Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Липоксин В 4
Липоксин В4
Имена
Название ИЮПАК
5S, 14R, 15S-тригидрокси-6E, 8Z, 10E, 12E -эйкозатетраеновая кислота
Другие имена
LXB4
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
  • InChI = 1S / C20H32O5 / c1-2-3-8-14-18 (22) 19 (23) 15-10-7-5-4-6-9-12-17 (21) 13-11-16- 20 (24) 25 / ч 4-7,9-10,12,15,17-19,21-23H, 2-3,8,11,13-14,16H2,1H3, (H, 24,25) / b6-4-, 7-5 +, 12-9 +, 15-10 + / t17-, 18 +, 19- / м1 / с1 проверитьY
    Ключ: UXVRTOKOJOMENI-WLPVFMORSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C20H32O5 / c1-2-3-8-14-18 (22) 19 (23) 15-10-7-5-4-6-9-12-17 (21) 13-11-16- 20 (24) 25 / ч 4-7,9-10,12,15,17-19,21-23H, 2-3,8,11,13-14,16H2,1H3, (H, 24,25) / b6-4-, 7-5 +, 12-9 +, 15-10 + / t17-, 18 +, 19- / м1 / с1
    Ключ: UXVRTOKOJOMENI-WLPVFMORBP
  • O = C (O) CCC [C @ H] (O) / C = C / C = C \ C = C \ C = C \ [C @@ H] (O) [C @@ H] (O) CCCCCC
Характеристики
С 20 Н 32 О 5
Молярная масса352,46508 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы
Липоксин А 4

Lipoxin ( LX или лк ), акроним для липоксигеназы продукта взаимодействия, является биологически активным физиологически активное вещество метаболит арахидоновой кислоты из различных типов клеток. Они классифицируются как неклассические эйкозаноиды и члены семейства специализированных про-разрешающих медиаторов (СПМ ) метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Как и другие SPM, LX образуются во время воспалительных реакций , а затем действуют для их разрешения . Первоначально были идентифицированы два липоксина: липоксин A 4 (LXA 4 ) и LXB 4., но более поздние исследования идентифицировали эпимеры этих двух LX: эпи-липоксины , 15-эпи-LXA 4 и 15-эпи-LXB 4 соответственно.

История [ править ]

LXA 4 и LXB 4 были впервые описаны Серханом, Хамбергом и лауреатом Нобелевской премии Самуэльссоном в 1984 году. [1] Они сообщили, что нейтрофилы крови человека при стимуляции вырабатывают эти два липоксина и эти нейтрофилы при стимуляции любым из LX. установленное образование супероксид- аниона (O 2 - ) и дегрануляцияответы. Оба ответа считаются провоспалительными в том смысле, что, хотя и направлены на нейтрализацию вторгающихся патогенов и переваривание чужеродного материала, они могут способствовать повреждению тканей хозяина и тем самым продлевать и способствовать дальнейшему воспалению. Последующие исследования, однако, показали, что эти липоксины, а также их эпимеры, epi-LXA 4 и LXB 4 , действуют в первую очередь для ослабления и устранения воспаления, то есть они являются противовоспалительными сигнальными агентами для клеток .

Биохимия [ править ]

Липоксины получают ферментативным путем из арахидоновой кислоты , жирной кислоты ω-6 . Структурно они определяются как метаболиты арахидоновой кислоты, которые содержат три гидроксильных остатка (также называемые гидроксильными остатками) и четыре двойные связи . Это структурное определение отличает их от других ВПУ , таких как resolvins , neuroprotectins и maresins , которые являются метаболиты омега - 3 жирных кислот , эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты , а также целый ряд метаболитов , полученных из других ПНЖК (см специализированная про- разрешающие посредники). Все эти другие SPM обладают активностью и функциями, сходными, хотя и не обязательно идентичными, с липоксинами. [2] [3]

Синтез [ править ]

