Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Специализированные про-разрешающие медиаторы ( SPM , также называемые специализированными про-резольвирующими медиаторами ) представляют собой большой и растущий класс сигнальных молекул клетки, образующихся в клетках в результате метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) одной липоксигеназой , циклооксигеназой и цитохромом P450 или их комбинацией. ферменты монооксигеназы. Доклинические исследования , в основном на животных моделях и тканях человека, показывают, что SPM влияет на разрешение воспаления . [1] [2] [3] Выдающиеся члены включают резолвины ипротектины .

SPM присоединяется к длинному списку других физиологических агентов, которые имеют тенденцию ограничивать воспаление (см. Воспаление § Разрешение воспаления ), включая глюкокортикоиды , интерлейкин 10 (противовоспалительный цитокин), антагонист рецептора интерлейкина 1 (ингибитор действия провоспалительного цитокина). , интерлейкин 1 ), аннексин A1 (ингибитор образования провоспалительных метаболитов полиненасыщенных жирных кислот ) и газообразные резольвины, монооксид углерода (см. Окись углерода § Нормальная физиология человека ), оксид азота (см. Оксид азота § Биологические функции ) , и сероводород (см.Сероводород § Функция в организме и Сероводород § Участие в заболеваниях ). [4] [5]

Абсолютная, а также относительная роль SPM вместе с другими физиологическими противовоспалительными агентами в разрешении воспалительных реакций человека еще предстоит точно определить. Однако исследования показывают, что синтетические SPM, устойчивые к метаболической инактивации, обещают стать клинически полезными фармакологическими инструментами для предотвращения и устранения широкого спектра патологических воспалительных реакций, а также разрушения тканей и заболеваемости, которые эти ответы вызывают. На основе исследований на животных моделях заболевания, связанные с воспалением, которые можно лечить такими метаболически устойчивыми аналогами SPM, включают не только патологические и тканевые реакции на вторжение патогенов.но также и широкий спектр патологических состояний, при которых воспаление является сопутствующим фактором, таких как аллергические воспалительные заболевания (например, астма , ринит ), аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит , системная красная волчанка ), псориаз , атеросклероз, приводящий к сердечным приступам и инсультам , тип 1 и тип 2 диабета , то метаболического синдрома , а также некоторые деменции синдромы (например , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона ). [1] [2][3]

Многие из SPM являются метаболитами жирных кислот омега-3 и, как предполагается, ответственны за противовоспалительное действие, которое приписывается диетам, богатым омега-3 жирными кислотами. [6]

История [ править ]

На протяжении большей части раннего периода изучения острые воспалительные реакции рассматривались как самоограничивающиеся реакции врожденной иммунной системы на вторжение чужеродных организмов, травмы тканей и другие воздействия. Эти реакции управляются различными растворимыми сигнальными агентами, такими как а) хемотаксические факторы N-формилированного олигопептида, полученные из чужеродных организмов (например, N-формилметионин-лейцил-фенилаланин ); б) компоненты комплемента C5a и C3a, которые представляют собой хемотаксические факторы, образующиеся во время активации системы комплемента крови хозяина вторжением организмов или поврежденных тканей; и в) Провоспалительные цитокины, происходящие из клетки-хозяина (например, интерлейкин 1s ), провоспалительные хемокины, полученные из хозяина (например, CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), фактор активации тромбоцитов и метаболиты ПНЖК, включая, в частности, лейкотриены (например, LTB4 ), гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (например, 5-HETE , 12-HETE ), гидроксилированная гептадекатреиневая кислота, 12-HHT иоксоэйкозаноиды (например, 5-оксо-ETE ). Эти агенты действуют как провоспалительные сигналы , увеличивая проницаемость местных кровеносных сосудов; активация связанных с тканью провоспалительных клеток, таких как тучные клетки и макрофаги ; и привлечение к возникающим воспалительным участкам и активация циркулирующих нейтрофилов , моноцитов , эозинофилов , гамма-дельта-Т-клеток и естественных Т-клеток-киллеров.. Затем указанные клетки нейтрализовали вторгшиеся организмы, ограничили повреждение тканей и инициировали восстановление тканей. Следовательно, классический воспалительный ответ считался полностью регулируемым растворимыми сигнальными агентами. То есть агенты формировали, управляли ответом воспалительных клеток, но затем рассеивались, чтобы разрешить ответ. [7] Однако в 1974 году Чарльз Н. Серхан и его известные коллеги Матс Хамберг и Бенгт Самуэльссон обнаружили, что нейтрофилы человека метаболизируют арахидоновую кислоту до двух новых продуктов, которые содержат 3 гидроксильных остатка и 4 двойные связи, а именно 5,6, 15-тригидрокси-7,9,11,13-икозатетраеновая кислота и 5,14,15-тригидрокси-6,8,10,12-икозатетраеновая кислота. [8] [9]Эти продукты теперь называются липоксином А4 и В4 соответственно. Хотя первоначально было обнаружено, что они обладают активностью in vitro, что позволяет предположить, что они могут действовать как провоспалительные агенты, Серхан и его коллеги и другие группы обнаружили, что липоксины, а также большое количество недавно обнаруженных метаболитов других ПНЖК обладают преимущественно, если не исключительно, противовоспалительным действием активности и, следовательно, может иметь решающее значение для разрешения воспаления. С этой точки зрения воспалительные реакции не являются самоограничивающими, а скорее ограничиваются образованием определенной группы метаболитов ПНЖК, которые противодействуют действию провоспалительных сигналов. [10] Позже эти метаболиты ПНЖК были классифицированы вместе и названы специализированными про-разрешающими медиаторами (то есть SPM). [11]

Воспаление [ править ]

Продукция и активность SPM предполагают новый взгляд на воспаление, при котором первоначальная реакция на чужеродные организмы, повреждение ткани или другие воздействия включает в себя многочисленные растворимые сигнальные молекулы клеток, которые не только привлекают различные типы клеток, чтобы способствовать воспалению, но и одновременно заставляют эти клетки производить SPM, которые взаимодействуют со своими родительскими и другими клетками, чтобы ослабить их провоспалительную активность и способствовать восстановлению. Разрешение воспалительной реакции, таким образом, является активным, а не самоограничивающимся процессом, который запускается, по крайней мере частично, инициирующими провоспалительными медиаторами (например, простагландином E2 и простагландином D2).), которые инструктируют соответствующие клетки производить SPM и принимать более противовоспалительный фенотип. Таким образом, разрешение нормальной воспалительной реакции может включать переключение производства провоспалительных метаболитов ПНЖК на противовоспалительные. Чрезмерные воспалительные реакции на инсульт, а также многие патологические воспалительные реакции, которые способствуют возникновению различных заболеваний, таких как атеросклероз , диабет , болезнь Альцгеймера , воспалительное заболевание кишечника и т. Д. (См. Воспаление § Воспалительные заболевания) может частично отражать отказ в переключении этого класса. Заболевания, вызванные или усугубляемые неадаптивными воспалительными реакциями, можно лечить с помощью SPM или синтетических SPM, которые, в отличие от естественных SPM, сопротивляются метаболической инактивации in vivo. [2] [12] [13] SPM обладают перекрывающимися действиями, которые работают для устранения воспаления. SPM (обычно более одного для каждого перечисленного действия) обладают следующей противовоспалительной активностью в отношении указанных типов клеток, как определено в модельных исследованиях на животных и людях: [1] [14] [15] [16]

