Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Моделирование контура является проблемой в предсказании структуры белка , требующее предсказание конформаций из петлевых областей в белках с использованием или без использования структурного шаблона. Компьютерные программы, которые решают эти проблемы, использовались для исследования широкого круга научных тем, от ADP до рака груди . [1] [2] Поскольку функция белка определяется его формой и физико-химическими свойствами его открытой поверхности, важно создать точную модель для исследований взаимодействия белок / лиганд. [3] Проблема часто возникает при моделировании гомологии , когдатретичная структура из кислой аминокислотной последовательности предсказывается на основе выравнивания последовательностей на шаблон , или вторую последовательность, структура которого известно. Поскольку петли имеют очень вариабельные последовательности даже в пределах данного структурного мотива или белковой складки , они часто соответствуют невыровненным областям при выравнивании последовательностей; они также имеют тенденцию располагаться на открытой для растворителя поверхности глобулярных белков и, таким образом, являются более гибкими в конформационном отношении. Следовательно, они часто не могут быть смоделированы с использованием стандартных методов моделирования гомологии. Более ограниченные версии моделирования петель также используются на этапах подбора данных для решения структуры белка с помощьюРентгеновская кристаллография , поскольку петли могут соответствовать областям с низкой электронной плотностью и поэтому их трудно разрешить.

Области структурной модели, прогнозируемые с помощью моделирования петель, не основанного на шаблоне, имеют тенденцию быть гораздо менее точными, чем области, прогнозируемые с использованием методов на основе шаблонов. Степень погрешности увеличивается с увеличением количества аминокислот в петле. Двугранные углы боковых цепей петлевых аминокислот часто аппроксимируются из библиотеки ротамеров , но могут ухудшить неточность упаковки боковых цепей в общей модели. Пакет MODELLER для моделирования гомологии Андрея Сали включает в себя средство, специально разработанное для моделирования петель с помощью метода пространственных ограничений. Все методы требуют загрузки PDB файл, а некоторые требуют указания местоположения цикла.

Короткие петли [ править ]

Как правило, наиболее точные прогнозы относятся к петлям из менее чем 8 аминокислот. Чрезвычайно короткие петли из трех остатков могут быть определены только по геометрии при условии, что указаны длины связей и валентные углы. Несколько более длинные петли часто определяются с помощью подхода "запасных частей", в котором петли одинаковой длины берутся из известных кристаллических структур и адаптируются к геометрии фланкирующих сегментов. В некоторых методах длины связи и углы области петли могут изменяться, чтобы получить лучшее соответствие; в других случаях ограничения фланкирующих сегментов можно варьировать, чтобы найти более «белковоподобные» конформации петель. Точность таких коротких петель может быть почти такой же, как точность модели гомологии, на которой она основана.Следует также учитывать, что петли в белках могут быть плохо структурированы и, следовательно, не иметь единой конформации, которую можно было бы предсказать;Эксперименты ЯМР показывают, что открытые растворителем петли являются "гибкими" и принимают множество конформаций, в то время как конформации петель, наблюдаемые с помощью рентгеновской кристаллографии, могут просто отражать взаимодействия упаковки кристаллов или стабилизирующее влияние сорастворителей кристаллизации.

Методы, основанные на шаблонах [ править ]

Как упоминалось выше, методы, основанные на гомологии, используют базу данных для выравнивания разрыва целевого белка с известным белком-шаблоном. В базе данных известных структур выполняется поиск петли, которая соответствует интересующему разрыву по сходству последовательности и основ (края разрыва, созданные неизвестной петлевой структурой). Успех этого метода во многом зависит от качества этого выравнивания. Поскольку петля является наименее консервативной частью структуры белка, метод, основанный на гомологии, не всегда может найти известный шаблон, который совпадает с целевой последовательностью. К счастью, базы данных шаблонов всегда добавляют новые шаблоны, поэтому проблема невозможности найти выравнивание становится менее серьезной. Некоторые программы, использующие этот метод, - SuperLooper и FREAD.

Методы, не основанные на шаблонах [ править ]

В других подходах, известных как метод ab initio , не шаблонные подходы используют статистическую модель для заполнения пробелов, созданных неизвестной структурой цикла. Некоторые из этих программ включают MODELLER, Loopy и RAPPER; но каждая из этих программ подходит к проблеме по-разному. Например, Loopy использует образцы пар углов кручения для создания исходной петлевой структуры, затем он изменяет эту структуру, чтобы сохранить реалистичную форму и закрытие, в то время как RAPPER строит от одного конца зазора до другого, расширяя шток с разными выбранными углами до тех пор, пока разрыв закрыт. [4]Еще один метод - подход «разделяй и властвуй». Это включает в себя разделение цикла на 2 сегмента, а затем многократное деление и преобразование каждого сегмента до тех пор, пока цикл не станет достаточно маленьким, чтобы его можно было решить. [5] Даже со всеми этими методами подходы, не основанные на матрице, являются наиболее точными до 12 остатков (аминокислот в петле).

