Протектин D1, также известный как нейропротектин D1 (когда он действует в нервной системе) и чаще всего сокращенно обозначается как PD1 или NPD1, является членом класса специализированных проресолулирующих медиаторов . Как и другие представители этого класса метаболитов полиненасыщенных жирных кислот, он обладает сильным противовоспалительным, антиапоптотическим и нейропротекторным действием. PD1 представляет собой алифатический ациклический алкен длиной 22 атома углерода с двумя гидроксильными группами в положениях 10 и 17 атомов углерода и одной группой карбоновой кислоты в положении одного углерода. [1]
Имена | |
---|---|
Предпочтительное название IUPAC (4 Z , 7 Z , 10 R , 11 E , 13 E , 15 Z , 17 S , 19 Z ) -10,17-Дигидроксидокоза-4,7,11,13,15,19-гексаеновая кислота | |
Другие названия 10R, 17S-дигидроксидокоса-4Z, 7Z, 11E, 13E, 15Z, 19Z-гексаеноат; 10R, 17S-дигидроксидокоза-4Z, 7Z, 11E, 13E, 15Z, 19Z-гексаеновая кислота; Нейропротектин D1 | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
| |
| |
Характеристики | |
С 22 Н 32 О 4 | |
Молярная масса | 360,4871 г / моль |
Плотность | 1,049 г / см 3 |
Точка кипения | 559,379 ° С (1038,882 ° F, 832,529 К) |
0,0069 | |
журнал P | 4,95 |
Кислотность (p K a ) | 4.82 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
Ссылки на инфобоксы | |
В частности, PD1 представляет собой эндогенный стереоселективный липидный медиатор, классифицируемый как аутокоидный протектин. Аутакоиды - это химические медиаторы ферментативного происхождения с различными биологическими активностями и молекулярными структурами. Протектины - это сигнальные молекулы, которые ферментативно вырабатываются из ненасыщенных жирных кислот. Их молекулярная структура характеризуется наличием сопряженной системы двойных связей. [1] PD1, как и другие протекины, вырабатывается оксигенацией ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты докозагексаеновой кислоты (DHA) и обнаруживается во многих тканях, таких как сетчатка, легкие и нервная система. [2] [3]
PD1 играет важную роль в качестве противовоспалительной, антиапоптотической и нейропротекторной молекулы. Исследования на животных моделях болезни Альцгеймера , у пациентов с инсультом и на пигментных эпителиальных клетках сетчатки (RPE) человека показали, что PD1 потенциально может уменьшать воспаление, вызванное окислительным стрессом, и ингибировать проапоптотический сигнал, тем самым предотвращая клеточную дегенерацию. [2] [3] [4] [5] Наконец, недавние исследования патогенности вирусов гриппа, включая птичий грипп (H5N1), показали, что PD1 потенциально может остановить распространение вируса, тем самым защищая респираторные клетки от смертельного исхода. вирусные инфекции. [6] [7]
Биосинтез PD1
In vivo PD1 в основном продуцируется в ответ на воспалительные сигналы и обнаруживается в различных тканях, таких как клетки пигментного эпителия сетчатки, эпителиальные клетки легких, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и нервные ткани. Исследования на PBMC показали, что эндогенная DHA, основной предшественник PD1, высвобождается под действием фосфолипазы A2 . [1] [2] [3] Согласно этим исследованиям, PD1 преимущественно синтезируется в клетках PBMC, искаженных фенотипом Т-хелперных клеток 2 типа (T H 2). [1] Это говорит о том, что дифференцировка Т-клеток играет важную роль в активации пути биосинтеза PD1. Взаимодействие PBMC с интерлейкином 4 (IL-4), мощным воспалительным сигналом, приводит к дифференцировке PBMC в лимфоциты типа T H 2. [1] Кроме того, активированные клетки T H 2 дополнительно высвобождают IL-4, что приводит к усилению регуляции фермента 15-липоксигеназы-1 (15-LO-1). [1] 15-LO-1 представляет собой негемовую железосодержащую диоксигеназу, которая стереоспецифическим образом добавляет атомы кислорода к свободным и этерифицированным ω-3 полиненасыщенным жирным кислотам, таким как DHA. [3] В целом, биосинтез PD1 проходит через три отдельных этапа, на протяжении которых активность 15-LO-1 является существенной. На первом этапе биосинтетического пути связывание 15-LO-1 с его субстратом (DHA) приводит к образованию промежуточного соединения (17 S ) -гидро (перокси) -DHA. Этот промежуточный продукт быстро перерабатывается с образованием молекулы, содержащей 16 (17) -эпоксид, которая является вторым промежуточным продуктом. Наконец, на третьей стадии пути ферментативный гидролиз промежуточного соединения, содержащего 16 (17) -эпоксид, приводит к образованию PD1. [1]