  • Нейтрофилы : подавляют их миграцию из кровотока в воспаленные ткани и высвобождение повреждающих ткани активных форм кислорода и связанных с гранулами ферментов; стимулирует экспрессию ими хемокинового рецептора CCR5 , подавляя передачу сигналов хемокинов, усиливает их фагоцитарную активность и способствует их гибели в результате апоптоза .
  • Эозинофилы : препятствуют их миграции из кровотока в воспаленные ткани.
  • Моноциты : подавляют их миграционный ответ на хемотаксические факторы и высвобождение провоспалительных медиаторов.
  • Лимфоциты : подавляют проникновение лимфоцитов CD4 + и CD8 + в воспаленные участки и подавляют выработку провоспалительных сигналов, интерлейкина-4 и интерферона гамма лимфоцитами CD4 +; способствует апоптозу провоспалительных лимфоцитов Th-17 ; способствует дифференцировке лимфоцитов В-клеток в секретирующие антитела клетки; ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-13, врожденными лимфоидными клетками, одновременно стимулируя их секрецию амфирегулина , продукта, который восстанавливает целостность слизистой оболочки; Подавляет выработку провоспалительных цитокинов,Интерлейкин-17 и Интерлейкин-23 , тем самым способствуя подавлению адаптивных иммунных ответов в клетках Т-хелперов 17 ; стимулирует естественные Т- лимфоциты- киллеры, чтобы вызвать апоптоз нейтрофилов и эозинофилов воспаленных тканей; и увеличивает цитотоксичность лимфоцитов типа естественных клеток-киллеров, например, способствуя их способности индуцировать апоптоз нейтрофилов и эозинофилов в воспаленных тканях.
  • Тромбоциты : подавляют их агрегацию и, возможно, тем самым их вклад в свертывание крови.
  • Макрофаги : препятствуют их проникновению в воспаленные ткани и высвобождению провоспалительных цитокинов; стимулируют их преобразование из провоспалительного фенотипа M1 в противовоспалительный фенотип M2 (см. Макрофаги # Подтипы макрофагов ), которые более активны в секреции противовоспалительного цитокина , интерлейкина-10 , более устойчивы к апоптозу и более активны в оставляя очаги воспаления.
  • Клетки микроглии : подавляют высвобождение провоспалительных цитокинов макрофагами этого типа центральной нервной системы.
  • Тучные клетки : препятствуют их проникновению в воспаленные ткани и, в тучных клетках легких, высвобождению гистамина .
  • Дендритные клетки : подавляют их миграцию в лимфатические узлы, а также высвобождение провоспалительных цитокинов и экспрессию белков MHC класса II .
  • Нейроны : действуют через свои целевые рецепторы, связанные с G-белком, для подавления болевых рецепторов (например, TRPV1 , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 , TNFR , NMDAR и / или mGluR ) на нейроны периферической нервной системы , ганглиев задних корешков и / или спинномозговой системы. шнур, тем самым подавляя восприятие боли.

SPM также стимулируют противовоспалительные и репаративные типы ответов в клетках эпителия , эндотелиевых клетках, фибробластах , гладкомышечных клетках, остеокластах , остеобластах , бокаловидных клетках и подоцитах почек [1], а также активируют гемоксигеназную систему клеток, тем самым увеличивая производство газопередатчика, защищающего ткани, окиси углерода (см. Окись углерода # Нормальная физиология человека ) в воспаленных тканях. [17]

Биохимия [ править ]

SPM представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты (AA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA), докозагексаеновой кислоты (DHA) или n-3 DPA (т.е. 7 , 10 Z , 13 Z , 19 Z - докозапентаеновая кислота или клубанодоновая кислота); эти метаболиты называются липоксинами (Lx), резольвинами (Rv), протектинами (PD) (также называемыми нейропротектинами [NP]) и марезинами (MaR). EPA, DHA и n-3 DPA представляют собой жирные кислоты n-3; Предполагается, что их превращение в SPM является одним из механизмов, с помощью которого жирные кислоты n-3 могут облегчать воспалительные заболевания (см. Омега-3 жирные кислоты # Воспаление ). [18]SPM действуют, по крайней мере частично, путем активации или ингибирования клеток посредством связывания и, таким образом, активации или ингибирования активации специфических клеточных рецепторов .

Липоксины [ править ]

Клетки человека синтезируют LxA4 и LxB4 путем последовательного метаболизма арахидоновой кислоты (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатриеновой кислоты) с помощью а) ALOX15 (или, возможно, ALOX15B ), за которым следует ALOX5 ; б) ALOX5, за которым следует ALOX15 (или, возможно, ALOX15B); или c) ALOX5, за которым следует ALOX12 . Клетки и, действительно, люди, получавшие аспирин, образуют липоксины 15 R- гидрокси- эпимеров этих двух 15 S -липоксинов, а именно 15-эпи-LXA4 и 15-эпи-LXB4, посредством пути, который включает ALOX5 с последующим введением аспиринациклооксигеназа 2 (COX2). Обработанный аспирином ЦОГ-2, хотя и неактивен в метаболизме арахидоновой кислоты до простаноидов , метаболизирует эту ПНЖК до 15 R -гидроперокси-эйкозатетраеновой кислоты, тогда как путь ALOX15 (или ALOX15B) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15 S -гидроперокси-эйкозатетраеновой кислоты. Два липоксина, запускаемые аспирином (AT-липоксины) или эпи-липоксины, структурно отличаются от LxA4 и LxB4 только хиральностью S по сравнению с R их 15-гидроксильного остатка. Многочисленные исследования показали, что эти метаболиты обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и на животных моделях, а у людей могут стимулировать клетки путем связывания с определенными рецепторами (биохимия).в этих ячейках или на них. [12] [19] [20] В следующей таблице перечислены структурные формулы (ETE означает эйкозатетраеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, содержащие дополнительную информацию об активности и синтезе липоксинов.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницу в Википедии
LxA45 S , 6 R , 15 S -тригидрокси-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ETEПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [2] [19]Стимулирует FPR2 , AHR [19] [21]Липоксин , 15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15S-HETE
LxB45 S , 14 R , 15 S -тригидрокси-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -ETEПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [2] [19]?Липоксин , 15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15S-HETE
15-эпи-LxA4 (или AT-LxA4)5 S , 6 R , 15 R -тригидрокси-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -эйкозатетраеновая кислотаПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [2] [19]стимулирует FPR2 [19]Липоксин , 15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15R-HETE
15-эпи-LxB4 (или AT-LxB4)5 S , 14 R , 15 R -тригидрокси-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -эйкозатриеновая кислотаПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [2] [19]?Липоксин , 15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15R-HETE
  • Рецептора FPL2 (также называется ALX, ALX / FPR2 рецептора) экспрессируется на человеческих нейтрофилов , эозинофилов , моноцитов , макрофагов , Т - клетки , синовиальные фибробласты , а также кишечных и дыхательных путей эпителия , а также на астроцитов в спинном мозге мышей; GPR32 (также называемый рецептором RvD1 или DRV1) экспрессируется на нейтрофилах, лимфоцитах , моноцитах, макрофагах и ткани сосудов человека. Оба эти рецептора участвуют в регуляции воспаления. [19] [22] AHR (т.е. рецептор арилуглеводорода) представляет собой активируемый лигандом фактор транскрипции, который регулирует метаболизирующие ксенобиотики ферменты, такие как ферменты цитохрома P450 .

Resolvins [ править ]

Резолвины являются метаболитами омега-3 жирных кислот , EPA, DHA и 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z - докозапентаеновой кислоты (n-3 DPA). Все три омега-3 жирные кислоты содержатся в морской рыбе, рыбьем жире и других морепродуктах. [18] n-3 DPA (также называемая клупанодоновой кислотой) следует отличать от ее изомера n-6 DPA, то есть 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -докозапентаеновой кислоты, также называемой осбондовой кислотой.

