Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Низкомолекулярный гепарин
Фраксипарин 0,4мл желтый background.jpg
Надропарин в предварительно заполненном шприце
Фармакокинетические данные
Биодоступность100%
Химические и физические данные
Молярная масса4-6 кДа

Низкомолекулярный гепарин ( НМГ ) является классом антикоагулянтов лекарств . [1] Они используются для предотвращения образования тромбов и лечения венозной тромбоэмболии ( тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии ), а также при лечении инфаркта миокарда .

Гепарин - это встречающийся в природе полисахарид, который ингибирует коагуляцию , процесс, который приводит к тромбозу. Природный гепарин состоит из молекулярных цепочек разной длины или молекулярной массы . Цепи различной молекулярной массы, от 5000 до более 40 000 Дальтон , образуют полидисперсный гепарин фармацевтического качества. [2] НМГ, напротив, состоят только из коротких цепочек полисахарида. НМГ определяются как соли гепарина, имеющие среднюю молекулярную массу менее 8000 Да и для которых по меньшей мере 60% всех цепей имеют молекулярную массу менее 8000 Да. Их получают различными методами фракционирования или деполимеризации полимерного гепарина.

Гепарин, полученный из природных источников, в основном из кишечника свиньи или легкого крупного рогатого скота, можно вводить терапевтически для предотвращения тромбоза. Однако эффекты природного или нефракционированного гепарина более непредсказуемы, чем НМГ. [3]

Медицинское использование [ править ]

Поскольку его можно вводить подкожно и не требуется мониторинга АЧТВ , НМГ позволяет амбулаторно лечить такие состояния, как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, которые ранее требовали госпитализации в стационар для введения нефракционированного гепарина.

Поскольку НМГ обладают более предсказуемой фармакокинетикой и антикоагулянтным действием, НМГ рекомендуется вместо нефракционированного гепарина пациентам с массивной тромбоэмболией легочной артерии [4] и для начального лечения тромбоза глубоких вен. [5] По сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства профилактическое лечение госпитализированных медицинских пациентов с использованием НМГ и подобных антикоагулянтов снижает риск венозной тромбоэмболии , особенно тромбоэмболии легочной артерии . [6] [7]

Совсем недавно эти агенты были оценены как антикоагулянты при остром коронарном синдроме (ОКС), управляемом чрескожным вмешательством (ЧКВ). [8] [9]

Необходимо внимательно следить за применением НМГ у пациентов с экстремальной массой тела или стационарных пациентов с почечной дисфункцией. Активность против фактора Ха может быть полезна для мониторинга антикоагуляции. Учитывая почечный клиренс, НМГ может быть неприемлемым у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности . НМГ также можно использовать для поддержания проходимости канюль и шунтов у диализных пациентов.

Пациенты с раком подвержены более высокому риску венозной тромбоэмболии, и для снижения этого риска используются НМГ. [10] Исследование CLOT, опубликованное в 2003 году, показало, что у пациентов со злокачественными новообразованиями и острой венозной тромбоэмболией далтепарин более эффективен, чем варфарин, в снижении риска повторных эмболических событий. [11] Использование НМГ у онкологических больных в течение, по крайней мере, первых 3–6 месяцев длительного лечения рекомендовано во многих руководствах и в настоящее время считается стандартом лечения. [10]

Противопоказания [ править ]

Следует избегать использования НМГ у пациентов с известной аллергией на НМГ, гепарин, сульфиты или бензиловый спирт , у пациентов с активным сильным кровотечением или у пациентов с низким уровнем тромбоцитов в крови, вызванным гепарином (также известный как гепарин-индуцированная тромбоцитопения. или HIT). Высокие лечебные дозы противопоказаны при острых кровотечениях, таких как церебральное или желудочно-кишечное кровотечение. Выведение НМГ в большей степени зависит от почечной функции, чем нефракционированный гепарин, поэтому их биологический период полувыведения может быть увеличен у пациентов с почечной недостаточностью, и поэтому их использование при скорости клиренса креатинина ( CrCl ) <30 мл / мин может потребоваться избегали. [12]Помимо использования вместо него нефракционированного гепарина, можно уменьшить дозу и / или контролировать активность анти-Ха для определения курса лечения. [13]

