Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Матричная металлопротеиназа
Идентификаторы
СимволММП
Клан пфамCL0126
ИнтерПроIPR021190
Мембранома317

Матричные металлопротеиназы ( ММР ), также известные как матриксные металлопептидазы или матриксины , представляют собой металлопротеиназы, которые представляют собой кальций- зависимые цинк- содержащие эндопептидазы ; [1] другими членами семейства являются адамализины , серрализины и астацины . ММП принадлежат к большему семейству протеаз, известному как суперсемейство метцинцинов . [2]

В совокупности эти ферменты способны разрушать все виды белков внеклеточного матрикса , но также могут обрабатывать ряд биоактивных молекул. Известно, что они участвуют в расщеплении рецепторов клеточной поверхности , высвобождении апоптотических лигандов (таких как лиганд FAS ) и инактивации хемокинов / цитокинов . [3] Также считается, что ММП играют важную роль в поведении клеток, таком как пролиферация , миграция ( адгезия / дисперсия), дифференцировка , ангиогенез , апоптоз., и защита хоста .

Впервые они были описаны у позвоночных (1962) [4], включая человека, но с тех пор были обнаружены у беспозвоночных и растений. Они отличаются от других эндопептидаз своей зависимостью от ионов металлов как кофакторов , их способностью разрушать внеклеточный матрикс и их специфической эволюционной последовательностью ДНК .

История [ править ]

Первоначально ММП были описаны Джеромом Гроссом и Чарльзом Лапьером (1962), которые наблюдали ферментативную активность ( деградацию тройной спирали коллагена ) во время метаморфоза хвоста головастика (помещая хвост головастика в пластину коллагенового матрикса). [5] Поэтому фермент был назван интерстициальной коллагеназой ( ММП-1 ).

Позже он был очищен от кожи человека (1968), [6] и был признан синтезированным как зимоген . [7]

«Цистеиновый переключатель» был описан в 1990 году [8].

Структура [ править ]

MMP имеют общую доменную структуру . Эти три общих домены про-пептид, то каталитический домен , и хамопексин -подобного С-концевого домен, который связан с каталитическим доменом посредством гибкой шарнирной области. [2]

Пропептид [ править ]

Первоначально ММП синтезируются как неактивные зимогены с пропептидным доменом, который необходимо удалить до того, как фермент станет активным. Пропептидный домен является частью «цистеинового переключателя». Он содержит консервативный остаток цистеина, который взаимодействует с цинком в активном центре и предотвращает связывание и расщепление субстрата , сохраняя фермент в неактивной форме. В большинстве MMP остаток цистеина находится в консервативной последовательности PRCGxPD. Некоторые ММП имеют сайт расщепления прогормон-конвертазой (фурин-подобный) как часть этого домена, который при расщеплении активирует фермент. ММП-23А и ММП-23Бвключить в этот домен трансмембранный сегмент. [9]

Каталитический домен [ править ]

Рентгеновские кристаллографические структуры нескольких каталитических доменов ММП показали, что этот домен представляет собой сплюснутую сферу размером 35 x 30 x 30 Å (3,5 x 3 x 3 нм ). Активный сайт является 20 Å (2 нм) , что канавка проходит через каталитический домен. В части каталитического домена, образующей активный центр, находится каталитически важный ион Zn 2+ , который связан с тремя остатками гистидина, обнаруженными в консервативной последовательности HExxHxxGxxH. Следовательно, эта последовательность представляет собой мотив, связывающий цинк.

В желатиназах , такие как ММР-2 , включают фибронектин модули типа II , вставленные непосредственно перед в цинке -связывающего мотиве в каталитическом домене. [10]

Шарнирная область [ править ]

Каталитический домен соединен с С-концевым доменом гибкой шарнирной или линкерной областью. Он состоит из 75 аминокислот и не имеет поддающейся определению структуры.