Резолвины, полученные из EPA [ править ]

Клетки метаболизируют EPA (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -эйкозапентаеновая кислота) с помощью монооксигеназы (ей) цитохрома P450 (в инфицированных тканях бактериальный цитохром P450 может обеспечивать эту активность) или циклооксигеназы-2, обработанной аспирином. до 18 R -гидроперокси-EPA, который затем восстанавливается до 18 R- гидрокси-EPA и далее метаболизируется ALOX5 до 5 S- гидроперокси-18 R- гидрокси-EPA; позднее продукт может быть уменьшен до его 5,18-дигидрокси продукт, RvE2, или превращают в его 5,6-эпоксид , а затем действовали по путем эпоксидгидролазыс образованием 5,12,18-тригидроксипроизводного RvE1. In vitro, ALOX5 может преобразовывать 18 S -HETE в 18 S аналог RvE1, называемый 18 S -RvE1. 18 R -HETE или 18 S -HETE могут также метаболизироваться с помощью ALOX15 до его 17 S -гидроперокси, а затем восстанавливаться до его 17 S- гидрокси продукта, Rv3. Rv3, как обнаружено в исследованиях in vitro, представляет собой дигидроксильную смесь 18 S- дигидрокси (т.е. 18 S -RvE3) и 18 R -дигидрокси (т.е. 18 R -RvE3) изомеров, оба из которых, как и другие вышеупомянутые метаболиты, обладают сильная активность SPM в моделях in vitro и / или на животных. [23] [24][25] Исследования in vitro показали, что ALOX5 может превращать 18 S -гидроперокси-EPA в 18 S- гидроксианалог RvE2, называемый 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, однако, имеет небольшую активность SPM или не имеет ее [25] и поэтому здесь не рассматривается как SPM. В следующей таблице перечислены структурные формулы (EPA означает эйкозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницу в Википедии
RvE15 S , 12 R , 18 R -тригидрокси-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [1] [26]стимулирует CMKLR1 , антагонист рецептора из BLT , ингибирует активацию TRPV1 , TRPV3 , NMDAR и TNFR рецепторы [1] [16] [23]Resolvin # E серия резолвинов
18 S -RvE15 S , 12 R , 18 S -тригидрокси-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [1] [26]стимулирует CMKLR1 , антагонист рецептора из BLT [23] [27]Resolvin # E серия резолвинов
RvE25 S , 18 R -дигидрокси-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 16 E -EPAПротивовоспалительное [1]частичный агонист рецептора из CMKLR1 , антагонист рецептора из BLT [23] [28]Resolvin # E серия резолвинов
RvE317 R , 18 R / S -дигидрокси-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 15 E -EPAПротивовоспалительное [1]?Resolvin # E серия резолвинов
  • CMKLR1 ( хемокиновый рецептор-подобный 1), также называемый рецептором резольвина ChemR23 или серии E (ERV), экспрессируется на регулирующих воспаление NK-клетках , макрофагах, дендритных клетках и врожденных лимфоидных клетках, а также на эпителиальных клетках и в головном мозге. ткани почек, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и миелоидные ткани; BLT является рецептором для LTB4 наряду с некоторыми другими провоспалительными агентами и экспрессируется на нейтрофилах человека, эозинофилах, моноцитах, макрофагах, Т-клетках, тучных клетках., и дендритные клетки, а также в сосудистой ткани; GPR32 (также называемый рецептором RvD1 или DRV1) экспрессируется на нейтрофилах, лимфоцитах , моноцитах, макрофагах и сосудистой ткани человека, регулирующих воспаление . TRPV1 и TRPV3 экспрессируются на нейронах и поддерживающих клетках, в основном периферической нервной системы , которые участвуют в сенсорном восприятии боли; рецептор NMDA представляет собой рецептор глутамата и белок ионного канала, участвующий в контроле синаптической пластичности и памяти. [1] [22] [23]

Резолвины, полученные из ДГК [ править ]

Клетки метаболизируют DHA (4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -докозагексаеновая кислота) либо с помощью ALOX15, либо монооксигеназами цитохрома P450 (бактерии могут обеспечивать активность цитохрома P450 в инфицированных тканях) или аспирином. -обработанной циклооксигеназой-2 до 17 S -гидроперокси-DHA, которая восстанавливается до 17 S- гидрокси-DHA. ALOX5 метаболизирует этот промежуточный продукт до а) 7 S -гидроперокси, 17 S- гидрокси-DHA, который затем восстанавливается до его 7 S , 17 S- дигидрокси-аналога, RvD5; б) 4 S-гидроперокси, 17 S -гидрокси-DHA, который восстанавливается до своего 4 S , 17 S -дигидрокси аналога, RvD6; c) 7 S , 8 S -эпокси-17 S -DHA, который затем гидролизуется до 7,8,17-тригидрокси- и 7,16,17-тригидрокси-продуктов, RvD1 и RvD2, соответственно; и d) 4 S , 5 S- эпокси-17 S -DHA, который затем гидролизуется до 4,11,17-тригидрокси- и 4,5,17-тригидроксипродуктов, RvD3 и RvD4, соответственно. Эти шесть RvD содержат 17 S -гидроксильный остаток; однако, если инициирующим ферментом является обработанная аспирином циклооксигеназа-2, они содержат 17 R-гидрокси-остаток и обозначаются как 17 R -RvD, запускаемые аспирином-RvD или AT-RvD от 1 до 6. В некоторых случаях конечные структуры этих AT-RvD предполагаются по аналогии со структурами их аналогов RvD. Исследования показали, что большинство (и предположительно все) из этих метаболитов обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и / или на моделях животных. [22] [23] [24] [29] В следующей таблице перечислены структурные формулы, основные активности с цитированием, клеточные рецепторы-мишени, а также страницы Википедии, содержащие дополнительную информацию об активности и синтезе этих резольвинов D-серии.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницы Википедии
RvD17 S , 8 R , 17 S -тригидрокси-4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [1] [30]стимулирует GPR32 , FPR2 , подавляет активацию TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 [23]Резолвин серии # D
RvD27 S , 16 R , 17 S -тригидрокси-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [1] [31] Увеличивает выживаемость после сепсиса [32]стимулирует GPR32 , GPR18 , FPR2 , подавляет активацию TRPV1 и TRPA1 [16] [17]Резолвин серии # D
RvD34 S , 11 R , 17 S -тригидрокси-5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHAПротивовоспалительное [1]стимулирует GPR32 [23]Резолвин серии # D
RvD44 S , 5 R , 17S-тригидрокси-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA??Резолвин серии # D
RvD57 S , 17 S -дигидрокси-4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHAПротивовоспалительное [1]стимулирует GPR32 [23]Резолвин серии # D
RvD64 S , 17 S -дигидрокси-5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA??Резолвин серии # D
17 R -RvD1 (AT-RvD1)7 S , 8 R , 17 R -тригидрокси-4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли [1] [30]стимулирует FPR2 , GPR32 , ингибирует активацию TRPV3 , TRPV4 и TNFR [16] [23]Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17 R -RvD2 (АТ-RvD2)7 S , 16 R , 17 R -тригидрокси-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17 R -RvD3 (AT-RvD3)4 S , 11 R , 17 R -тригидрокси-5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHAПротивовоспалительное [1]стимулирует GPR32 [23]Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17 R -RvD4 (АТ-RvD4)4 S , 5 R , 17 R -тригидрокси-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17 R -RvD5 (АТ-RvD5)7 S , 17 R -дигидрокси-4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17 R -RvD6 (AT-RvD6)4 S , 17 R -дигидрокси-5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
  • Распределение и основные функции GPR32, FPR2, TRPV1 и TRPV3 приведены в приведенном выше разделе о резольвинах, полученных из EPA; TRPA1 представляет собой ионный канал хемосенсора, расположенный на плазматической мембране многих типов клеток человека; TRPV4, также называемый осмотически активированным каналом, связанным с ваниллоидными рецепторами (VR-OAC), и OSM9-подобным транзиторным потенциальным каналом рецептора 4 (OTRPC4) 2], участвует во множестве физиологических функций и дисфункций. Что касается SPMS, оба рецептора опосредуют восприятие различных форм боли, вызванной воспалением. [1] [23]
  • Первоначальным продуктом 15-липоксигеназной атаки на DHA является 17 S -гидроперокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -докозагексаеновая кислота (17-HpDHA), которая затем может быстро восстанавливаться клетками. глутатионпероксидазы до 17 S -гидрокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -докозагексаеновой кислоты (17-HDHA). 17-HDHA обладает сильным противовоспалительным действием и был классифицирован как SPM, но не резольвин. [33] [34] Аналогично, 14 S20 R- дигидокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 E -докозагексаеновая кислота, хотя ей еще не присвоен номер RvD, квалифицируется как SPM, связанный с RvD. Это метаболит DHA, производимый эозинофилами мышей , обнаруженный в перитонеальной жидкости мышей, перенесших экспериментальный перитонит , и обладающий способностью подавлять приток лейкоцитов в брюшину мышей, перенесших экспериментальный перитонит . [24] [35]Наконец, два резольвина сульфидоконъюгата (8-глутатионил, 7,17-дигидрокси-4Z, 9,11,13Z, 15E, 19Z-докозагексаеновая кислота и 8-цистеинилглицинил, 7,17-дигидрокси-4Z, 9,11,13Z , 15E, 19Z-докозагексаеновая кислота), как было показано, образуется из своего 7,17-дигидрокси-предшественника клетками in vitro, ускоряет регенерацию экспериментальных повреждений у червей планарий и обладает сильной противовоспалительной активностью в различных моделях in vitro. системы. [36]