Наиболее частые побочные эффекты включают кровотечение, которое может быть тяжелым или даже смертельным, аллергические реакции, реакции в месте инъекции и повышение показателей печеночных ферментных тестов, обычно без симптомов. [14] Использование гепарина и НМГ может иногда осложняться снижением количества тромбоцитов, осложнением, известным как индуцированная гепарином тромбоцитопения.13 Были описаны две формы: клинически доброкачественная, неиммунная и обратимая форма (тип I) и редкая, более серьезная иммуноопосредованная форма или тип II. ГИТ типа II вызывается образованием аутоантител, которые распознают комплексы между гепарином и фактором 4 тромбоцитов (PF4), и, следовательно, связан со значительным риском тромботических осложнений. Заболеваемость трудно оценить, но она может достигать 5% пациентов, получавших НФГ, или около 1% пациентов, получавших НМГ.[14]

Противоядие [ править ]

В клинических ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антитромботический эффект НМГ, протамин используется для нейтрализации гепарина путем связывания с ним. [9] Исследования на животных и исследования in vitro продемонстрировали, что протамин нейтрализует антитромбиновую активность НМГ, нормализуя АЧТВ и тромбиновое время. Однако протамин, по-видимому, лишь частично нейтрализует активность НМГ против фактора Ха. Поскольку молекулярная масса гепарина влияет на его взаимодействие с протамином , вероятно, что отсутствие полной нейтрализации анти-фактора Ха происходит из-за пониженного связывания протамина с фрагментами НМГ в препарате. Протамин - это лекарство, при использовании которого требуется повышенная осторожность.

Меры предосторожности [ править ]

В исследованиях НМГ обычно исключались люди с непредсказуемой фармакокинетикой, и в результате пациенты с такими рисками, как тяжелое ожирение или поздняя стадия почечной недостаточности, демонстрируют снижение положительных результатов из-за увеличенного периода полувыведения фракционированного гепарина. [15] НМГ следует использовать с особой осторожностью у пациентов, подвергающихся любой процедуре, включающей спинальную анестезию / пункцию , в условиях с повышенным риском кровотечения или у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе.

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Смотрите также: Гепарин § Механизм действия

Каскад коагуляции - это нормальный физиологический процесс, направленный на предотвращение значительной кровопотери или кровотечения после повреждения сосудов. К сожалению, бывают случаи, когда тромб ( тромб ) образуется, когда в этом нет необходимости. Например, некоторые состояния высокого риска, такие как длительная иммобилизация, хирургическое вмешательство или рак, могут увеличить риск развития тромба, который потенциально может привести к серьезным последствиям.

Каскад коагуляции состоит из серии этапов, на которых протеаза расщепляет и затем активирует следующую протеазу в последовательности. [2] Поскольку каждая протеаза может активировать несколько молекул следующей протеазы в серии, этот биологический каскад усиливается. Конечным результатом этих реакций является превращение фибриногена , растворимого белка, в нерастворимые нити фибрина. Вместе с тромбоцитами , что фибрин нить образует стабильный тромб.

Антитромбин (АТ), ингибитор сериновой протеазы, является основным плазменным ингибитором протеаз свертывания крови. [16] НМГ ингибируют процесс коагуляции путем связывания с АТ через пентасахаридную последовательность. Это связывание приводит к конформационному изменению AT, которое ускоряет ингибирование активированного фактора X ( фактора Xa ). После диссоциации НМГ может свободно связываться с другой молекулой антитромбина и впоследствии ингибировать более активированный фактор X. В отличие от АТ, активированного гепарином , АТ, активированный НМГ, не может ингибировать тромбин (фактор IIa), но может только ингибировать фактор свертывания крови Ха.