При использовании техники, не основанной на шаблоне, возникают три проблемы. Во-первых, существуют ограничения, ограничивающие возможности моделирования локальных регионов. Одним из таких ограничений является то, что концы цикла должны заканчиваться в правильной позиции привязки. Кроме того, пространство Рамачандрана не может содержать основу из двугранных углов . Во-вторых, программа моделирования должна использовать установленную процедуру. Некоторые программы используют подход «запасных частей», как упоминалось выше. Другие программы используют подход de novo, который выбирает стерически выполнимые конформации петель и выбирает лучшую. В-третьих, определение лучшей модели означает, что необходимо создать метод оценки для сравнения различных конформаций. [6]

См. Также [ править ]

  • Chung SY, Subbiah S. (1996). Структурное объяснение сумеречной зоны гомологии белковых последовательностей " Структура 4: 1123–27.
  • Fiser A, Gian Do RK, Sali A. (2000) Моделирование петель в белковых структурах " Protein Science 9: 1753-73
  • Ko J. et al. Веб-сервер FALC-Loop для моделирования петли белка " Nucleic Acids Research 39, W210-W214 (2011).
  • Lee J, Lee D, Park H, Coutsias EA, Seok C. «Моделирование белковой петли с использованием сборки фрагментов и аналитического замыкания петли. Белки: структура, функция и биоинформатика 78, 1-9 (2010).
  • Крепление DM. (2004). Биоинформатика: анализ последовательности и генома 2-е изд. Лабораторная пресса Колд-Спринг-Харбор: Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк.
  • Soto C. et al. «Петлевое моделирование: отбор проб, фильтрация и оценка. Белки: структура, функция и биоинформатика» 70, 1-10 (2008).
  • Тан К., Чжан Дж., Лян Дж. (2014) Быстрый отбор петель белка и прогнозирование структуры с использованием метода Монте-Карло последовательного роста цепи с дистанционным управлением. PLOS Computational Biology 10 (4), e1003539.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Перро, AL; Таканиси, CL; Шен, Б; Канг, S; Смит, МК; Шмитц, К; Ноулз, HM; Феррарис, Д; Ли, Вт; Чжан, Дж; Стоддард, Б.Л .; Шаренберг AM (18 февраля 2005 г.). «Накопление свободной АДФ-рибозы из митохондрий опосредует индуцированное окислительным стрессом закрытие катионных каналов TRPM2» . Журнал биологической химии . 280 (7): 6138–48. DOI : 10.1074 / jbc.M411446200 . PMID  15561722 .
  2. ^ Baloria, U; Akhoon, BA; Гупта, СК; Шарма, S; Verma, V (апрель 2012 г.). «In silico протеомная характеристика рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) для картирования высокоаффинных антигенных детерминант против рака груди». Аминокислоты . 42 (4): 1349–60. DOI : 10.1007 / s00726-010-0830-х . PMID 21229277 . S2CID 13324635 .  
  3. ^ Fiser, A; Сали, А (12 декабря 2003 г.). «ModLoop: автоматическое моделирование петель в белковых структурах» . Биоинформатика . 19 (18): 2500–1. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btg362 . PMID 14668246 . 
  4. ^ Холтби, Дэниел; Шуай Ченг Ли; Мин Ли (2012). «LoopWeaver - моделирование петель взвешенным масштабированием проверенных белков» . Конспект лекций по информатике . 7262 (3): 113–126. DOI : 10.1007 / 978-3-642-29627-7_11 . PMC 3590895 . PMID 23461572 .  
  5. ^ Тосатто, Южная Каролина; Биндевальд, Э; Hesser, J; Männer, R (апрель 2002 г.). «Подход« разделяй и властвуй »к моделированию быстрой петли» . Белковая инженерия . 15 (4): 279–86. DOI : 10,1093 / белок / 15.4.279 . PMID 11983928 . 
  6. ^ Адхикари, АН; Пэн, Дж; Уайльд, М; Сюй, Дж; Фрид, KF; Сосник, TR (январь 2012 г.). «Моделирование больших участков в белках: приложения к петлям, концам и фолдингу» . Белковая наука . 21 (1): 107–21. DOI : 10.1002 / pro.767 . PMC 3323786 . PMID 22095743 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • MODLOOP , общедоступный сервер для доступа к средствам моделирования контуров MODELLER
  • RAPPER , общедоступный сервер для доступа к модулю моделирования белков RAPPER.
  • SuperLooper2 , домашняя страница SuperLooper2
  • FALC-Loop , домашняя страница FALC-Loop
  • DiSGro , домашняя страница DiSGro