Резольвины, полученные из n-3 DPA [ править ]

Резольвины, полученные из n-3 DPA (т.е. 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -докозагексаеновая кислота), недавно идентифицированы как SPM. В модельной системе, используемой для их идентификации, тромбоциты человека, предварительно обработанные аспирином с образованием ацетилированного СОХ2 или статина , аторвастатина , с образованием S-нтрозилированного и, таким образом, изменения активности этого фермента, метаболизируют n-3 DPA с образованием 13 R- гидроперокси-n- 3 промежуточное соединение DPA, которое передается ближайшим нейтрофилам человека ; эти клетки затем метаболизируют промежуточное соединение до четырех полигидроксильных групп.метаболиты называются резолвином Т1 (RvT1), RvT2, RvT3 и RvT4. ( Хиральность их гидроксильных остатков еще не определена.) Эти резольвины серии Т также образуются у мышей, подвергающихся экспериментальным воспалительным ответам, и обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и in vivo; они особенно эффективны для уменьшения системного воспаления, а также увеличения выживаемости мышей, которым вводили смертельные дозы бактерий E. coli . [24] [37] [38] Другой набор недавно описанных резольвинов DPA n-3, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 и RvD5 n-3., были названы на основе их предполагаемых структурных аналогий с DHS-производными резольвинами RvD1, RvD2 и RvD5, соответственно. Эти три резольвина, происходящие из n-3 DPA, не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей, но обладают сильной противовоспалительной активностью на животных моделях и в клетках человека; они также обладают защитным действием в увеличении выживаемости мышей, подвергшихся сепсису E. coli . [38] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, содержащие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницы Википедии
RvT17,13 R , 20-тригидрокси-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 18 E -DPAПротивовоспалительное [24] [37]?Resolvin # T серия резольвины
RvT27,8,13 R -тригидрокси-9 E , 11 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPAПротивовоспалительное [24] [37]?Resolvin # T серия резольвины
RvT37,12,13 R -тригидрокси-8 Z , 10 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPAПротивовоспалительное [24] [37]?Resolvin # T серия резольвины
RvT47,13 R -дигидрокси-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPAПротивовоспалительное [24] [37]?Resolvin # T серия резольвины
РвД1 н-37,8,17-тригидрокси-8,10,13,15,19-DPAПротивовоспалительное [38]?Резолвин # Резолвин Дн-3ДПА
РвД2 н-37,16,17-тригидрокси-8,10,12,14,19-DPAПротивовоспалительное [38]?Резолвин # Резолвин Дн-3ДПА
РвД5 н-37,17-дигидрокси-8,10,13,15,19-DPAПротивовоспалительное [38]GPR101 [39]Резолвин # Резолвин Дн-3ДПА

Протектины / нейропротектины [ править ]

Протектины / нейропротектины, производные DHA [ править ]

Клетки метаболизируют DHA либо с помощью ALOX15, либо с помощью монооксигеназы цитохрома P450 бактерий или млекопитающих (Cyp1a1, Cyp1a2 или Cyp1b1 у мышей; см. Семейства CYP450 # CYP у людей и CYP450 # животных ) или с помощью обработанной аспирином циклооксигеназы-2 до 17 S -гидропероперопероперопероксигеназы-2. или 17 R -гидроперокси-промежуточные соединения (см. предыдущий подраздел); это промежуточное соединение затем превращается в 16 S , 17 S - эпоксид, который затем гидролизуется (вероятно, растворимой эпоксидгидролазой для защиты от D1 (PD1, также называемого нейропротектином D1 [NPD1], когда образуется в нервной ткани). [2]PDX образуется в результате метаболизма DHA двумя последовательными липоксигеназами, вероятно, 15-липоксигеназой и ALOX12 . 22-Гидрокси-PD1 (также называемый 22-гидрокси-NPD1) образуется в результате омега-окисления PD1, вероятно, неидентифицированным ферментом цитохромом P450 . В то время как продукты омега-окисления большинства биоактивных метаболитов ПНЖК намного слабее, чем их предшественники, 22-гидрокси-PD1 столь же эффективен, как и PD1, в тестах на воспалительные процессы. Аспирин-триггерный PD1 (AT-PD1 или AP-NPD1) представляет собой 17 R -гидроксильный диастереомер PD1, образованный в результате начального метаболизма DHA обработанным аспирином ЦОГ-2 или, возможно, ферментом цитохрома P450 до 17 R-гидрокси-DHA и его последующий метаболизм, возможно, аналогичен тому, который образует PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1), 10 S- гидрокси-диастереомер PD1, был обнаружен в небольших количествах в нейтрофилах человека . Хотя его синтетический путь in vivo не определен, 10-epi-PD1 обладает противовоспалительной активностью. [24] [40] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, содержащие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницы Википедии
PD1 (NPD1)10 R , 17 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное, защита / регенерация нервов, блокирует восприятие боли [41]подавляет активацию TRPV1 [16]Нейропротектин D1
PDX10 S , 17 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHAпротивовоспалительное, подавляет активацию тромбоцитов [42]?Нейропротектин D1 # Протектин DX и дигидрокси-E, Z, E-PUFA
22-гидрокси-PD110 R , 17 S , 22-тригидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное [41]?Нейропротектин D1 # Протектин DX и дигидрокси-E, Z, E-PUFA
17-эпи-PD1 (AT-PD1)10 R , 17 R -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное [13]?Нейропротектин D1 # PD1, запускаемый аспирином
10-эпи-PD1 (ent-AT-NPD1)10 S , 17 S- дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное [41]?Нейропротектин D1 # 10-epi-PD1
  • Рецептор TRPV1 обсуждается в разделе о резольвине, производном от EPA.
  • Хотя еще не получили тривиальных названий, некоторые изомеры протекинов также обладают SPM-активностью: 13 Z цис-транс-изомер 10-epi-PD1, 10 S , 17 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA является относительно обильным метаболитом по сравнению с PD1, обнаруженным в перитонеальной жидкости модели перитонита на мышах (хотя и не обнаруженным в стимулированных лейкоцитах), и обладает умеренно сильной противовоспалительной активностью в этой модели; 10 R , 17 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E, 15 E , 19 Z -DHA, представляет собой заметный метаболит, обнаруживаемый в стимулированных лейкоцитах, не обнаруженный на модели перитонита у мышей, и обладает умеренной противовоспалительной активностью в последней модели; и 10 S , 17 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA, хотя и не обнаруживается в модели перитонита или стимулированных лейкоцитов на мышах, более эффективен, чем даже PD1 в подавление перитонита на модели мышей. [43]В дополнение к этим соединениям, два сульфидоконъюгата протектина (16-глутатионил, 17-гидрокси-4Z, 7Z, 10,12,14,19Z-докозагексаеновая кислота и 16-цистеинилглицинил, 17-гидрокси-4Z, 7Z, 10,12 , 14,19Z-докозагексаеновая кислота) образуются in vitro, ускоряют регенерацию поврежденных червей планарий и обладают сильной противовоспалительной активностью в модельных системах in vitro. [36]