Формирование LX сохраняется у широкого круга видов животных, от рыб до человека. [4] Биосинтез LX требует двух отдельных ферментативных атак на арахидоновую кислоту (АК). Одна атака включает присоединение остатка гидроперокси (-O-OH) к углероду 15, превращение этого вещества в 14,15- эпоксид и разделение этого эпоксида с образованием либо 14,15-дигидроксиэйкозатетраеноата, либо 15-гидрокси -эйкозатетраеноатные продукты. Этот этап катализируется ферментами с 15-липоксигеназной активностью, которые у человека включают ALOX15 , ALOX12 , циклооксигеназу 2 , обработанную аспирином , и цитохром P450 из микросомальных, митохондриальных или бактериальных подклассов.ALOX15B также может проводить этот метабоизм. Другая точка атаки фермента образует 5,6- эпоксид, который разделяется либо на 5,6-дигидроксиэйкозатетраеноат, либо на продукты 5-гидроксиэикозатетраеноата; эта стадия катализируется 5-липоксигеназой (ALOX5). Соответственно, эти двойные оксигенации дают либо 5,6,15-тригидрокси-, либо 5,14,15-тригидроксиэйкозатетраеноаты. [5] [6] Двойная оксигенация может проводиться в пределах одного типа клеток, которые обладают ALOX5 и ферментом с 15-липоксигеназной активностью, или, альтернативно, двумя разными типами клеток, каждый из которых обладает одной из этих ферментативных активностей. В последнем трансклеточный биосинтетический путь, один тип клеток образует 5,6-дигидрокси-, 5-гидрокси, 14,15-дигидрокси- или 15-гидроксиэйкозатетраеноат, а затем передает этот промежуточный продукт другому типу клеток, который метаболизирует его до конечного LX товар. [7] Например, LX образуются тромбоцитами, которые в отсутствие ALOX5 не могут их синтезировать. Скорее, нейтрофилы образуют 5,6-эпоксид, лейкотриен A4 (LTA 4 ) через ALOX5 и передают его тромбоцитам, которые затем восстанавливают его до продукта 5,6-дигидрокси-эйкозатетераена и далее метаболизируют его через ALOX12 с образованием 15- гидрокси продукт, LXA 4 . [5] Два LX отличаются от своих эпимеров 15-epi-LTX своими структурными формулами:

  • LxA 4 : 5 S , 6 R , 15 S -тригидрокси-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота
  • LxB 4 : 5 S , 14 R , 15 S -тригидрокси-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -эйкозатетраеновая кислота
  • 15-эпи-LxA 4 : 5 S , 6 R , 15 R -тригидрокси-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислота
  • 15-эпи-LxB 4 : 5 S , 14 R , 15 R -тригидрокси-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -эйкозатриеновая кислота

Обратите внимание, что два LX имеют свои 15-гидроксильные остатки в S- хиральной конфигурации, потому что все ферменты ALOX образуют 15 S- гидрокси-продукты AA. Напротив, 15-гидроксильные остатки двух epi-LX являются продуктами хиральности 15 R, потому что они синтезируются обработанной аспирином циклооксигеназой 2 или микросомальным, митохондриальным или бактериальным цитохромом P450 ; эти ферменты почти полностью или частично образуют 15 R -гидроксипродукты. [5] (15-Epi-LTA4 4 и 15-epi-LTB4 4 иногда называют AT-LxA 4 и AT-LxB 4, Соответственно, при подтверждении их образование с помощью аспирина , обработанных циклооксигеназы 2, то есть с помощью spirin- T riggered циклооксигеназы 2.)

В дополнение к путям, указанным выше, было показано, что другие пути трансклеточного метаболизма продуцируют LX. Например, 5-липоксигеназа (т.е. (ALOX5) в нейтрофилах и 15-липоксигеназа -1 (т.е. ALOX15) в незрелых эритроцитах и ​​ретикулоцитах действуют последовательно с образованием LxA4 4 и LxB4 4 ; этот путь также происходит в последовательных взаимодействиях между нейтрофилами и эозинофилами. ; между эпителием или макрофагами / моноцитами M2 и нейтрофилами; и эндотелием или скелетными мышцами и нейтрофилами. [5] [6] [7]

Стимуляция синтеза [ править ]

Липоксины обычно образуются в результате стимуляции выработки провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты. Однако некоторые цитокины, такие как IFN-γ и IL-1β, дополнительно увеличивают выработку липоксинов (а также других противовоспалительных метаболитов и белков ПНЖК, например, IL4 . [8])

Дальнейший метаболизм [ править ]

