Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Область локус контроля (LCR) представляет собой дальнобойные цис-регуляторный элемент , который усиливает экспрессию сцепленных генов в дистальных хроматина сайтов. Он функционирует в зависимости от числа копий и тканеспецифичен, что видно по избирательной экспрессии генов β-глобина в эритроидных клетках . [1] Уровни экспрессии генов могут быть изменены с помощью LCR и ближайших к гену элементов, таких как промоторы , энхансеры и сайленсеры . LCR функционирует за счет набора модифицирующих хроматин , коактиваторов и комплексов транскрипции .[2] Его последовательность сохраняется у многих позвоночных, и сохранение определенных участков может указывать на важность функции. [2] Его сравнивали с суперэнхансером, поскольку оба осуществляют дальнодействующую цис- регуляцию посредством рекрутирования комплекса транскрипции. [3]

История [ править ]

LCR β-глобина был идентифицирован более 20 лет назад в исследованиях на трансгенных мышах. Эти исследования определили, что LCR необходим для нормальной регуляции экспрессии гена бета-глобина. [4] Доказательства присутствия этого дополнительного регуляторного элемента были получены от группы пациентов, у которых отсутствовала область в 20 т.п.н. перед кластером β-глобина, которая была жизненно важна для экспрессии любого из генов β-глобина. Несмотря на то, что все сами гены и другие регуляторные элементы были интактными, без этого домена ни один из генов в кластере β-глобина не экспрессировался. [5]

Примеры [ править ]

Смотрите также: человеческий β-глобиновый локус

Хотя название подразумевает, что LCR ограничен одной областью, это значение применимо только к LCR β-глобина ( HBB-LCR ). Другие исследования показали, что один LCR может быть распределен в нескольких областях вокруг и внутри генов, которые он контролирует. LCR β-глобина у мышей и людей обнаруживается на 6–22 т.п.н. выше первого гена глобина ( эпсилон ). Он контролирует следующие гены: [1] [2]

  • HBE1 , субъединица гемоглобина эпсилон (эмбриональный)
  • HBG2 , субъединица гемоглобина гамма-2 (фетальный)
  • HBG1 , субъединица гемоглобина гамма-1 (фетальный)
  • HBD , дельта субъединицы гемоглобина (взрослый)
  • HBB , бета субъединица гемоглобина (взрослый)

Существует опсин LCR ( OPSIN-LCR ), контролирующий экспрессию OPN1LW и первых копий OPN1MW на Х-хромосоме человека выше этих генов. [6] Дисфункциональный LCR может вызвать потерю экспрессии обоих опсинов, что приведет к монохроматии синего колбочка . [7] Этот LCR также сохраняется у костистых рыб, включая рыбок данио . [8]

По состоянию на 2002 год у человека известна 21 область LCR. [1] По состоянию на 2019 год в базе данных NCBI зарегистрировано 11 человеческих LCR. [9]

Предлагаемые модели функции LCR [ править ]

Несмотря на то, что были проведены исследования, чтобы попытаться определить модель того, как функционирует LCR, доказательства для следующих моделей строго не поддерживаются или не исключаются. [1]

Циклическая модель [ править ]

Факторы транскрипции связываются с ядрами гиперчувствительных сайтов и заставляют LCR образовывать петлю, которая может взаимодействовать с промотором гена, который он регулирует. [1]

Модель отслеживания [ править ]

Факторы транскрипции связываются с LCR, образуя комплекс. Комплекс движется по спирали ДНК, пока не сможет связаться с промотором гена, который он регулирует. После связывания транскрипционный аппарат увеличивает экспрессию гена. [1]

Упрощенная модель отслеживания [ править ]

Эта гипотеза объединяет модели образования петель и отслеживания, предполагая, что факторы транскрипции связываются с LCR с образованием петли, которая затем ищет и связывается с промотором гена, который она регулирует. [1]

Связывающая модель [ править ]

Факторы транскрипции связываются с ДНК от LCR к промотору упорядоченным образом с использованием не связывающих ДНК белков и модификаторов хроматина. Это изменяет конформацию хроматина, чтобы обнажить транскрипционный домен. [1]

Заболевания, связанные с LCR [ править ]

Исследования на трансгенных мышах показали, что делеция LCR β-глобина вызывает конденсацию области хромосомы в гетерохроматическое состояние. [1] [2] Это приводит к снижению экспрессии генов β-глобина, которые могут вызывать β-талассемию у людей и мышей.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i Li Q, Петерсон KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G (ноябрь 2002 г.). «Регионы контроля локуса» . Кровь . 100 (9): 3077–86. DOI : 10,1182 / кровь 2002-04-1104 . PMC  2811695 . PMID  12384402 .
  2. ^ a b c d Левингс П.П., Бангерт Дж. (март 2002 г.). «Область контроля человеческого бета-глобинового локуса» . Европейский журнал биохимии . 269 (6): 1589–99. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.2002.02797.x . PMID 11895428 . 
  3. ^ Gurumurthy А, Shen Y, Ганна Е.М., Bungert J (январь 2019). «Фазовое разделение и регуляция транскрипции: являются ли суперэнхансеры и области контроля локуса первичными сайтами сборки транскрипционного комплекса?» . BioEssays . 41 (1): e1800164. DOI : 10.1002 / bies.201800164 . PMC 6484441 . PMID 30500078 .  
  4. ^ Герштейн МБ, Брюс C, Розовский JS, Zheng D, Du J, Korbel JO и др. (Июнь 2007 г.). «Что такое ген после ENCODE? История и обновленное определение» . Геномные исследования . 17 (6): 669–81. DOI : 10.1101 / gr.6339607 . PMID 17567988 . 
  5. ^ Нассб R, R МакИннс, Уиллард Н (2016). Томпсон и Томпсон Генетика в медицине (Восьмое изд.). Филадельфия: Эльзевьер. п. 200.
  6. ^ Диб SS (июнь 2006). «Генетика изменения цветового зрения человека и мозаика колбочек сетчатки». Текущее мнение в области генетики и развития . 16 (3): 301–7. DOI : 10.1016 / j.gde.2006.04.002 . PMID 16647849 . 
  7. ^ Carroll J, Росси Э. А., Портер J, Neitz J, Roorda A, Williams DR, Neitz M (сентябрь 2010). «Делеция области контроля локуса (LCR) массива гена X-связанного опсина приводит к нарушению мозаики колбочек» . Исследование зрения . 50 (19): 1989–99. DOI : 10.1016 / j.visres.2010.07.009 . PMC 3005209 . PMID 20638402 .  
  8. ^ Tam KJ, Watson CT, S : Масса, Kolybaba AM, Breden F, Prefontaine Г.Г., Beischlag TV (ноябрь 2011). «Регуляторная функция консервативных последовательностей перед генами длинноволнового опсина у костистых рыб» . Исследование зрения . 51 (21–22): 2295–303. DOI : 10.1016 / j.visres.2011.09.010 . PMID 21971525 . 
  9. ^ "Поиск:" область контроля локуса "[название] И" Homo sapiens "[porgn] И живые [prop]" . NCBI Gene . Проверено 20 августа 2019 .