протеины / нейропротектины, производные n-3 DPA [ править ]

Протекины, происходящие из n-3 DPA, со структурным сходством с PD1 и PD2 были описаны, определены как образующиеся in vitro и на животных моделях и названы PD1 n-3 и PD2 n-3 соответственно. Предполагается, что эти продукты образуются у млекопитающих в результате метаболизма n-3 DPA за счет неустановленной 15-липоксигеназной активности до промежуточного соединения 16,17-эпоксида и последующего превращения этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты PD1, n-3 и PD2. п-3 . PD1 n-3 обладает противовоспалительной активностью на мышиной модели перитонита ; PD2 n-3 обладает противовоспалительной активностью в модели in vitro. [38] [44] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницы Википедии
ПД1 н-310,17-дигидрокси-7,11,13,15,19-DPAпротивовоспалительное [38]?-
ПД2 н-316,17-дигидрокси-7,10,12,14,19-DPAпротивовоспалительное [44]?-

Maresins [ править ]

Марезины, полученные из ДГК [ править ]

Клетки метаболизируют DHA с помощью ALOX12 , другой липоксигеназы (12/15-липоксигеназа у мышей) или неидентифицированного пути к 13 S , 14 S - эпоксиду -4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -DHA промежуточное соединение (13 S , 14 S -эпокси-Марисин MAR ) , а затем гидролизуют этот промежуточный продукт с помощью эпоксидгидролазы активности (которые обладают ALOX 12 и мыши 12/15-липоксигеназы) к MaR1 и MaR2. Во время этого метаболизма клетки также образуют 7-epi-Mar1, то есть 7 S -12 Eизомер Mar1, а также 14 S- гидрокси- и 14 R- гидрокси метаболиты DHA. Последние гидроксиметаболиты могут быть преобразованы неидентифицированным ферментом цитохрома P450 в марезин-подобный-1 (Mar-L1) и Mar-L2 путем омега-окисления ; альтернативно, DHA может сначала метаболизироваться до 22-гидрокси-DHA с помощью CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 или CYP3A4, а затем метаболизироваться по указанным путям образования эпоксида до Mar-L1 и MaR-L2. Исследования показали, что эти метаболиты обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и на животных моделях. [13] [23][24] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, содержащие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницы Википедии
MaR17 R , 14 S -дигидрокси-4 Z , 8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное, восстанавливающее ткани, блокирует восприятие боли [13]Подавляет активацию ваниллоидных рецепторов TRPV1 и TRPA1 [16] [23]Маресин
MaR213 R , 14 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z-DHAпротивовоспалительное [13]?Маресин
7-эпи-MaR17 S , 14 S -дигидрокси-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное [41]?Маресин
MaR-L114 S , 22-дигидрокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное [41] [45]?-
MaR-L214 R , 22-дигидрокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHAпротивовоспалительное [41] [45]?-
  • Исследования на мышах выявили серию R / S 14,21-дигидрокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z изомеров -докозагексаеновой кислоты (14 R , 21 R -диHDHA, 14 R , 21 S -diHDHA, 14 S , 21 R -diHDHA и 14 S , 21 S -diHDHA) образуются в воспаленных тканях и в культурах мышиных макрофагов; изомеры 14 R , 21-diHDHA и 14 S , 21-diHDHA способствовали заживлению ран на мышиных моделях воспаления. [13] [46]
  • Эозинофилы мыши метаболизируют DHA до марисен-подобного продукта, 14 S , 20 R -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 Z -докозагексаеновой кислоты. Этот продукт, а также его изомер 14, S , 20 S обладают сильным противовоспалительным действием у мышей. [24]
  • Рецептор TRPV1 обсуждается в разделе о резольвине, производном от EPA; рецептор TRPA1 обсуждается в разделе о резольвине, производном от DHA.

производные n-3 DPA maresins [ править ]

Предполагается, что марезины, производные от n-3 DPA, образуются у млекопитающих в результате метаболизма n-3 DPA за счет неопределенной 12-липоксигеназной активности до промежуточного 14-гидроперокси-DPA и последующего превращения этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты, которые имеют были названы MaR1 n-3 , MaR2 n-3 и MaR3 n-3 на основании их структурных аналогий с MaR1, MaR2 и MaR3 соответственно. Было обнаружено, что MaR1 n-3 и MaR n-3 обладают противовоспалительной активностью в анализах функции нейтрофилов человека in vitro. Эти производные n-3 DPA марезины не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей. [38] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормулаДеятельностьРецептор (ы)См. Страницы Википедии
МаР1 н-37 S , 14 S -дигидрокси-8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DPAпротивовоспалительное [38] [41]?-
МаР2 н-313,14-дигидрокси-7,9,111,16,19-DPAпротивовоспалительное [38]?-
МаР3 н-313,14-дигидрокси-7,9,111,16,19-DPA??-

Другие метаболиты ПНЖК с SPM-подобной активностью [ править ]

Следующие ниже метаболиты ПНЖК, хотя формально еще не классифицированы как SPM, были недавно описаны и определены как обладающие противовоспалительной активностью.