Эффекты НМГ нельзя адекватно измерить с помощью тестов частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) или активированного времени свертывания (ACT). [17] Скорее, терапию НМГ контролируют с помощью анализа против фактора Ха , измеряя активность против фактора Ха, а не время свертывания крови. Методология анализа анти-фактора Xa заключается в том, что к плазме пациента добавляется известное количество избыточного рекомбинантного фактора X и избытка антитромбина. Если в плазме пациента присутствует гепарин или НМГ, они связываются с антитромбином и образуют комплекс с фактором X, препятствуя его превращению в фактор Xa. [18]Количество остаточного фактора Ха обратно пропорционально количеству гепарина / НМГ в плазме. Количество остаточного фактора Xa определяется путем добавления хромогенного субстрата, который имитирует естественный субстрат фактора Xa, заставляя остаточный фактор Xa расщеплять его, высвобождая окрашенное соединение, которое можно обнаружить с помощью спектрофотометра . [18] Дефицит антитромбина у пациента не влияет на анализ, потому что в реакции присутствует избыточное количество антитромбина. [18] Результаты представлены в единицах / мл антифактора Ха, так что высокие значения указывают на высокие уровни антикоагуляции, а низкие значения указывают на низкие уровни антикоагуляции в образце плазмы. [18]

НМГ обладают эффективностью более 70 единиц / мг антифакторной активности Ха и соотношением антифакторной активности Ха к антитромбиновой активности> 1,5. [19] (см. Таблицу 1)

НМВСредняя молекулярная массаСоотношение анти-Ха / анти-IIa активности
Бемипарин36008.0
Надропарин43003.3
Ревипарин44004.2
Эноксапарин45003.9
Парнапарин50002.3
Цертопарин54002,4
Далтепарин50002,5
Тинзапарин65001.6

Таблица 1 Данные молекулярной массы (MW) и антикоагулянтной активности доступных в настоящее время продуктов LMWH. По материалам Gray E et al. 2008 . [20]

Производственный процесс [ править ]

Рисунок 1: Ангидроманноза в IdoA (2S) -ангидроманнозе может быть восстановлена ​​до ангидроманнита.

При производстве низкомолекулярного гепарина используются различные методы деполимеризации гепарина. [2] Они перечислены ниже:

  • Окислительная деполимеризация перекисью водорода. Используется в производстве ardeparin (Normiflo)
  • Дезаминирующее расщепление изоамилнитритом. Используется при производстве цертопарина (сандопарина)
  • Щелочное бета-элиминационное расщепление бензилового эфира гепарина. Используется при производстве эноксапарина (ловенокса и клексана)
  • Окислительная деполимеризация Cu 2+ и перекисью водорода. Используется при производстве парнапарина (Fluxum)
  • Бета-элиминативное расщепление ферментом гепариназой. Используется при производстве тинзапарина (Инногеп и Логипарин)
  • Дезаминирующее расщепление азотистой кислотой. Используется в производстве дальтепарин (фрагмин), ревипарин (Clivarin) и надропарина (фраксипарина)

Дезаминирующее расщепление азотистой кислотой приводит к образованию остатка неприродной ангидроманнозы на восстанавливающем конце образующихся олигосахаридов. Впоследствии его можно превратить в ангидроманнит, используя подходящий восстановитель, как показано на рисунке 1.

Рисунок 2: UA (2S) -GlcNS (6S)

Аналогичным образом, как химическое, так и ферментативное бета-элиминирование приводит к образованию ненасыщенного ненасыщенного остатка уроната (UA) на невосстанавливающем конце, как показано на рисунке 2.

Кроме того, низкомолекулярные гепарины также могут быть синтезированы хемоферментным способом из простых дисахаридов. [21]

Различия между НМГ [ править ]

Сравнения между НМГ, полученными аналогичными способами, различаются. Например, сравнение далтепарина и надропарина позволяет предположить, что они более похожи, чем продукты, полученные с помощью разных процессов. Однако сравнение эноксапарина и тинзапарина показывает, что они сильно отличаются друг от друга в отношении химических, физических и биологических свойств.

Как и следовало ожидать, продукты, полученные с помощью совершенно разных процессов, отличаются по физическим, химическим и биологическим свойствам. [2] [16] Следовательно, небольшое изменение в процессе деполимеризации может привести к существенному изменению структуры или состава данного LMWH.