LX быстро метаболизируются, в основном макрофагами, до неактивных продуктов за счет окисления на углероде 15 с образованием 15- кето (также называемых 15-оксо) продуктов LX под действием 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы ; 15-оксо-LXA 4 может далее метаболизироваться до 13,14-дигидро-LXA 4 с помощью оксидоредуктазы . 15-Epi-LXA 4 и 15-epi-LXB 4 более устойчивы к ферменту дегидрирования, чем их эпимеры LX. [4] Вследствие действия этого анаболического пути LX имеют очень короткий период полураспада in vivo , epi-LX имеют более длительный период полураспада in vivo.Были получены периоды полужизни и, следовательно, более высокие активности, чем их эпимеры LX, и синтетические липоксины, которые метаболически устойчивы к этому пути, которые использовали в моделях на животных для изучения активности LX и протестировали в качестве потенциальных терапевтических агентов на животных и людях. [5] [7]

Подобно различным другим метаболитам АК, таким как LTA4 и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , клетки и ткани могут превращать LX в 20-гидроксипродукты путем омега-окисления ; они также, как было показано, связывают LXA 4 с глутатионом с образованием цистеинил-липоксинов , первоначально LXC 4 , которые затем последовательно метаболизируются до LXD 4 и LXE 4 . [9] Роль этих путей в ограничении или содействии активности LXs полностью не изучена.

Эндоканнабиноидная система [ править ]

Обнаружено, что противовоспалительный липид липоксин А 4 является эндогенным аллостерическим усилителем каннабиноидного рецептора CB1 . Липоксин A 4 усиливает сродство анандамида к этому рецептору, чтобы оказывать каннабимиметические эффекты в мозге , аллостерически усиливая передачу сигналов AEA и тем самым усиливая эффекты этого эндоканнабиноида как in vitro, так и in vivo . В дополнение к этому, липоксин А 4 проявляет зависимый от рецептора CB1 защитный эффект против пространственной памяти, индуцированной β-амилоидом.нарушение у мышей. [10]

Аналоги липоксина [ править ]

Относительно стабильные, т.е. метаболически устойчивые синтетические аналоги LX и вызываемые аспирином 15-epi-LXA 4 s могут имитировать многие из желаемых противовоспалительных действий нативных LX, способствующих разрешению, и проходят испытания для клинического использования. [11] [12] Структурно эти аналоги LX часто имитируют LX, будучи или очень похожими на 20-углеродную тригидроксижирную кислоту, но устойчивы к метаболической инактивации 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы за счет наличия объемных или других структурных модификаций рядом с их 15-угольными атомами. гидроксильные остатки. [5] Например, некоторые аналоги просто изменяют структуру LX путем: замены атома водорода метильным остатком у углерода 15 на LXA 4 с образованием 15-метил-LXA 4; изменение последних 4 атомов углерода в LXA 4 или 15-эпи-LXA 4 на 1-фенокси-остаток или 1-фенокси-4-фторсодержащий остаток с образованием 16-фенокси-LX 4 , 15-эпи-15-фенокси-LXA 4 , 16- (пара-фторфенокси-LXA 4 или 15-эпи-16- (пара-фторфенокси-LXA 4 ; и образование связи между углеродом 9 и углеродом 14 LXA 4 с образованием аналога внутреннего фенильного кольца, называемого ароматический LXA 4 ; другие, более сложные структурные аналоги, находящиеся в разработке, включают аналоги 15-epi-LXA 4, названные ZK-142 и ZK994. [5]

Биологическая активность [ править ]

Клеточные исследования [ править ]

На начальных этапах многих острых воспалительных реакций поврежденные ткани, вторжение патогенов и другие локальные события заставляют близлежащие клетки производить и высвобождать провоспалительные метаболиты, полученные из арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены (LT), например LTB 4 , LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 ; гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (HETE), например 5-HETE и 12-HETE ; и оксоэйкозаноиды (оксо-ETE), например 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (5-оксо-ETE) и 12-оксо-ETE. Эти метаболиты действуют прямо или косвенно, рекрутируя циркулирующие лейкоциты, тканевые макрофаги и ткани.дендритные клетки к поврежденному участку ткани. Последующее скопление различных типов клеток способствует трансцеллюлярным путям образования специализированных про-разрешающих медиаторов (SPM), включая LX, которые затем стимулируют клеточные и тканевые реакции, которые имеют тенденцию обращать вспять действие провоспалительных медиаторов, ослаблять и обратить вспять воспалительную реакцию и инициировать восстановление тканей. [13]

