Фармакокинетика [ править ]

Хотя левонантрадол был тщательно протестирован на животных, включая кошек, грызунов и нечеловеческих приматов. Он также был протестирован среди популяций больных раком в клинических испытаниях. Левонантрадол чаще всего вводят внутримышечно (IM), однако его также можно вводить перорально. Дозировка может составлять 0,25–3,0 мг каждые 2–4 часа, а период полувыведения составляет 1-2 часа. Для внутримышечного введения левонантрадола препарат необходимо растворить в 5% этаноле, 5% эмульсии и 90% стерильном физиологическом растворе. Синтетические каннабиноиды, такие как левонантрадол, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, поскольку они очень липофильны и имеют низкую молекулярную массу. Биодоступность левонантрадола варьируется из-за метаболизма первого прохождения.

Лечение [ править ]

Левонантрадол был клинически протестирован на онкологических больных для снятия боли и противорвотных свойств. У онкологических больных, перенесших химиотерапию, часто развивается сильная тошнота, и было проверено, что левонантрадол уменьшает эти рвотные симптомы. Его часто используют вместо ТГК, потому что он имеет более высокую эффективность. Левонантрадол также воздействует на болевые пути в центральной нервной системе, что позволяет препарату облегчить боль. Исследования показали отсутствие рвотных побочных эффектов в течение периода полувыведения левонантрадола. Другие исследования показывают, что агонисты каннабиноидов могут оказывать синергическое действие на опиоидную антиноцицепцию. Каннабиноидные рецепторы расположены в ноцицептивномпути, а CB могут способствовать передаче сигнала в каналах TRP. Хотя левонантрадол снимает ноцицептивную и послеоперационную боль, уменьшает тошноту и улучшает спастичность, а также является более эффективным, чем плацебо, он еще не получил одобрения в качестве лекарственного средства. Исследователи пришли к выводу, что левонантрадол не более эффективен, чем кодеин , поэтому они не рекомендуют применять его в клинической практике.

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты левонантрадола включают птоз, седативный эффект и атаксию у нечеловеческих приматов. У грызунов симптомы включают дисфорию, нарушение памяти, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания и дезориентацию. Левонантрадол также снижает реакцию вздрагивания. У людей побочные эффекты включают сухость во рту, сонливость, головокружение, нарушение восприятия, легкую седацию и отсутствие концентрации. Это может вызвать учащение пульса и снижение артериального давления. Симптомы эйфории у субъектов возникали редко.

Синтез [ править ]

Синтез нантрадола: [5] асимметричный: [6]

Образование соли Дэйна между 3,5-диметоксианилином и этилацетоацетатом с последующим восстановлением боргидрата дает синтон 1 . Аминогруппа защищена rxn этилхлорформиатом , сложноэфирная группа омыляется, а затем циклодегидратация полифосфорной кислотой приводит к дигидрохинолиновой кольцевой системе ( 2 ). Деблокирование HBr сопровождается этерификацией нехелатированного фенольного гидроксила с образованием 3 . Обработка NaH и этилформиатом приводит как к N-формилированию, так и к C-формилированию активного метилена с получением 4 . Михаэль из метилвинилкетона(MVP) с последующими последовательными обработками основанием для удаления активирующей C-формильной группы и затем для завершения аннулирования Робинсона с получением 5 . Литий в жидком аммиаке восстанавливает олефиновую связь, и последующее восстановление ацетилирования и боргидрата натрия завершает синтез нантрадола ( 6 ).

См. Также [ править ]

  • CP 47,497

Примечания [ править ]

  1. ↑ Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR (декабрь 1988 г.). «Фармакология и стереоселективность структурно новых каннабиноидов у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 247 (3): 1046–51. PMID  2849657 .
  2. ^ Tramèr MR, Кэрролл D, Кэмпбелл FA, Рейнольдс DJ, Мур Р., McQuay HJ (июль 2001). «Каннабиноиды для контроля тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией: количественный систематический обзор» . BMJ . 323 (7303): 16–21. DOI : 10.1136 / bmj.323.7303.16 . PMC 34325 . PMID 11440936 .  
  3. ^ Кэмпбелл FA, Tramèr MR, Кэрролл D, Рейнольдс DJ, Мур Р., McQuay HJ (июль 2001). «Являются ли каннабиноиды эффективным и безопасным вариантом лечения боли? Качественный систематический обзор» . BMJ . 323 (7303): 13–6. DOI : 10.1136 / bmj.323.7303.13 . PMC 34324 . PMID 11440935 .  
  4. ↑ Ben Amar M (апрель 2006 г.). «Каннабиноиды в медицине: обзор их терапевтического потенциала». Журнал этнофармакологии . 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308 . DOI : 10.1016 / j.jep.2006.02.001 . PMID 16540272 .  
  5. ^ Джонсон MR, Милн GM (1980). «Последние открытия в поисках неопиатных анальгетиков». Журнал химии гетероциклов . 17 (8): 1817–1820. DOI : 10.1002 / jhet.5570170841 .
  6. ^ Sheshenev А.Е., Boltukhina Е.В., Hii KK (май 2013). «Левонантрадол: асимметричный синтез и структурный анализ». Химические коммуникации . 49 (35): 3685–7. DOI : 10.1039 / C3CC41388H . PMID 23535893 . 

Ссылки [ править ]

  • Чайлдерс С.Р. (март 2006 г.). «Активация G-белков в головном мозге эндогенными и экзогенными каннабиноидами» . Журнал AAPS . 8 (1): E112-7. DOI : 10.1208 / aapsj080113 . PMC  2751429 . PMID  16584117 .
  • Hosking RD, Zajicek JP (июль 2008 г.). «Терапевтический потенциал каннабиса в обезболивающем» . Британский журнал анестезии . 101 (1): 59–68. DOI : 10.1093 / ВпМ / aen119 . PMID  18515270 .
  • Маккарти Л. Е., Борисон Х. Л. (август – сентябрь 1981 г.). «Противорвотная активность N-метиллевонантрадола и набилона у кошек, получавших цисплатин». Журнал клинической фармакологии . 21 (S1): 30S – 37S. DOI : 10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x . PMID  6271834 . S2CID  37795897 .
  • Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (март 1979). «Активность 5-альфа-редуктазы в плаценте человека». Американский журнал акушерства и гинекологии . 133 (6): 611–7. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (79) 90006-1 . PMID  34324 .