Функции PD1
В целом PD1 in vivo проявляет мощную антиапоптотическую и противовоспалительную активность в тканях, в которых он локализован. DHA, основной предшественник PD1, в основном обнаруживается в таких тканях, как синапсы сетчатки, фоторецепторы , легкие и мозг, что позволяет предположить, что эти ткани с большей вероятностью получат пользу от защитной активности PD1. [1] [2] [3] [4] [7] [8]
Активность PD1 в сетчатке
RPE необходимы для выживания и обновления фоторецепторов сетчатки. Эти клетки обладают мощной фагоцитарной активностью, которая обеспечивает правильное функционирование сетчатки. Следовательно, окислительный стресс может потенциально повредить клетки РПЭ и вызвать ухудшение зрения. Исследования на человеческих клетках RPE показали, что присутствие молекул, запускающих окислительный стресс, таких как H 2 O 2, вызывает фрагментацию ДНК, которая, в свою очередь, запускает апоптоз . [2] Эти исследования показали, что PD1 действует как сигнальная молекула и посредством взаимодействия лиганд-рецептор подавляет экспрессию генов, таких как фактор транскрипции NF-κB . Ингибирование NF-κB приводит к подавлению провоспалительного гена СОХ-2 ( циклооксигеназа-2 ), который отвечает за высвобождение простагландинов , мощного провоспалительного медиатора. [2] Кроме того, PD1 играет важную роль в регуляции экспрессии белков семейства Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-x L , Bax и Bad), которые предшествуют высвобождению комплекса цитохрома с из митохондрий и формирование апоптосомы . [2] [3] [4] Присутствие PD1 регулирует экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-x L , в то время как он подавляет экспрессию проапоптотических белков Bax и Bad. [2] В частности, PD1 регулирует этот белок семейство, способствуя дефосфорилирование из Bcl-X L с помощью белка фосфатазов 2A (PP2A) по остатку Ser-62 , который , в своей очереди heterodimerizes с проапоптотическим белком Bax и инактивирует его. [4] Следовательно, активность белков семейства Bcl-2 приводит к ингибированию фермента каспазы 3 , таким образом предотвращая апоптоз и способствуя выживанию клеток RPE. [2] [4]
Эффекты PD1 при болезни Альцгеймера
Среди прочего, болезнь Альцгеймера характеризуется пониженной концентрацией PD1 и повышенной концентрацией пептида амилоида-β (Aβ42), который отвечает за образование сенильных бляшек, а также вызывает воспаление и апоптоз в нейрональных тканях. [5] [9] Aβ42 образуется в результате ферментативного расщепления белка-предшественника β-амилоида (βΑPP) с помощью β- и γ-секретаз. Как и другие провоспалительные медиаторы, Aβ42 вызывает воспаление за счет активации провоспалительного фермента ЦОГ-2 и высвобождения простагландинов. Более того, высвобождение Aβ42 подавляет антиапоптотические белки Bcl-2 и Bcl-x L и активирует проапоптотические белки Bax и Bad, которые в конечном итоге приводят к образованию апоптосомы. [5] [9] PD1 в нейрональных глиальных клетках человека (HNG) запускает подавление β downPP, тем самым уменьшая содержание Aβ42 в нейрональных тканях и уменьшая воспаление и апоптоз. [5] В частности, было показано, что PD1 в моделях болезни Альцгеймера реагирует на повышенную концентрацию провоспалительной молекулы Aβ42 путем связывания и активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), либо напрямую, либо через другие механизмы. Согласно некоторым моделям активация PPARγ приводит к усилению убиквитинирования и деградации βAPP, тем самым уменьшая высвобождение Aβ42. [5] Кроме того, PD1 ингибирует продукцию пептида Aβ42 путем подавления β-секретазы-1 (BACE1), одновременно повышая регуляцию α-секретазы ADAM10 и секретируемого белка-предшественника амилоида-α (sAPPα). В целом, описанный выше механизм приводит к расщеплению белка βAPP неамилоидогенным путем, который останавливает образование Aβ42 и предотвращает преждевременную дегенерацию нейронов. [5] [9]
Противовирусная активность PD1