LXA 4 и 15-epi-LXA 4 являются лигандами рецептора с высоким сродством и активаторами рецептора FPR2 . FPR2, который теперь называют рецептором ALX, ALX / FPR или ALX / FPR2, представляет собой рецептор, связанный с G-белком, первоначально идентифицированный как рецептор лейкоцитарного хемотаксического фактора , N-формилметионин-лейцил-фенилаланин (FMLP), на основании его сходство аминокислотной последовательности с известным рецептором FMLP , FPR1 . По крайней мере, шесть гомологов этого рецептора обнаружены у мышей. ALX / FPR представляет собой беспорядочный (т.е. взаимодействующий с различными лигандами) рецептор, который связывается и активируется другими лигандами, включая: a)различные N-формилолигопептиды, которые, подобно FMLP, либо высвобождаются микробами и митохондриями, либо являются аналогами тех, которые высвобождаются микробами и митохондриями; б) неформильные олигопептиды микробного происхождения; c) определенные полипептиды, которые связаны с развитием хронического амилоидоза и / или воспаления, включая белки сывороточного амилоида A (SAA), пептидная форма из 42 аминокислот, бета-амилоид, называемый Aβ42, Humanin , и расщепленный растворимый фрагмент (аминокислоты 274 -388) от рецептора урокиназы ; и d) другие SPM, включая Resolvins RvD1, RvD2, RvD5, AT-RvD1 и RvD3 (см.специализированные посредники для разрешения проблем ). [5] [7] [14]

LXA 4 и 15-эпи-LXA 4 ингибирует хемотаксис , трансмиграция , супероксид поколения, NF-kB активации, и / или генерации про-воспалительных цитокин (например , IL - 8 , IL - 13 , IL - 12 , и IL5 ) нейтрофилы, эозинофилы, моноциты , врожденный лимфоидные клетки и / или макрофаги , а также подавляют пролиферацию и производство IgM и IgG антител в - лимфоцитов. Эти действия, по-видимому, включают стимуляцию противовоспалительных сигнальных путей, но также блокируют действия других лигандов ALX / FPR, которые моделируют провоспалительные пути. [5] [6] [13] [15] Трансгенные мыши, созданные для сверхэкспрессии ALX / FPR, демонстрируют заметно сниженные воспалительные реакции на различные воздействия. [4] LXA 4 и 15-epi-LXA 4 при введении путем интратекального введения грызунам подавляют восприятие воспалительной боли; это действие может включать рецептор ALX / FPR, который, как было показано, присутствует на астроцитах спинного мозга подопытного животного, и, на основании исследований с использованием 15-epi-LXA, ингибирует NALP1 сигнальный комплекс инфламмасом . [6] [16]

По механизмам, которые еще предстоит четко идентифицировать, два LX также: а) стимулируют способность лейкоцитов и эпителиальных клеток дыхательных путей убивать бактерии; б) блок производства провоспалительного цитокина, TNF - alpha , при одновременном увеличении производства противовоспалительного цитокина, CCR5 , с помощью Т - лимфоцитов ; c) «усиливают способность моноцитов и макрофагов к фагоцитозу (т.е. поглощению) и, таким образом, удаляют потенциально опасные апоптотические нейтрофилы и эозинофилы из участков воспаления (см. Эффероцитоз ) либо путем прямого воздействия на эти клетки, либо путем стимуляции NK-клеток для этого; г) заставляют различные типы клеток снижать выработку провоспалительныхактивные формы кислорода и экспрессия молекул клеточной адгезии и увеличение продукции ингибитора тромбоцитов PGI2 и вазодилататора оксида азота ; д) ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов мезангиальными клетками , фибробластами и другими провоспалительными типами клеток; и е) уменьшить восприятие боли из-за воспаления. [5] [6] [13] [15]

LXA 4 и 15-epi-LTA 4 также действуют путем мобилизации факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию различных генов, регулирующих воспаление. LXA 4 стимулирует различные типы клеток, способствуя проникновению Nrf2 в ядро ​​и тем самым увеличивая экспрессию таких генов, как гемоксигеназа-1 (HMOX1), что увеличивает выработку противовоспалительного газообразного сигнального агента, оксида углерода и генов. участвует в синтезе глутатиона , продукта, который нейтрализует окислительный стресс и повреждение тканей, вызванное окислителями. [17] [18] Метаболически устойчивые структурные аналоги LXB 4 и 15-epi-LXA4 подавляют образование пероксинитрита (т.е. ONOO - ) для ослабления мобилизации факторов транскрипции NFκB и AP-1 за счет уменьшения их накопления в ядрах нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов; NFκB и AP-1 увеличивают экспрессию провоспалительных генов. Два LXB также запускают активацию супрессоров сигнальных белков цитокинов (см. Белки SOCS ), которые, в свою очередь, ингибируют активацию факторов транскрипции белка STAT , которые активируют многие гены, производящие провоспалительные продукты. [7]