метаболиты n-3 DPA [ править ]

10 Р , 17 S - дигидрокси-7 Z , 11 E , 13 Е , 15 Z , 19 Z -docosapentaenoic кислоты (10 Р , 17 S -diHDPA ИЭЗ ) было обнаружено в воспаленных экссудатов животных моделей и обладает в пробирке и в vivo противовоспалительная активность почти так же сильна, как и PD1. [41]

метаболиты n-6-DPA [ править ]

n-6 DPA (т.е. 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -докозапентаеновая кислота или осбоновая кислота) представляет собой изомер n-3 DPA (клупанодоновой кислоты), отличающийся от последней жирной кислоты только расположением его 5 двойных связей. Клетки метаболизируют n-6 DPA до 7-гидрокси-DPA n-6 , 10,17-дигидрокси-DPA n-6 и 7,17-дигидрокси-DPA n-3 ; Первые два метаболита обладают противовоспалительной активностью in vitro и в исследованиях на животных моделях. [38]

оксо-DHA и оксо-DPA метаболиты [ править ]

Клетки метаболизировать DHA и N-3 DPA с помощью СОХ - 2 до 13-гидрокси-DHA и 13-гидрокси-ДПА N 3- продуктов и аспирин обработанных СОХ2 до 17-гидрокси-DHA и 17-гидрокси-DPA N-3 продукты и может затем окисляют эти продукты существует соответствующие оксо (т.е. кетоновых ) производные, 13-оксо-DHA (также называемый е lectrophilic е Атта кислота о хо д erivative или EFOX-D6), 13-оксо-ДП н-3 ( EFOX -D5) , 17-оксо-DHA (17-EFOX-D6) и 17-оксо-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Эти оксо-метаболиты непосредственно активируют ядерный рецептор.Гамма-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, обладают противовоспалительной активностью, как оценивается в системах in vitro. [38]

Метаболиты докозагексаеноилэтаноламида [ править ]

Эфир ДГК этаноламида (аналог ДГК арахиндонилэтаноламида [то есть анандамида ]) метаболизируется до 10,17-дигидроксидокозагексаеноилэтаноламида (10,17-дигДГЭА) и / или 15-гидрокси-16 (17) -эпокси-докозапентаеноилэтаноламида (15-этаноламида). HEDPEA) тканью мозга мыши и нейтрофилами человека . Оба соединения обладают противовоспалительной активностью in vitro; 15-HEDPEA также оказывает тканезащитное действие в моделях повреждения легких и реперфузии тканей на мышах. Как и анандамид, оба соединения активировали каннабиноидный рецептор . [47] [48]

Простагландины и изопростаны [ править ]

Производные PUFA, содержащие структуру циклопентенона, являются химически реактивными и могут образовывать аддукты с различными тканевыми мишенями, особенно с белками. Некоторые из этих ПНЖК-циклопентеноны связываются с остатками серы в KEAP1 компоненте KEAP1- NFE2L2 белкового комплекса в цитозоле клеток. Это сводит на нет способность KEAP1 связывать NFE2L2; как следствие, NFE2L2 становится свободным для транслокации к нуклеазе и стимулирует транскрипцию генов, которые кодируют белки, активные в детоксикации активных форм кислорода ; этот эффект имеет тенденцию уменьшать воспалительные реакции. ПНЖК-циклопентеноны также могут вступать в реакцию с IKK2 компонентом цитозольной IKK2 - NF - kBбелковый комплекс, тем самым подавляя NFκB от стимуляции транскрипции генов, кодирующих различные провоспалительные белки. Один или оба этих механизма, по-видимому, способствуют способности некоторых высокореактивных ПНЖК-циклопенетенонов проявлять активность SPM. ПНЖК-циклопентеноны включают два простагланда , (PG) Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, и два изопростана , 5,6-эпоксиизопростан E2 и 5,6-эпоксиизопростан A2. Оба PGJ2 являются производными арахидоновой кислоты метаболитами, вырабатываемыми циклооксигеназами , в первую очередь ЦОГ-2 , который индуцируется во многих типах клеток во время воспаления. Оба изопростана образуются неферментативно в результате атаки на связь арахидоновой кислоты с клеточнымфосфолипиды по активным формам кислорода ; затем они высвобождаются из фосфолипидов, чтобы они могли атаковать свои целевые белки. Было показано, что все четыре продукта образуют и обладают активностью SPM в различных исследованиях in vitro тканей человека и животных, а также в исследованиях in vivo моделей воспаления на животных; их называют способствующими рассасыванию медиаторами воспаления [49]

Исследования генных манипуляций [ править ]

Мыши с дефицитом их гена 12/15-липоксигеназы (Alox15) демонстрируют длительный воспалительный ответ наряду с различными другими аспектами патологически усиленного воспалительного ответа в экспериментальных моделях повреждения роговицы , воспаления дыхательных путей и перитонита . У этих мышей также наблюдается ускоренная скорость прогрессирования атеросклероза, тогда как у мышей с избыточной экспрессией 12/15-липоксигеназы наблюдается замедленная скорость развития атеросклероза. Кролики со сверхэкспрессией Alox15 продемонстрировали снижение разрушения тканей и потери костной массы на модели пародонтита . [2] Точно так же у мышей с дефицитом Alox5 наблюдается усиление воспалительного компонента, неспособность к разрешению и / или снижение выживаемости в экспериментальных моделяхреспираторно - синцитиальный вирус болезнь, болезнь Лайма , токсоплазма болезнь, и роговицы травмы. [2] Эти исследования показывают, что подавление воспаления является основной функцией 12/15-липоксигеназы и Alox5 вместе с SPM, которые они производят, по крайней мере, в некоторых экспериментальных моделях воспаления на грызунах; хотя эти липоксигеназы грызунов отличаются от человеческих ALOX15 и ALOX5 профилем производимых ими метаболитов PUFA, а также различными другими параметрами (например, распределением в тканях), эти генетические исследования позволяют предположить, что человеческие ALOX15, ALOX5 и производимые ими SPM могут играть роль аналогичные противовоспалительные функции у людей.

Одновременный нокаут трех членов семейства CYP1 ферментов цитохрома P450 у мышей, т.е. Cyp1a1, Cyp1a2 и Cyp1b1, вызвал увеличение рекрутирования нейтрофилов в брюшину у мышей, перенесших экспериментальный перитонит; у этих мышей с тройным нокаутом также наблюдалось повышение уровня LTB4 в перитонеальной жидкости и снижение уровней NPD1 в перитонеальной жидкости, а также предшественников различных SPMS, включая 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту , 15-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту., 18-гидроксиэйкозапентаеновая кислота, 17-гидроксидокозагексаеновая кислота и 14-гидроксидокозагексаеновая кислота. Эти результаты подтверждают мнение, что ферменты Cyp1 вносят вклад в продукцию определенных SPM и воспалительные реакции у мышей; Следовательно, ферменты CYP1 могут играть аналогичную роль у людей. [50]

Клинические исследования [ править ]