Исследования культивированных эпителиальных клеток легких человека, инфицированных вирусом гриппа H1N1 или H5N1, показали, что эндогенная продукция PD1 резко снижается во время инфекции из-за ингибирования 15-LO-1. [6] [7] Кроме того, те же исследования показали, что введение PD1 in vivo мышам, инфицированным H1N1, может потенциально подавлять как пролиферацию вируса, так и воспаление, вызванное инфекцией, тем самым увеличивая выживаемость. PD1 защищает от вирусных инфекций, нарушая жизненный цикл вируса. В частности, PD1 ингибирует связывание вирусной РНК со специфическими ядерными факторами экспорта в клетках-хозяевах, тем самым блокируя экспорт вирусной РНК из ядра в цитозоль. [6] [7] Фактор экспорта ядерной РНК 1 (NXF1) представляет особый интерес для ослабления вирусных инфекций за счет активности PD1. В частности, транспортер NXF1 через свои средний и С-концевой домены связывается с фенилаланин / глициновыми повторами в нуклеопоринах (Nups), выстилающих ядерную пору . [7] В отсутствие PD1 вирусная РНК гриппа связывается с транспортером NXF1, который позже специфически связывается с нуклеопорином Nup62 и экспортирует вирусную РНК в цитозоль . Однако введение PD1 показало, что этот липидный медиатор специфически ингибирует связывание вирусной РНК с NXF1, тем самым нарушая пролиферацию вируса. [7]
Лабораторный синтез PD1
Крупномасштабное промышленное производство PD1 представляет большой интерес для фармацевтических компаний, так как они обладают мощным противовоспалительным и антиапоптотическим действием этого липидного медиатора. До сих пор сообщалось об очень небольшом количестве стереоселективных лабораторных синтезов PD1, но с относительно низким выходом. [10] [11]
Конвергентный стереоселективный синтез
Согласно одному из методов PD1 синтезируется с выходом 15% посредством 8-ступенчатого сходящегося стереоселективного процесса . [10] Первоначально алкин , ( Z ) -3-трет-бутилдиметилсилокси-окт-5-ен-1-ин реагирует с бром- E , E , Z , Z- тетраеновым эфиром в реакции кросс-сочетания Соногашира при комнатной температуре в присутствие Pd- (PPh 3 ) 4 и CuI с использованием диэтиламина в качестве растворителя, что дает бис-гидроксил-защищенный метиловый эфир. Удаление двух трет-бутилдиметилсилиловых эфиров (TBS-защитные группы) достигается с помощью избытка TBAF в THF при 0 ° C, что дает диол, содержащий сопряженный алкин. Конъюгированный алкин восстанавливается до метилового эфира. Кроме того, диол гидрируют с использованием катализатора Линдлара с добавлением 1-октена в качестве жертвенного олефина для получения высокостереоселективного триена, в то время как вода удаляется из диола посредством восстановления Боланда. Наконец, метиловый эфир подвергается омылению при 0 ° C разбавленным LiOH (водным) в метаноле с последующей кислотной обработкой NaH 2 PO 4 (водн.) Для получения PD1. [10]
Альтернативный стереоселективный синтез
В качестве альтернативы лабораторный синтез PD1 осуществляется другим стереоселективным методом. [11] Первоначально гидроборирование ацетилена, защищенного TBS, с помощью Sia 2 BH дает винилборан, защищенный TBS . Винилборан, защищенный TBS, реагирует с винилиодидом в присутствии Pd-катализатора, гидроксида натрия (NaOH) и ТГФ с образованием спирта, защищенного TBS. Последующая обработка TBS-защищенного спирта TBAF удаляет защитную группу и дает диол. Наконец, диол гидролизуют LiOH в ТГФ (водн.) С образованием PD1. [11]
Другие ПД
22-гидрокси-NPD1
22-гидрокси-PD1 (22-OH-PD1; т.е. 10 R , 17 S , 20-тригидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -докозагексаеновая кислота) является продуктом омега-окисления PD1, вероятно, образуется в клетках под действием неидентифицированной омега-гидроксилазы цитохрома P450 (см. Специализированные проразрешимые медиаторы # Протектины / нейропротектины ). В то время как омега-окисление многих биоактивных метаболитов жирных кислот, таких как лейкотриен B4 , 5-HETE , 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (т.е. 5-оксо-ETE), приводит к ~ 100-кратному падению их активности, окисленный омега-продукт продукт Было показано, что PD1 обладает мощной легкостью, проявляет мощное противовоспалительное и прорезиненное действие за счет ингибирования хемотаксиса PMN in vivo и in vitro и снижения уровней провоспалительных медиаторов в воспалительных экссудатах на животной модели на уровнях, сопоставимых с PD1. [12] [13]