LXA 4 и 15-эпи-LXA 4 также высокое сродство антагонистов по лейкотриенов рецептора Цистеиниловые 1 , для которых лейкотриены (ЛТ) LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 являются агонисты , то есть три лейкотриены связываются с и тем самым стимулировать гладкие мышц, эозинофилов chemotactaxis , слизистые железы секреции, а также различные другие про- аллергические реакции в клетках легких, кожи и других тканей. [4] [19] (CysLT1 и ATX / FPR2 имеют идентичность аминокислотной последовательности 47%. [19]) Способность этих LX блокировать действия трех LT может способствовать их способности устранять аллергические реакции; например, LXA4 расслабляет сокращение гладкой мускулатуры, вызванное цистеиниловыми лейкотриенами в анализе защечного мешка хомяка , а метаболически устойчивый аналог 15-epi-LXAA 4 эффективно ингибирует вызываемую аллергеном гиперчувствительность дыхательных путей и воспаление на модели мыши. [4] [19] [20]

При более высоких концентрациях (> 30 нмоль / литр) LXA 4 связывается с AHR , рецептором арилгидроуглерода; после этого связывания AHR попадает в ядро, где соединяется с ядерным транслокатором AhR (ARNT). Комплекс AHR / ARNT связывается с элементами ответа ксенобиотиков, чтобы активировать транскрипцию генов, большинство из которых в первую очередь участвует в метаболизме ксенобиотиков. Эти гены включают SOCS2 (т.е. супрессор передачи сигналов цитокинов 2), CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , субъединицу глутатион S-трансферазы Ya, хинон оксидоредуктазу, UDP-глюкуронозилтрансферазу и семейство альдегиддегидрогеназ 3, член A1. Эта активность LXA 4 была продемонстрирована только в мышиных клетках. [21] [22]

LXA 4 связывается с альфа-рецептором эстрогена и активирует его . В этом качестве он имитирует молекулу эстрогена для стимуляции эпителиальных клеток эндометрия человека in vitro и ткани матки мыши in vivo . [23] [24]

Действие LXB 4 и 15-epi-LXB 4 было гораздо менее определено, чем действие их аналогов LXA 4 . Их механизм (ы) стимуляции клеток-мишеней (например, рецепторов) неизвестен. Было показано, что один или оба этих аналога ингибируют привлечение нейтрофилов к участкам воспаления, ингибируют цитотоксичность NK-клеток , стимулируют привлечение моноцитов к участкам воспаления, усиливают фагоцитоз макрофагов и подавляют восприятие воспалительной боли у грызунов. [5] [6] [25]

Исследования на животных моделях [ править ]

Неинфекционное воспаление [ править ]

Было продемонстрировано, что один или несколько липоксинов или их метаболически устойчивых аналогов подавляют, ограничивают тяжесть и / или увеличивают выживаемость при широком диапазоне воспалительных и аллергических заболеваний, как было оценено в исследованиях на моделях мышей и крыс. Эти исследования включают модели экспериментально вызванных: эндометриоза [26] , колита , перитонита ; панкреатит ; воспаление почек и гломерулонефрит ; легочная астма , кислотно-индуцированное повреждение легких, муковисцидоз , плеврит , воспаление головного мозга и воспалительный компонент болезни Альцгеймера; сосудистые ишемические-реперфузионные повреждения различных органов, включая сердце и задние конечности; аллограф Отторжение трансплантата сердца, почки и костного мозга ; артрит ; дерматит ; пародонтит ; воспаление роговицы ; боль и гипералгезия, вызванные воспалением . [5] [7] [4]

Воспаление, связанное с инфекцией [ править ]