В рандомизированном контролируемом исследовании AT-LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, 15 R / S -метил-LXB4, снижали тяжесть экземы в исследовании с участием 60 младенцев. [51] [52] Синтетический аналог ReV1 проходит клиническую фазу III тестирования (см. Фазы клинических исследований ) для лечения синдрома сухого глаза, вызванного воспалением ; Наряду с этим исследованием продолжаются другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных глазных состояний. [15] RvE1, Mar1 и NPD1 находятся в клинических исследованиях для лечения нейродегенеративных заболеваний и потери слуха. [2] И в одном исследовании вдыхание LXA4 уменьшало бронхопровокацию, инициированную LTC4, у пациентов с астмой. [15]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д Qu Q, W, Xuan вентилятора GH (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. DOI : 10.1002 / cbin.10345 . PMID  25052386 . S2CID  10160642 .
  2. ^ Б с д е е г ч я J K Serhan CN, Чан N, Далли J (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидные медиаторы в разрешении» . Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371 . PMID 25857211 .  
  3. ^ a b Херас-Сандовал Д., Педраса-Чаверри Дж, Перес-Рохас Дж. М. (2016). «Роль докозагексаеновой кислоты в модуляции глиальных клеток при болезни Альцгеймера» . Журнал нейровоспаления . 13 (1): 61. DOI : 10,1186 / s12974-016-0525-7 . PMC 4787218 . PMID 26965310 .  
  4. Перейти ↑ Haworth O, Buckley CD (2015). «Пути, участвующие в разрешении воспалительного заболевания суставов». Семинары по иммунологии . 27 (3): 194–9. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.04.002 . PMID 25944272 . 
  5. ^ Уоллес JL, Ianaro A, Фланниган KL, Чирино G (2015). «Газообразные медиаторы в разрешении воспаления». Семинары по иммунологии . 27 (3): 227–33. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.05.004 . PMID 26095908 . 
  6. ^ Серхан CN (2014). «Липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, являются ведущими для физиологии разрешения» . Природа . 510 (7503): 92–101. Bibcode : 2014Natur.510 ... 92S . DOI : 10,1038 / природа13479 . PMC 4263681 . PMID 24899309 .  
  7. ^ Серхан CN (2011). «Разрешение воспаления: черт в колбе и в деталях» . Журнал FASEB . 25 (5): 1441–8. DOI : 10,1096 / fj.11-0502ufm . PMC 3228345 . PMID 21532053 .  
  8. ^ Serhan , CN, Хамберг М, Самуэлссон В (1984). «Тригидрокситетраены: новый ряд соединений, образованных из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 118 (3): 943–9. DOI : 10.1016 / 0006-291x (84) 91486-4 . PMID 6422933 . 
  9. ^ Serhan , CN, Хамберг М, Самуэлссон В (1984). «Липоксины: новый ряд биологически активных соединений, образующихся из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (17): 5335–9. Bibcode : 1984PNAS ... 81.5335S . DOI : 10.1073 / pnas.81.17.5335 . PMC 391698 . PMID 6089195 .  
  10. ^ Watoh Y, Hirosawa J, Saitoh N, ОДА М, Сато Т, Н Ямаучи (1989). «[Изофлурановая анестезия для ребенка с миотонической дистрофией]». Масуи. Японский журнал анестезиологии (на японском языке). 38 (11): 1514–7. PMID 2585721 . 
  11. ^ Серхан CN (2009). «Системный подход к разрешению воспаления: идентификация новых противовоспалительных и способствующих разрешению медиаторов» . Журнал тромбоза и гемостаза . 7 Дополнение 1: 44–8. DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2009.03396.x . PMID 19630766 . S2CID 3394218 .  
  12. ^ a b Headland SE, Norling LV (2015). «Разрешение воспаления: принципы и проблемы». Семинары по иммунологии . 27 (3): 149–60. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.03.014 . PMID 25911383 . 
  13. ^ Б с д е е Serhan CN, Dalli J, RA, Колас Winkler JW, Chiang N (2015). «Протектины и марезины: новые семейства медиаторов, способствующих разрешению острого воспаления и биоактивного метаболома разрешения» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.006 . PMC 4324013 . PMID 25139562 .  
  14. ^ Barnig С, Леви BD (2015). «Врожденный иммунитет - ключевой фактор в разрешении воспаления при астме» . Европейский респираторный обзор . 24 (135): 141–53. DOI : 10.1183 / 09059180.00012514 . PMC 4490858 . PMID 25726564 .  
  15. ^ a b c Бэзил М.С., Леви Б.Д. (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. DOI : 10.1038 / nri.2015.4 . PMC 5242505 . PMID 26688348 .  
  16. ^ Б с д е е Lim JY, Парк CK, Hwang SW (2015). «Биологическая роль резолвинов и родственных веществ в разрешении боли» . BioMed Research International . 2015 : 830930. дои : 10,1155 / 2015/830930 . PMC 4538417 . PMID 26339646 .  
  17. ^ а б Шинохара М, Серхан CN (2016). «Новые эндогенные молекулы, способствующие разрешению: незаменимые производные жирных кислот и газообразные медиаторы в разрешении воспаления» . Журнал атеросклероза и тромбоза . 23 (6): 655–64. DOI : 10,5551 / jat.33928 . PMC 7399282 . PMID 27052783 .  
  18. ^ a b Calder PC (2015). «Морские жирные кислоты омега-3 и воспалительные процессы: эффекты, механизмы и клиническое значение». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 469–84. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.010 . PMID 25149823 . 
  19. ^ a b c d e f g h Романо М, Чианчи Э, Симиеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  20. ^ Чандрасекхаран JA, Шарма-валиа N (2015). «Липоксины: природный способ снять воспаление» . Журнал исследований воспаления . 8 : 181–92. DOI : 10,2147 / JIR.S90380 . PMC 4598198 . PMID 26457057 .  
  21. ^ Чанг Н., Серхан CN, Дален С.Е., Дразен Дж. М., Хэй Д. В., Ровати Г. Е., Шимицу Т., Йокомидзо Т., Бринк С. (2006). «Рецептор липоксина ALX: сильные лиганд-специфические и стереоселективные действия in vivo». Фармакологические обзоры . 58 (3): 463–87. DOI : 10,1124 / pr.58.3.4 . PMID 16968948 . S2CID 6496181 .  
  22. ^ a b c Duvall MG, Леви BD (2015). «Резольвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA при воспалении дыхательных путей» . Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–55. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.001 . PMC 4854800 . PMID 26546247 .  
  23. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Serhan , CN, N Чан, Далли Дж, Леви BD (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): a016311. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016311 . PMC 4315926 . PMID 25359497 .  
  24. ^ Б с д е е г ч я J K Барден АЕ, Мас Е, Мори Т.А. (2016). «Добавки n-3 жирных кислот и пролонгированные медиаторы воспаления» . Текущее мнение в липидологии . 27 (1): 26–32. DOI : 10,1097 / MOL.0000000000000262 . PMID 26655290 . S2CID 45820130 .  
  25. ^ a b Oh SF, Pillai PS, Recchiuti A, Yang R, Serhan CN (2011). «Про-разрешающие действия и стереоселективный биосинтез резольвинов 18S E-серии в лейкоцитах человека и мышином воспалении» . Журнал клинических исследований . 121 (2): 569–81. DOI : 10.1172 / JCI42545 . PMC 3026718 . PMID 21206090 .  
  26. ^ a b Ji RR, Xu ZZ, Strichartz G, Serhan CN (2011). «Новые роли резолвинов в разрешении воспаления и боли» . Тенденции в неврологии . 34 (11): 599–609. DOI : 10.1016 / j.tins.2011.08.005 . PMC 3200462 . PMID 21963090 .  