Гемопексиноподобный C-концевой домен [ править ]

Гемопексин-подобный C-концевой домен MMP9 PDB 1itv

С-концевой домен имеет структурное сходство с сывороточным белком гемопексином . Он имеет четырехлопастную конструкцию β-винта. Структуры β-пропеллера обеспечивают большую плоскую поверхность, которая, как считается, участвует в межбелковых взаимодействиях . Это определяет субстратную специфичность и является местом взаимодействия с ТИМП ( тканевым ингибитором металлопротеиназ ). Гемопексиноподобный домен отсутствует у ММП-7 , ММП-23, ММП-26, а также у растений и нематод . Связанные с мембраной ММП (МТ-ММП) прикреплены к плазматической мембране через трансмембранный или заякоренный домен GPI.

Каталитический механизм [ править ]

Опубликованы три каталитических механизма.

  • В первом механизме Browner MF и его коллеги [11] предложили механизм основного катализа, осуществляемый консервативным остатком глутамата и ионом Zn 2+ .
  • Во втором механизме, механизме Мэтьюза, Кестер и Мэтьюз [12] предположили взаимодействие между молекулой воды и ионом Zn 2+ во время кислотно-основного катализа .
  • В третьем механизме, механизме Манцетти, Манцетти Серджио и его коллеги [13] представили доказательства того, что координация между водой и цинком во время катализа маловероятна, и предложили третий механизм, в котором гистидин из мотива HExxHxxGxxH участвует в катализе , позволяя Ион Zn 2+ принимает квазипента-координированное состояние путем его диссоциации от него. В этом состоянии ион Zn 2+ координирован с двумя атомами кислорода каталитической глутаминовой кислоты, карбонильным атомом кислорода субстрата и двумя остатками гистидина и может поляризовать атом кислорода глутаминовой кислоты, расположенный рядом с ножничной связью., и побудить его действовать как обратимый донор электронов. Это образует переходное состояние оксианиона. На этом этапе молекула воды воздействует на диссоциированную ножничную связь и завершает гидролиз субстрата.

Классификация [ править ]

Функциональная классификация матричных металлопротеиназ.

MMP можно подразделить по-разному.

Эволюционный [ править ]

Использование биоинформатических методов для сравнения первичных последовательностей ММП позволяет предположить следующие эволюционные группировки ММП:

  • ММП-19
  • MMP 11, 14 , 15, 16 и 17
  • ММП-2 и ММП-9
  • Все остальные MMP

Анализ каталитических доменов в изоляции предполагает , что каталитические домены развивались дальше , как только основные группы дифференцировались, а также указывает на субстрат специфичности этих ферментов .

Функциональный [ править ]

Наиболее часто используемые группы (исследователи в области биологии ММП) частично основаны на исторической оценке субстратной специфичности ММП и частично на клеточной локализации ММП. Эти группы представляют собой коллагеназы, желатиназы, стромелизины и ММП мембранного типа (МТ-ММП).

  • В коллагеназы способны разлагать трехспирального фибриллярных коллагенов в отличительные 3/4 и 1/4 фрагментов. Эти коллагены являются основными компонентами костей , хрящей и дентина , а ММП - единственные известные ферменты млекопитающих, способные их расщеплять. Коллагеназы - это №1, №8, №13 и №18. Кроме того, было показано, что №14 расщепляет фибриллярный коллаген , и есть доказательства того, что №2 способен к коллагенолизу. В MeSH, текущий список коллагеназ включает № 1, № 2, № 8, № 9 и № 13. Коллагеназа № 14 присутствует в MeSH, но не указана как коллагеназа, а № 18 отсутствует в MeSH.
  • Основными субстратами желатиназ являются коллаген IV типа и желатин , и эти ферменты отличаются наличием дополнительного домена, встроенного в каталитический домен. Эта связывающая желатин область расположена непосредственно перед цинк-связывающим мотивом и образует отдельную фолдинговую единицу, которая не нарушает структуру каталитического домена. Желатиназы - №2 и №9.
  • Стромелизины обладают широкой способностью расщеплять белки внеклеточного матрикса, но неспособны расщеплять трехспиральные фибриллярные коллагены. Три канонических члена этой группы - № 3, № 10 и № 11.
  • Все шесть ММП мембранного типа ( № 14 , № 15, № 16, № 17, № 24 и № 25) имеют сайт расщепления фурином в пропептиде, который также является общим для №11.