Следовательно, для каждого НМГ необходима строго определенная процедура деполимеризации, чтобы гарантировать идентичность конечного продукта НМГ и предсказуемость клинических результатов. НМГ, как продукты биологического происхождения, зависят от строгих производственных процедур, чтобы гарантировать отсутствие биологического или химического загрязнения. Поэтому крайне важно применять строгие производственные практики с помощью строгих мер по обеспечению качества, чтобы гарантировать высочайшее качество производимых НМГ и гарантировать безопасность пациентов. Эти шаги по обеспечению качества, чтобы быть эффективными, должны осуществляться от сбора сырья (неочищенного гепарина) до конечного продукта НМГ.

Из-за этих выявленных и потенциальных различий несколько организаций, в том числе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США , Европейское агентство по лекарственным средствам и Всемирная организация здравоохранения , рассматривают НМГ как отдельные продукты, которые не следует рассматривать как клинически эквивалентные, поскольку они различаются по многим параметрам. важные аспекты, такие как молекулярные, структурные, физико-химические и биологические свойства. [22] [23] [24] В соответствии с международными рекомендациями, выбор конкретного НМГ должен основываться на его доказанной клинической безопасности и эффективности для каждого показания. [14]

Отличия от нефракционированного гепарина [ править ]

Отличия от гепарина (т.е. «нефракционированного гепарина ») включают:

  • Средняя молекулярная масса: гепарин составляет около 15 кДа, а НМГ составляет около 4,5 кДа. [25]
  • Менее частое подкожное введение, чем гепарин, для послеоперационной профилактики венозной тромбоэмболии .
  • Подкожная инъекция один или два раза в день для лечения венозной тромбоэмболии и при нестабильной стенокардии вместо внутривенной инфузии высоких доз гепарина.
  • Нет необходимости контролировать параметр коагуляции АЧТВ, как это требуется для высоких доз гепарина. [26]
  • Возможно меньший риск кровотечения .
  • Меньший риск остеопороза при длительном применении.
  • Меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении , потенциального побочного эффекта гепарина .
  • Антикоагулянтные эффекты гепарина обычно обратимы с сульфатом протамина , тогда как действие протамина на НМГ ограничено.
  • НМГ в меньшей степени влияет на тромбин по сравнению с гепарином, но примерно так же влияет на фактор Ха.
  • Из-за своего почечного клиренса НМГ противопоказан пациентам с заболеванием почек, которым можно безопасно использовать нефракционированный гепарин.

Дженерики и биоаналоги [ править ]

Смотрите также: Биосимиляры

По истечении срока действия коммерческого патента на НМГ можно будет продавать генерический или биоподобный НМГ. Первый «генерический» LMWH был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в июле 2010 года. FDA использовало 5 аналитических и фармакологических критериев для установления подлинности генерика LMWH, не требуя клинических исследований на пациентах. [27]