  27. ^ Weylandt KH, Чиу CY, Gomolka B, Вехтер SF, Wiedenmann B (2012). «Омега-3 жирные кислоты и их липидные медиаторы: к пониманию образования резольвина и протектина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 97 (3–4): 73–82. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2012.01.005 . PMID 22326554 . 
  28. ^ Serhan , CN, N Чан (2013). «Фаза разрешения липидных медиаторов воспаления: агонисты разрешения» . Текущее мнение в фармакологии . 13 (4): 632–40. DOI : 10.1016 / j.coph.2013.05.012 . PMC 3732499 . PMID 23747022 .  
  29. ^ Винклер Дж. В., Орр СК, Далли Дж, Ченг CY, Сангер Дж. М., Чанг Н., Petasis NA, Серхан CN (2016). «Стереоопределение Resolvin D4 и его новые действия в защите хозяина и бактериальном очищении» . Научные отчеты . 6 : 18972. Bibcode : 2016NatSR ... 618972W . DOI : 10.1038 / srep18972 . PMC 4705531 . PMID 26743932 .  
  30. ^ a b Фаруки А.А. (2012). «Липидные медиаторы, производные n-3 жирных кислот в головном мозге: новое оружие против окислительного стресса и воспаления». Современная лекарственная химия . 19 (4): 532–43. DOI : 10.2174 / 092986712798918851 . PMID 22204329 . 
  31. ^ Клейн CP, Sperotto ND, Масиэл IS, Лейте CE, Souza AH, Campos MM (2014). «Влияние резольвинов серии D на поведенческие и нейрохимические изменения в модели, подобной фибромиалгии у мышей». Нейрофармакология . 86 : 57–66. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2014.05.043 . PMID 24929111 . S2CID 34108750 .  
  32. ^ http://www.jimmunol.org/content/198/2/842.long
  33. ^ Рамон S, Бейкер С.Ф., Sahler Ю.М., Ким N, Feldsott Е.А., Serhan , CN, Мартинес-Sobrido л, Topham ди - джей, Фипс RP (2014). «Специализированный прорезолвирующий медиатор 17-HDHA усиливает опосредованный антителами иммунный ответ против вируса гриппа: новый класс адъювантов?» . Журнал иммунологии . 193 (12): 6031–40. DOI : 10.4049 / jimmunol.1302795 . PMC 4258475 . PMID 25392529 .  
  34. ^ Ким N, Ramon S, Thatcher TH, Woeller CF, Sime PJ, Фиппс RP (2016). «Специализированные проресолирующие медиаторы (SPM) ингибируют продукцию человеческого B-клеточного IgE» . Европейский журнал иммунологии . 46 (1): 81–91. DOI : 10.1002 / eji.201545673 . PMC 4710564 . PMID 26474728 .  
  35. ^ Yokokura Y, Исобе Y, Matsueda S, R Ивамото, Гот Т, Т Йошиока, Ураб D, Inoue М, Arai Н, Арита М (2014). «Идентификация 14,20-дигидроксидокозагексаеновой кислоты как нового противовоспалительного метаболита» . Журнал биохимии . 156 (6): 315–21. DOI : 10.1093 / Jb / mvu044 . PMID 25012818 . 
  36. ^ а б Далли Дж, Рамон С., Норрис ПК, Колас РА, Серхан CN (2015). «Новые проресолвующие и ткане-регенерирующие резольвина и протеин сульфидо-конъюгированные пути» . Журнал FASEB . 29 (5): 2120–36. DOI : 10.1096 / fj.14-268441 . PMC 4415017 . PMID 25713027 .  
  37. ^ а б в г д Далли Дж, Чианг Н., Серхан CN (2015). «Выявление новых резольвинов 13-й серии, которые увеличиваются при приеме аторвастатина и устранении инфекций» . Природная медицина . 21 (9): 1071–5. DOI : 10.1038 / nm.3911 . PMC 4560998 . PMID 26236990 .  
  38. ^ Б с д е е г ч я J K L Weylandt КН (2015). «Метаболиты и медиаторы, полученные из докозапентаеновой кислоты - в двух словах, новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–115. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.002 . PMID 26546723 . 
  39. ^ Flak, MB et al. GPR101 опосредует прорешающие действия RvD5n-3 DPA при артрите и инфекциях. Журнал клинических исследований 130, 359–373 (2020).
  40. ^ Балаш л, Guichardant М, Т Дюран, Лагард М (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидроксидокозатриенов, описанных на сегодняшний день». Биохимия . 99 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.biochi.2013.11.006 . PMID 24262603 . 
  41. ^ Б с д е е г ч Balas L, Дюран T (2016). «Дигидроксилированные E, E, Z-докозатриены. Обзор их синтеза и биологического значения». Прогресс в исследованиях липидов . 61 : 1–18. DOI : 10.1016 / j.plipres.2015.10.002 . PMID 26545300 . 
  42. ^ Лагард М, Véricel Е, Лю М, Р Чен, Guichardant М (2014). «Структурно-функциональные отношения продуктов нециклической диоксигеназы из полиненасыщенных жирных кислот: покитрины как класс биоактивных производных» . Биохимия . 107 Pt A: 91–4. DOI : 10.1016 / j.biochi.2014.09.008 . PMID 25223888 . 
  43. ^ Серхан К.Н., Готлингер К., Хонг С., Лу И, Сигельман Дж, Баер Т., Ян Р., Колган С.П., Petasis NA (2006). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1 / протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначение дигидроксисодержащих докозатриенов» . Журнал иммунологии . 176 (3): 1848–59. DOI : 10.4049 / jimmunol.176.3.1848 . PMID 16424216 . 
  44. ^ а б Далли Дж, Колас Р.А., Серхан К.Н. (2013). «Новые иммунореактивные растворители н-3: состав и действие» . Научные отчеты . 3 : 1940. Bibcode : 2013NatSR ... 3E1940D . DOI : 10.1038 / srep01940 . PMC 3672887 . PMID 23736886 .  
  45. ^ а б Хонг С., Лу И, Тиан Х, Alapure BV, Ван Кью, Баннелл Б.А., Лаборд Дж. М. (2014). «Маресин-подобные липидные медиаторы продуцируются лейкоцитами и тромбоцитами и восстанавливают репаративную функцию макрофагов, нарушенных диабетом» . Химия и биология . 21 (10): 1318–29. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2014.06.010 . PMC 4224612 . PMID 25200603 .  
  46. Перейти ↑ Lu Y, Tian H, Hong S (2010). «Новые 14,21-дигидроксидокозагексаеновые кислоты: структуры, пути образования и улучшение заживления ран» . Журнал липидных исследований . 51 (5): 923–32. DOI : 10.1194 / jlr.M000059 . PMC 2853460 . PMID 19965612 .  
  47. ^ Shinohara М, Mirakaj В, Serhan CN (2012). «Функциональная метаболика обнаруживает новые активные продукты в метаболоме DHA» . Границы иммунологии . 3 : 81. DOI : 10.3389 / fimmu.2012.00081 . PMC 3342038 . PMID 22566962 .  
  48. ^ Ян R, G Фредман, Кришнамурти S, Агроэл N, Irimia D, Piomelli D, Serhan CN (2011). «Расшифровка функциональной метаболомики с докозагексаеноилэтаноламидом (ДГЭА) выявляет новые биоактивные сигналы» . Журнал биологической химии . 286 (36): 31532–41. DOI : 10.1074 / jbc.M111.237990 . PMC 3173121 . PMID 21757729 .  
  49. ^ Friedli О, Freigang S (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны в качестве пролонгирующих медиаторов воспаления» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2016.07.006 . PMID 27422370 . 
  50. ^ Divanovic S, Далли Дж, Джордж-Nebert НЧ, Флик Л.М., Гальвез-Пералта М, Boespflug НД, Станкевич ТЕ, Fitzgerald JM, Somarathna М, Карп CL, Serhan , CN, Nebert DW (2013). «Вклад трех монооксигеназ CYP1 в провоспалительные и разрешающие воспаление пути липидных медиаторов» . Журнал иммунологии . 191 (6): 3347–57. DOI : 10.4049 / jimmunol.1300699 . PMC 3810452 . PMID 23956430 .  
  51. ^ Ву SH, Чэнь XQ, Лю Б, У HJ, Dong L (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R / S) -метил-липоксина A (4) в местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2012.11177.x . PMID 22834636 . S2CID 31721094 .  
  52. ^ Аслам я, Сандовал Л.Ф., Фельдман SR (2014). «Что нового в местном лечении аллергических заболеваний кожи». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 14 (5): 436–50. DOI : 10.1097 / ACI.0000000000000093 . PMID 25061854 . S2CID 20136504 .