Однако становится все более очевидным, что это деление несколько искусственно, поскольку есть ряд MMP, которые не вписываются ни в одну из традиционных групп.

Гены [ править ]

ГенИмяПсевдонимыМесто расположенияОписание
MMP1Интерстициальная коллагеназаCLG, CLGNсекретныйСубстраты включают Col I, II, III, VII, VIII, X, желатин.
MMP2Желатиназа-A, желатиназа 72 кДасекретныйСубстраты включают желатин, Col I, II, III, IV, Vii, X
MMP3Стромелизин 1ЧДС6, ММП-3, СЛ-1, СТМИ, СТМИ1, СТР1секретныйСубстраты включают Col II, IV, IX, X, XI, желатин.
MMP7Матрилизин, НАСОС 1ММП-7, МПСЛ1, НАСОС-1секретныймембрана связана через связывание с сульфатом холестерина в клеточных мембранах, субстраты включают: фибронектин, ламинин, Col IV, желатин
MMP8Коллагеназа нейтрофиловCLG1, HNC, MMP-8, PMNL-CLсекретныйСубстраты включают Col I, II, III, VII, VIII, X, аггрекан, желатин.
MMP9Желатиназа-B, желатиназа 92 кДаCLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9секретныйСубстраты включают желатин, Col IV, V
MMP10Стромелизин 2SL-2, STMY2секретныйСубстраты включают Col IV, ламинин, фибронектин, эластин.
MMP11Стромелизин 3СЛ-3, СТ3, СТМИ3секретныйММП-11 проявляет большее сходство с МТ-ММП, активируется конвертазой и секретируется, поэтому обычно ассоциируется с ММП, активируемыми конвертазой. Субстраты включают Col IV, фибронектин, ламинин, аггрекан.
MMP12Макрофаги металлоэластазыHME, ME, MME, MMP-12секретныйСубстраты включают эластин, фибронектин, Col IV.
MMP13Коллагеназа 3CLG3, MANDP1, MMP-13секретныйСубстраты включают Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, желатин.
MMP14МТ1-ММПMMP-14, MMP-X1, MT-MMP, MT-MMP 1, MT1-MMP, MT1MMP, MTMMP1, WNCHRSмембранно-связанныйтрансмембранный ММП I типа; субстраты включают желатин, фибронектин, ламинин
MMP15МТ2-ММПMT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2, MMP-15, MT2MMPмембранно-связанныйтрансмембранный ММП I типа; субстраты включают желатин, фибронектин, ламинин
MMP16MT3-MMPC8orf57, MMP-X2, MT-MMP2, MT-MMP3, MT3-MMPмембранно-связанныйтрансмембранный ММП I типа; субстраты включают желатин, фибронектин, ламинин
MMP17MT4-MMPMT4-MMP, MMP-17, MT4MMP, MTMMP4мембранно-связанныйгликозилфосфатидилинозитол- присоединенный; субстраты включают фибриноген, фибрин
MMP18Коллагеназа 4, xcol4, коллагеназа xenopus-Нет известных человеческих ортологов
MMP19RASI-1, иногда называемый стромелизин-4ММП18, РАСИ-1, КОДА-
MMP20ЭмелизинАИ2А2, ММП-20секретный
MMP21X-MMPММП-21, HTX7секретный
MMP23ACA-MMPмембранно-связанныйТрансмембранный цистеиновый массив типа II
MMP23B-MIFR, MIFR-1, MMP22, MMP23Aмембранно-связанныйТрансмембранный цистеиновый массив типа II
MMP24MT5-MMPMMP-24, MMP25, MT-MMP 5, MT-MMP5, MT5-MMP, MT5MMP, MTMMP5мембранно-связанныйтрансмембранный ММП типа I
MMP25MT6-MMPMMP-25, MMP20, MMP20A, MMPL1, MT-MMP 6, MT-MMP6, MT6-MMP, MT6MMP, MTMMP6мембранно-связанныйгликозилфосфатидилинозитол- присоединенный
MMP26Матрилизин-2, эндометаза-
MMP27ММП-22, С-ММПММП-27-
MMP28ЭпилизинЭПИЛИЗИН, ММ28, ММП-25, ММП-28, ММП25секретныйОбнаружен в 2001 году и получил свое название из-за обнаружения в кератиноцитах человека . В отличие от других ММП, этот фермент конститутивно экспрессируется во многих тканях (высоко экспрессируется в семенниках и на более низких уровнях в легких , сердце , головном мозге, толстой кишке , кишечнике , плаценте , слюнных железах , матке , коже). Треонин заменяет пролин в его переключателе цистеина (PRCGVTD). [14]