Липоксины обладают защитным действием на животных моделях инфекционного воспаления: a) LXA 4 и аналог LXA 4 снижают системное воспаление и улучшают выживаемость в моделях грамотрицательного бактериального сепсиса на крысах ; [13] [27] б) 15-эпи-LXA 4 подавлял повреждение легких (т. Е. Шоковое легкое или острый респираторный дистресс-синдром ), вызванное внутрибрюшинной инъекцией Escherichia coli мышам; c) трансгенные мыши с дефицитом синтеза липоксина из-за делеции их гена Alox5 были более восприимчивы к воспалительным и летальным эффектам Toxoplasma gondii.и были спасены от этих дефектов LXA4 4 ; [28] г) LXA 4 восстанавливал функцию макрофагов, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, у трансгенных мышей, лишенных синтеза липоксина из-за делеции гена Alox5 ; [13] д) LXA 4 уменьшил инфекционный периодонтит на моделях кроликов и свиней. [13] е) 15-эпи-LXA 4 уменьшился паразит уровней в крови, уменьшение воспаления сердца, а также увеличить выживаемость в модели мыши Trypanosoma Тгурапозота индуцированной болезни Шагаса ; [28] f) '15-эпи-LXA 4длительное выживание на мышиной модели церебральной малярии, вызванной Plasmodium berghei; [28] и g) LXA 4 сокращает продолжительность аллергической реакции на паразитарную инвазию Angiostrongylus costaricensis . [13]

Однако липоксины также имеют вредные эффекты в этих моделях: аэрозольная инфекция Mycobacterium tuberculosis у трансгенных мышей с дефектом ALOX5, который способствует синтезу LX, проявляет гораздо менее серьезное воспаление и лучшую выживаемость, чем контрольные мыши; [28] и лечение трансгенных мышей пероральным LXA 4 обращало защитный эффект делеции ALOX5. [28]

Исследования на людях [ править ]

Доклинические исследования [ править ]

LX и epi-LX были обнаружены в различных тканях человека, подвергающихся широкому спектру воспалительных реакций, аллергических реакций и других состояний, например, в крови пациентов, перенесших коронарную ангиопластику или физические нагрузки. [5] [6] [25] LXA 4 ингибирует сокращающееся действие LTC4 в бронхах и расслабляет предварительно сокращенные бронхи у астматиков. [4]

Связанный с саркомой герпесвирус Капоши (KSHV) вызывает злокачественную трансформацию человеческих клеток и отвечает за саркому Капоши и первичную выпотную лимфому - два вида рака, от которых страдают, в частности, люди, инфицированные ВИЧ . Исследования на клетках саркомы Капоши и первичной эффузионной лимфомы человека показали, что: a) KSHV способствует выработке провоспалительных цитокинов, липоксигеназ, циклооксигеназы и метаболитов последних двух классов ферментов, подавляя выработку противовоспалительных сигнальных агентов, таких как LXA. 4, очевидно, как стратегия повышения его латентности и способности к злокачественному преобразованию; б) «Клетки саркомы Карпози и первичной лимфомы выпота экспрессируют рецептор ALX / FPR; и c) обработка последних клеток LXA 4 или 15-epi-LXA 4 обращает этот профиль злокачественности провоспалительного сигнала с помощью ALX / FPR-зависимого механизма. Эти исследования предполагают, что два LX или их аналоги должны быть протестированы на животных моделях, чтобы определить, могут ли они быть полезными для лечения двух злокачественных новообразований человека. [7] [29]

Клинические исследования [ править ]

В рандомизированном контролируемом исследовании местное применение 15-эпи-LXA4 или сравнительно стабильного аналога LXB4, 15 R / S- метил-LXB4, уменьшало тяжесть экземы в исследовании с участием 60 младенцев. [30] [31]

В настоящее время аналог липоксина BLXA4 проходит фазу 1 клинических испытаний и в настоящее время набирает добровольцев для лечения орального гингивита (см .: Безопасность и предварительная эффективность полоскания для полости рта аналогом липоксина BLXA4-ME для лечения гингивита (BLXA4) по адресу https: // Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02342691?term=Lipoxin&rank=3 ). [7]

См. Также [ править ]

  • Эпи-липоксины
  • Специализированные посредники по разрешению споров
  • 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота

Ссылки [ править ]