С нормативной точки зрения FDA рассматривает НМГ (а также инсулин , глюкагон и соматропин ) как «генерические» препараты, даже если они могут быть получены из биологического материала. Европейское агентство по лекарственным средствам считает НМГ , как биопрепаратов , так что их нормативного утверждения - в биоаналоги - приближаются по- другому по сравнению с FDA. [28] [29]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Weitz JI; Вайц, Джеффри И. (1997). «Низкомолекулярные гепарины». N Engl J Med . 337 (10): 688–98. DOI : 10.1056 / NEJM199709043371007 . PMID  9278467 .
  2. ^ а б в г Линхардт RJ, Gunay NS (1999). «Производство и химическая переработка низкомолекулярных гепаринов». Семинары по тромбозу и гемостазу . 25 Дополнение 3: 5–16. PMID 10549711 . 
  3. ^ Гарсия Д.А., Баглин Т.П., Вайц Дж. И. и др. (2012). «Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Руководства по клинической практике Американского колледжа врачей-терапевтов» . Сундук . 141 (2 доп.): E24S – 43S. DOI : 10.1378 / chest.11-2291 . PMC 3278070 . PMID 22315264 .  
  4. Перейти ↑ Hull RD (2008). «Лечение тромбоэмболии легочной артерии: использование низкомолекулярного гепарина в стационарных и амбулаторных условиях» . Тромбоз и гемостаз . 99 (3): 502–510. DOI : 10.1160 / TH07-08-0500 . PMID 18327398 . S2CID 25247285 .  
  5. ^ Снег В, Qaseem А, Барри Р, Hornbake ЭР, Rodnick JE, Tobolic Т, Ирландии Б, Сегал JB, бас Е.Б., Вайс КБ, Зеленый L, Оуэнс ДК (февраль 2007 г.). «Ведение венозной тромбоэмболии: клиническое руководство Американского колледжа врачей и Американской академии семейных врачей» . Анналы внутренней медицины . 146 (3): 204–10. DOI : 10.7326 / 0003-4819-146-3-200702060-00149 . PMID 17261857 . 
  6. ^ Douketis JD, Moinuddin I (2008). «Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных медицинских пациентов: научно обоснованный и практический подход» . Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej . 118 (4): 209–215. PMID 18575420 . 
  7. ^ Dentali (2007). «Мета-анализ: антикоагулянтная профилактика для профилактики симптоматической венозной тромбоэмболии у госпитализированных медицинских пациентов». Ann Intern Med . 146 (4): 278–88. CiteSeerX 10.1.1.694.4563 . DOI : 10.7326 / 0003-4819-146-4-200702200-00007 . PMID 17310052 . S2CID 27605124 .   
  8. ^ Montalescot G, Ellis SG де Belder MA, Янссенс L, Katz O, Pluta W, Ecollan P, Tendera M, ван Бовен AJ, Widimsky P, Andersen HR, Betriu A, Armstrong P, Броди BR, Herrmann HC, Neumann FJ , Эффрон МБ, Лу Дж., Барнатан Э.С., Тополь Э.Д. (февраль 2010 г.). «Эноксапарин при первичном и облегченном чрескожном коронарном вмешательстве. Формальное проспективное нерандомизированное субисследование исследования FINESSE (облегченное вмешательство с повышенной скоростью реперфузии для остановки событий)» . JACC. Сердечно-сосудистые вмешательства . 3 (2): 203–12. DOI : 10.1016 / j.jcin.2009.11.012 . PMID 20170878 . 
  9. ^ a b Дюмен Р., Борентен М., Бертель О, Боде С., Галло Р., Белый HD, Колле Дж. П., Штайнхубл С. Р., Монталескот Г. (декабрь 2007 г.). «Внутривенное введение низкомолекулярных гепаринов по сравнению с нефракционированным гепарином при чрескожном коронарном вмешательстве: количественный обзор рандомизированных исследований» . Архивы внутренней медицины . 167 (22): 2423–30. DOI : 10,1001 / archinte.167.22.2423 . PMID 18071163 . 
  10. ^ a b Nishioka J, Goodin S (2007). «Низкомолекулярный гепарин при онкологическом тромбозе: лечение, вторичная профилактика и выживаемость». Журнал онкологической аптечной практики . 13 (2): 85–97. DOI : 10.1177 / 1078155207079169 . PMID 17873108 . S2CID 39517086 .  
  11. ↑ Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M (июль 2003 г.). «Низкомолекулярный гепарин по сравнению с кумарином для профилактики рецидивов венозной тромбоэмболии у онкологических больных» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (2): 146–53. DOI : 10.1056 / NEJMoa025313 . PMID 12853587 . S2CID 19280602 .  