Матричные металлопротеиназы объединяются с металло-связывающим белком металлотионином; таким образом помогая в механизме связывания металла.

Функция [ править ]

ММП играют важную роль в ремоделировании тканей, связанных с различными физиологическими или патологическими процессами, такими как морфогенез , ангиогенез , восстановление тканей , цирроз , артрит и метастазирование . Считается, что ММП-2 и ММП-9 играют важную роль в метастазировании. ММП-1считается важным при ревматоидном артрите и остеоартрите. Последние данные свидетельствуют об активной роли ММП в патогенезе аневризмы аорты. Избыток ММП разрушает структурные белки стенки аорты. Нарушение баланса между MMP и TIMP также характерно для острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний. [15]

Активация [ править ]

взаимная активация ММП

Все ММП синтезируются в латентной форме (зимоген). Они секретируются как проферменты и требуют внеклеточной активации. Они могут быть активированы in vitro многими механизмами, включая ртутьорганические, хаотропные агенты и другие протеазы.

Ингибиторы [ править ]

ММП ингибируются специфическим эндогенным тканевым ингибитором металлопротеиназ (ТИМП), которые составляют семейство из четырех ингибиторов протеаз : ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3 и ТИМП-4.

Синтетические ингибиторы обычно содержат хелатирующую группу, которая прочно связывает каталитический атом цинка в активном центре ММП . Общие хелатирующие группы включают гидроксаматы , карбоксилаты , тиолы и фосфинилы . Гидроксиматы являются особенно мощными ингибиторами ММП и других цинк-зависимых ферментов из-за их бидентатного хелатирования атома цинка. Другие заместители этих ингибиторов обычно предназначены для взаимодействия с различными карманами связывания на интересующей ММП, делая ингибитор более или менее специфичным для данных ММП. [2]

Фармакология [ править ]

Доксициклин в субантимикробных дозах подавляет активность ММП и использовался для этой цели в различных экспериментальных системах, например, для лечения устойчивых рецидивирующих эрозий роговицы. Он используется в клинических условиях для лечения заболеваний пародонта и является единственным ингибитором ММП, который широко доступен в клинической практике. Он продается под торговой маркой Periostat компанией CollaGenex . Миноциклин, другой антибиотик тетрациклинового ряда, также ингибирует активность ММП.

Ряд рационально разработанных ингибиторов ММП показали некоторые перспективы в лечении патологий, в которые, как предполагается, вовлечены ММП (см. Выше). Однако большинство из них, такие как маримастат (BB-2516), ингибитор ММП широкого спектра действия, и ципемастат (Ro 32-3555), селективный ингибитор ММП-1 , не прошли клинических испытаний . Провал Marimastat частично стал причиной сворачивания British Biotech., который ее разработал. Неудача этих препаратов была вызвана в основном токсичностью (в частности, скелетно-мышечной токсичностью в случае ингибиторов широкого спектра действия) и неспособностью показать ожидаемые результаты (в случае троакады многообещающие результаты на моделях артрита кроликов не были воспроизведены в испытания на людях). Причины разочаровывающих клинических результатов ингибиторов ММП неясны, особенно в свете их активности на животных моделях .