Протектин DX
Protectin DX (PDX; т.е. 10 S , 17 S -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -докозагексаеновая кислота) представляет собой 13 Z , 15 E , 19 Z изомер NPD1 (который имеет конфигурацию двойной связи 13 E , 15 Z , 19 Z ) (см. специализированные проразрешимые медиаторы # Protectins / нейропротектины ). Раннее исследование ошибочно использовали PDX вместо PD1 при объяснении антирепликативных и клинически полезных эффектов при вирусном гриппе на мышиной модели PD1. [14] PDX также подавляет приток циркулирующих лейкоцитов в брюшину на мышиной модели воспаления. [15] PDX обладает и другим противовоспалительным действием. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, тем самым блокируя образование провоспалительных простагландинов ; он также ингибирует тромбоцитов -aggregating действие тромбоксана А2 , тем самым блокируя тромбоцитов агрегации ответов на агенты , которые зависят от тромбоцитов , чтобы освободить тромбоксана А2. [16]
PD1, вызванный аспирином
PD1, запускаемый аспирином (AT-PD1 или 17-epi-PD1: т.е. 10 R , 17 R -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -докозагексаеновая кислота) представляет собой 10 R - гидрокси-изомер PD1 (который имеет гидроксильный остаток 10 S ) (см. специализированные проресолирующие медиаторы # Protectins / нейропротектины ). Было показано, что AT-PD1 а) снижает инфильтрацию нейтрофилов в брюшину на мышиной модели воспалительного заболевания; б) стимулировать эффероцитоз (т.е. поглощение и удаление) нейтрофилов; и c) уменьшить инфаркт мозга и инсульт на модели грызунов. [17]
10-эпи-PD1
10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1: т.е. 10 S , 17 S- дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -докозагексаеновая кислота) представляет собой 10 S -гидрокси-изомер AT-PD1 (который имеет 10 R -гидрокси-остаток) (см. Специализированные проресолирующие медиаторы # Протектины / нейропротектины ). 10-Epi-PD1 был обнаружен только в небольшом количестве в экстрактах PMN человека, но был более эффективным, чем PD1 или PDX, в блокировании воспалительной реакции на острый перитонит мышей, индуцированный зимозаном A. [13]
Рекомендации
- ^ Б с д е е г ч Ariel А, Ли PL, Ван Вт, Тан WX, Фредман G, S Хонг, Serhan CN (октябрь 2010 г.). «Докозатриеновый протектин D1 продуцируется смещением TH2 и способствует апоптозу Т-клеток человека посредством кластеризации липидных рафтов» . J. Biol. Chem . 280 (52): 43079–43086. DOI : 10.1074 / jbc.M509796200 . PMID 16216871 .
- ^ Б с д е е г ч I Мукерджи П.К., Марчеселли В.Л., Серхан С.Н., Базан Н.Г. (июнь 2004 г.). «Нейропротектин D1: докозатриен, полученный из докозагексаеновой кислоты, защищает клетки пигментного эпителия сетчатки человека от окислительного стресса» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (22): 8491–8496. DOI : 10.1073 / pnas.0402531101 . PMC 420421 . PMID 15152078 .
- ^ а б в г д е Каландрия Дж. М., Марчеселли В. Л., Мукерджи П. К., Уддин Дж., Винклер Дж. В., Петасис Н. А., Базан Н. Г. (апрель 2009 г.). «Избирательное спасение выживания в клетках сетчатки с дефицитом 15-липоксигеназы-1 пигментного эпителия с помощью нового медиатора, производного от докозагексаеновой кислоты, нейропротектина D1» . J. Biol. Chem . 284 (26): 17877–17882. DOI : 10.1074 / jbc.M109.003988 . PMC 2719426 . PMID 19403949 .
- ^ а б в г д Энтони Р., Лукив В.Дж., Базан Н.Г. (апрель 2010 г.). «Нейропротектин D1 индуцирует дефосфорилирование Bcl-xL PP2A-зависимым образом во время окислительного стресса и способствует выживанию пигментных эпителиальных клеток сетчатки» . J. Biol. Chem . 285 (24): 18301–18308. DOI : 10.1074 / jbc.M109.095232 . PMC 2881755 . PMID 20363734 .
- ^ а б в г д е Чжао Ю., Калон Ф., Жюльен С., Винклер Дж. В., Петасис Н. А., Лукив В. Дж., Базан Н. Г. (январь 2011 г.). «Нейропротектин D1, полученный из докозагексаеновой кислоты, индуцирует выживание нейронов посредством механизмов, опосредованных секретазой и PPARγ, в моделях болезни Альцгеймера» . PLOS ONE . 6 (1): e15816. Bibcode : 2011PLoSO ... 615816Z . DOI : 10.1371 / journal.pone.0015816 . PMC 3016440 . PMID 21246057 .