  12. ^ Лим, Вт; Dentali, F; Eikelboom, JW; Кроутер, Массачусетс (2 мая 2006 г.). «Мета-анализ: низкомолекулярный гепарин и кровотечения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью». Анналы внутренней медицины . 144 (9): 673–84. DOI : 10.7326 / 0003-4819-144-9-200605020-00011 . PMID 16670137 . S2CID 29713358 .  
  13. ^ Гарсия, DA; Баглин Т.П .; Weitz, JI; Самама, ММ; Американский колледж грудной клетки, врачи (февраль 2012 г.). «Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Руководства по клинической практике Американского колледжа врачей-терапевтов» . Сундук . 141 (2 доп.): E24S – 43S. DOI : 10.1378 / chest.11-2291 . PMC 3278070 . PMID 22315264 .  
  14. ^ a b c Николаидес А.Н. (июнь 2006 г.). «Профилактика и лечение венозной тромбоэмболии. Заявление о международном консенсусе (руководящие принципы согласно научным данным)». Международная ангиология: журнал Международного союза ангиологов . 25 (2): 101–61. PMID 16763532 . 
  15. ^ Hetzel, Gerd R .; Присоска, Кристоф (2005). «Гепарины: все, что должен знать нефролог» . Нефрология, диализная трансплантация . 20 (10): 2036–2042. DOI : 10,1093 / NDT / gfi004 . PMID 16030035 . 
  16. ^ a b Джеске В., Валенга Дж., Фарид Дж. Дифференциация низкомолекулярного гепарина, используемого для лечения и профилактики ВТЭ. Thromb Clin. 2008; 2 (3)
  17. ^ enotes.com> Энциклопедия медсестер и смежного здравоохранения> Тесты на коагуляцию, полученные 5 апреля 2010 г.
  18. ^ a b c d massgeneral.org> Анализ антифактора Xa гепарина Архивировано 8 августа 2009 г. в Archive.today Страница Обновлено: 18 сентября 2009 г.
  19. ^ Европейская фармакопедическая комиссия (октябрь 1991 г.). «ГЕПАФУНЫ НИЗКОЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССЫ». Pharmeuropa . 3 : 161–165.
  20. ^ Грей E, Маллой B, Барроуклифф TW. Гепарин и низкомолекулярный гепарин. Thromb Haemost 2008; 99: 807–818.
  21. ^ Xu, Y .; Masuko, S .; Takieddin, M .; Xu, H .; Liu, R .; Jing, J .; Mousa, SA; Linhardt, RJ; Лю, Дж. (2011). «Хемоферментный синтез гомогенных гепаринов сверхнизкой молекулярной массы» . Наука . 334 (6055): 498–501. Bibcode : 2011Sci ... 334..498X . DOI : 10.1126 / science.1207478 . PMC 3425363 . PMID 22034431 .  
  22. ^ Рабочая группа ВОЗ по биологической стандартизации нефракционированного гепарина, штаб-квартира ВОЗ, Женева, Швейцария, 7-8 сентября 1999 г.
  23. ^ EMA / CHMP / BMWP / 118264/2007. Руководство по доклинической и клинической разработке аналогичных биологических лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины. Март 2009 г.
  24. Перейти ↑ Nightingale, SL (1993). «Предупреждение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)». JAMA . 270 (14): 1672. CiteSeerX 10.1.1.170.9453 . DOI : 10,1001 / jama.270.14.1672 . PMID 8411485 .  
  25. ^ Майкл Д. Рэндалл; Карен Э. Нил (2004). Ведение болезней. 2-е изд. Лондон: Фармацевтическая пресса. 186.
  26. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2012-07-07 . Проверено 7 февраля 2010 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  27. ^ Харенберг Дж. Обзор руководящих принципов и рекомендаций для генерических низкомолекулярных гепаринов. Исследование тромбоза 127 Дополнение. 3 (2011) S100 – S104
  28. ^ Джеске, Уолтер (2013). «Обновленная информация о безопасности и биоэквивалентности биоподобных препаратов - основное внимание уделяется эноксапарину» . Наркотик Healthc. Пациент Саф . 5 : 133–141. DOI : 10.2147 / DHPS.S28813 . PMC 3684140 . PMID 23788840 .  
  29. ^ Бланк, Тобиас (2013). «Безопасность и токсичность биоподобных препаратов - регулирование ЕС и США» . Журнал "Дженерики и биосимиляры" . 2 (3): 144–150. DOI : 10,5639 / gabij.2013.0203.039 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Низкий + молекулярный + вес + гепарин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)