  1. ^ Serhan , CN, Хамберг М, Самуэлссон В (1984). «Тригидрокситетраены: новый ряд соединений, образованных из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 118 (3): 943–9. DOI : 10.1016 / 0006-291x (84) 91486-4 . PMID  6422933 .
  2. Перейти ↑ Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. DOI : 10.1002 / cbin.10345 . PMID 25052386 . 
  3. ^ Weylandt KH (2016). «Метаболиты и медиаторы, полученные из докозапентаеновой кислоты - в двух словах, новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–15. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.002 . PMID 26546723 . 
  4. ^ Б с д е е г Леви BD (2005). «Липоксины и аналоги липоксинов при астме». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 231–7. DOI : 10.1016 / j.plefa.2005.05.010 . PMID 16046112 . 
  5. ^ Б с д е е г ч я J к л м Романо М, Чанчите Е, Ж Simiele, Recchiuti А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  6. ^ Б с д е е г Markworth JF, Maddipati КР, Камерона-Smith D (2016). «Новые роли про-разрешающих липидных медиаторов в иммунологических и адаптивных ответах на мышечное повреждение, вызванное физической нагрузкой». Обзор иммунологии упражнений . 22 : 110–34. PMID 26853678 . 
  7. ^ a b c d e f g h Чандрасекхаран Дж. А., Шарма-Валиа Н. (2015). «Липоксины: природный способ снять воспаление» . Журнал исследований воспаления . 8 : 181–92. DOI : 10,2147 / JIR.S90380 . PMC 4598198 . PMID 26457057 .  
  8. ↑ McMahon, Blaithin & Godson, Catherine. «Липоксины: эндогенные регуляторы воспаления» . Архивировано из оригинала на 2010-01-25 . Проверено 7 февраля 2006 . Приглашенная обзорная статья.
  9. ^ Powell WS, Chung D, Гравий S (1995). «5-Оксо-6,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота является мощным стимулятором миграции эозинофилов человека». J. Immunol . 154 (8): 4123–32. PMID 7706749 . 
  10. ^ Памплона, Фабрицио А .; Феррейра, Джулиано; Менезеш де Лима, Октавио; Дуарте, Филипе Силвейра; Бенто, Аллиссон Фрейре; Форнер, Стефания; Villarinho, Jardel G .; Беллоккио, Луиджи; Вотяк, Карстен Т. (18 декабря 2012 г.). «Противовоспалительный липоксин A4 является эндогенным аллостерическим усилителем каннабиноидного рецептора CB1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (51): 21134–21139. DOI : 10.1073 / pnas.1202906109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3529012 . PMID 23150578 .   
  11. Перейти ↑ McMahon B, Mitchell S, Brady HR (2001). «Липоксины: откровения о разрешении». Trends Pharmacol. Sci . 22 (8): 391–5. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (00) 01771-5 . PMID 11478982 . 
  12. ^ Липосакция Тампа
  13. ^ Б с д е е г Basil MC, Леви BD (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. DOI : 10.1038 / nri.2015.4 . PMC 5242505 . PMID 26688348 .  
  14. Перейти ↑ Ye RD, Boulay F, Wang JM, Dahlgren C, Gerard C, Parmentier M, Serhan CN, Murphy PM (2009). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXIII. Номенклатура семейства рецепторов формилпептида (FPR)» . Фармакологические обзоры . 61 (2): 119–61. DOI : 10,1124 / pr.109.001578 . PMC 2745437 . PMID 19498085 .  
  15. ^ a b Chiang N .; Арита М. и Серхан CN. (2005). «Противовоспалительная схема: липоксин, липоксины, запускаемые аспирином, и их рецептор ALX». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 163–177. DOI : 10.1016 / j.plefa.2005.05.003 . PMID 16125378 . 
  16. ^ Li Q, Tian Y, Wang ZF, Liu SB, Mi WL, Ma HJ, Wu GC, Wang J, Yu J, Wang YQ (2013). «Вовлечение спинальной инфламмасомы NALP1 в невропатическую боль и анальгезию, вызванную аспирином-15-эпи-липоксином A4». Неврология . 254 : 230–40. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2013.09.028 . PMID 24076348 . 
  17. ^ Чен Хо, Ву SH, Чжоу Y, Тан YR (2013). «Гемоксигеназа-1, индуцированная липоксином A4, защищает кардиомиоциты от повреждения гипоксией / реоксигенацией посредством активации p38 MAPK и комплекса Nrf2 / ARE» . PLOS ONE . 8 (6): e67120. DOI : 10.1371 / journal.pone.0067120 . PMC 3691153 . PMID 23826208 .  