- ^ а б в Гарсия-Састре А (июль 2013 г.). «Уроки липидов в борьбе с гриппом» . Cell . 154 (1): 22–23. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.06.024 . PMID 23827671 .
- ^ а б в г д е Морита М., Куба К., Итикава А., Накаяма М., Катахира Дж., Ивамото Р., Имаи Ю. (март 2013 г.). «Липидный медиатор протектин D1 ингибирует репликацию вируса гриппа и улучшает тяжелые формы гриппа» . Cell . 153 (1): 112–125. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.02.027 . PMID 23477864 .
- ^ Серхан К.Н., Готлингер К., Хонг С., Лу И, Сигельман Дж., Баер Т., Петазис Н.А. (февраль 2006 г.). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1 / протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначение дигидроксисодержащих докозатриенов» . J. Immunol . 176 (3): 1848–59. DOI : 10.4049 / jimmunol.176.3.1848 . PMID 16424216 .
- ^ а б в Клементи М.Э., Пеццотти М., Орсини Ф., Сампаолезе Б., Меццогори Д., Грасси С., Мисити Ф. (март 2006 г.). «Амилоидный β-пептид Альцгеймера (1–42) вызывает гибель клеток в нейробластоме человека за счет увеличения соотношения bax / bcl-2: интригующая роль метионина 35». Biochem Biophys Res Commun . 342 (1): 206–213. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.01.137 . PMID 16472763 .
- ^ а б в Aursnes M, Tungen JE, Vik A, Dalli J, Hansen TV (ноябрь 2013 г.). «Стереоселективный синтез протектина D1: мощного противовоспалительного и проливающего липидный медиатор» . Org Biomol Chem . 12 (3): 432–437. DOI : 10.1039 / c3ob41902a . PMC 3904955 . PMID 24253202 .
- ^ а б в Огава Н., Кобаяси Ю. (июнь 2011 г.). «Полный синтез противовоспалительного и проресаживающего протеина D1». Tetrahedron Lett . 52 (23): 3001–3004. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2011.03.152 .
- ^ Tungen JE, Aursnes M, Vik A, Ramon S, Colas RA, Dalli J, Serhan CN, Hansen TV (2014). «Синтез, противовоспалительная и пролонгирующая активность 22-OH-PD1, моногидроксилированного метаболита протектина D1» . Журнал натуральных продуктов . 77 (10): 2241–7. DOI : 10.1021 / np500498j . PMC 4208671 . PMID 25247845 .
- ^ а б Балас Л., Дюран Т. (2016). «Дигидроксилированные E, E, Z-докозатриены. Обзор их синтеза и биологического значения». Прогресс в исследованиях липидов . 61 : 1–18. DOI : 10.1016 / j.plipres.2015.10.002 . PMID 26545300 .
- ^ Балас Л., Гишардан М., Дюран Т., Лагард М. (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидроксидокозатриенов, описанных на сегодняшний день». Биохимия . 99 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.biochi.2013.11.006 . PMID 24262603 .
- ^ Штейн К., Стоффельс М., Лисон М., Шнайкер Б., Девальд О, Крёнке Г., Калфф Дж. К., Венер С. (2016). «Роль проресолирующих медиаторов, производных 12/15-липоксигеназы, в послеоперационной непроходимости кишечной непроходимости: регулируемая протекином DX экстравазация нейтрофилов» . Журнал биологии лейкоцитов . 99 (2): 231–9. DOI : 10.1189 / jlb.3HI0515-189R . PMID 26292977 . S2CID 28347830 .
- ^ Lagarde M, Véricel E, Liu M, Chen P, Guichardant M (2014). «Структурно-функциональные отношения продуктов нециклической диоксигеназы из полиненасыщенных жирных кислот: покитрины как класс биоактивных производных» . Биохимия . 107 Pt A: 91–4. DOI : 10.1016 / j.biochi.2014.09.008 . PMID 25223888 .
- ^ Серхан К.Н., Далли Дж., Колас Р.А., Винклер Дж. В., Чианг Н. (2015). «Протектины и марезины: новые семейства медиаторов, способствующих разрешению острого воспаления и биоактивного метаболома разрешения» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.006 . PMC 4324013 . PMID 25139562 .
Внешние ссылки
- Protectin D1 / Соединение PubChem
- Нейропротектин D1 / База данных метаболома человека (HMDB)
- Protectin D1 / База данных свободной химической структуры (ChemSpider)
- Нейропротектин D1 / База данных пищевых компонентов (FooDB)
- Стратегия нейропротектина D1 / липидных метаболитов и путей метаболизма (LIPID MAPS)