  18. Перейти ↑ Wu L, Li HH, Wu Q, Miao S, Liu ZJ, Wu P, Ye DY (2015). «Липоксин A4 активирует путь Nrf2 и уменьшает повреждение клеток в культивируемых корковых астроцитах, подвергшихся кислородно-глюкозной депривации / реперфузии». Журнал молекулярной неврологии . 56 (4): 848–57. DOI : 10.1007 / s12031-015-0525-6 . PMID 25702137 . 
  19. ^ a b c Gronert K, Martinsson-Niskanen T, Ravasi S, Chiang N, Serhan CN (2001). «Селективность рекомбинантных рецепторов лейкотриена D (4), лейкотриена B (4) и липоксина A (4) человека с запускаемым аспирином 15-epi-LXA (4) и регуляция сосудистых и воспалительных реакций» . Американский журнал патологии . 158 (1): 3–9. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 63937-5 . PMC 1850279 . PMID 11141472 .  
  20. Перейти ↑ Wan KS, Wu WF (2007). «Эйкозаноиды при астме». Acta Paediatrica Taiwanica = Тайвань Эр Кэ Йи Сюэ Хуэй За Чжи . 48 (6): 299–304. PMID 18437962 . 
  21. ^ Schaldach СМ, Riby J, Bjeldanes LF (июнь 1999). «Липоксин A4: новый класс лигандов для рецептора Ah». Биохимия . 38 : 7594–600. DOI : 10.1021 / bi982861e . PMID 10360957 . 
  22. Перейти ↑ Bennett M, Gilroy DW (2016). «Липидные медиаторы воспаления» (PDF) . Спектр микробиологии . 4 (6). DOI : 10,1128 / microbiolspec.MCHD-0035-2016 . PMID 27837747 .  
  23. ^ Russell R Горийского I, Пеллегрини C, Kumar R, Achtari C, Канни GO (декабрь 2011). «Липоксин A4 - это новый модулятор рецепторов эстрогена». FASEB J . 25 (12): 4326–37. DOI : 10.1096 / fj.11-187658 . PMID 21885654 . 
  24. ^ Schaldach СМ, Riby J, Bjeldanes LF (1999). «Липоксин A4: новый класс лигандов для рецептора Ah». Биохимия . 38 (23): 7594–600. DOI : 10.1021 / bi982861e . PMID 10360957 . 
  25. ^ а б Эладжами Т.К., Колас Р.А., Далли Дж., Чианг Н., Серхан К.Н., Велти Ф.К. (2016). «Специализированные липидные медиаторы, прорабатывающие прорешение у пациентов с ишемической болезнью сердца, и их потенциал для ремоделирования сгустков» . Журнал FASEB . 30 (8): 2792–801. DOI : 10.1096 / fj.201500155R . PMC 4970606 . PMID 27121596 .  
  26. ^ Kumar R, Клерк AC Горийского I, Рассел R, Пеллегрини C, Govender L, Висс JC, Golshayan D, Канни GO (февраль 2014). «Липоксин A4 предотвращает прогрессирование De Novo и установленного эндометриоза на мышиной модели путем ослабления продукции простагландина E2 и передачи сигналов эстрогена» . PLoS One . 9 (2): e89742, 1–14. DOI : 10.1371 / journal.pone.0089742 . PMC 3933674 . PMID 24587003 .  
  27. Перейти ↑ Wu B, Walker J, Spur B, Rodriguez A, Yin K (2015). «Влияние липоксина A4 на антимикробное действие нейтрофилов при сепсисе». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 94 : 55–64. DOI : 10.1016 / j.plefa.2014.11.005 . PMID 25476955 . 
  28. ^ а б в г д Рассел CD, Schwarze J (2014). «Роль липидных медиаторов, способствующих разрешению инфекционных заболеваний» . Иммунология . 141 (2): 166–73. DOI : 10.1111 / imm.12206 . PMC 3904237 . PMID 24400794 .  
  29. ^ Чандрасекхаран JA, Хуанг ХМ, Хуанг А, Шарма-валиа N (2016). «Изменение противовоспалительного липоксинового микроокружения: новый взгляд на патогенез KSHV» . Журнал вирусологии . 90 : 11020–11031. DOI : 10,1128 / JVI.01491-16 . PMC 5126361 . PMID 27681120 .  
  30. ^ Ву SH, Чэнь XQ, Лю Б, У HJ, Dong L (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R / S) -метил-липоксина A (4) в местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2012.11177.x . PMID 22834636 . 
  31. ^ Аслам я, Сандовал Л.Ф., Фельдман SR (2014). «Что нового в местном лечении аллергических заболеваний кожи». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 14 (5): 436–50. DOI : 10.1097 / ACI.0000000000000093 . PMID 25061854 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Липоксины в Национальной медицинской библиотеке США по предметным медицинским рубрикам (MeSH)