См. Также [ править ]

  • Протеазы в ангиогенезе
  • Открытие лекарств и разработка ингибиторов ММП
  • Гибридизирующий пептид коллагена , пептид, который может связывать и окрашивать расщепленный ММП коллаген.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Верма RP, Хэнш C (март 2007). «Матричные металлопротеиназы (MMP): химико-биологические функции и (Q) SAR» (PDF) . Биоорг. Med. Chem. 15 (6): 2223–68. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.01.011 . PMID  17275314 . Архивировано 13 мая 2015 года из оригинального (PDF) . Проверено 21 октября 2015 года .
  2. ^ a b c Матричные металлопротеиназы: их значение при сердечно-сосудистых заболеваниях
  3. Перейти ↑ Van Lint P, Libert C (декабрь 2007 г.). «Обработка хемокинов и цитокинов матриксными металлопротеиназами и их влияние на миграцию лейкоцитов и воспаление» . J. Leukoc. Биол. 82 (6): 1375–81. DOI : 10,1189 / jlb.0607338 . PMID 17709402 .  [ постоянная мертвая ссылка ]
  4. ^ Гросс, Дж .; Лапьер, CM (июнь 1962 г.). «Коллагенолитическая активность в тканях земноводных: анализ культуры ткани» . Труды Национальной академии наук . 48 (6): 1014–22. Bibcode : 1962PNAS ... 48.1014G . DOI : 10.1073 / pnas.48.6.1014 . PMC 220898 . PMID 13902219 .  
  5. ^ Брутто - J, Лапьер С (1962). «Коллагенолитическая активность в тканях земноводных: анализ тканевой культуры» . Proc Natl Acad Sci USA . 48 (6): 1014–22. Bibcode : 1962PNAS ... 48.1014G . DOI : 10.1073 / pnas.48.6.1014 . PMC 220898 . PMID 13902219 .  
  6. Перейти ↑ Eisen A, Jeffrey J, Gross J (1968). «Коллагеназа кожи человека. Выделение и механизм атаки на молекулу коллагена». Biochim Biophys Acta . 151 (3): 637–45. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (68) 90010-7 . PMID 4967132 . 
  7. Перейти ↑ Harper E, Bloch K, Gross J (1971). «Зимоген коллагеназы головастиков». Биохимия . 10 (16): 3035–41. DOI : 10.1021 / bi00792a008 . PMID 4331330 . 
  8. ^ Ван Варт Н, Биркедал-Хансен Н (1990). «Цистеиновый переключатель: принцип регуляции активности металлопротеиназы с потенциальной применимостью ко всему семейству генов матриксных металлопротеиназ» . Proc Natl Acad Sci USA . 87 (14): 5578–82. Bibcode : 1990PNAS ... 87.5578V . DOI : 10.1073 / pnas.87.14.5578 . PMC 54368 . PMID 2164689 .  
  9. Перейти ↑ Pei D, Kang T, Qi H (2000). «Матричная металлопротеиназа цистеинового массива (CA-MMP) / MMP-23 представляет собой трансмембранную матричную металлопротеиназу типа II, регулируемую одним расщеплением как для секреции, так и для активации» . J Biol Chem . 275 (43): 33988–97. DOI : 10.1074 / jbc.M006493200 . PMID 10945999 . 
  10. ^ Трекслер M, Briknarová K, M Gehrmann, Ллайнас M, L Patthy (2003). «Пептидные лиганды для модулей фибронектина типа II матричной металлопротеиназы 2 (MMP-2)» . J Biol Chem . 278 (14): 12241–6. DOI : 10.1074 / jbc.M210116200 . PMID 12486137 . 
  11. Перейти ↑ Browner MF, Smith WW, Castelhano AL (1995). «Комплексы матрилизин-ингибитор: общие темы среди металлопротеиназ». Биохимия . 34 (20): 6602–10. DOI : 10.1021 / bi00020a004 . PMID 7756291 . 
  12. ^ Кестер WR, Matthews BW (1977). «Кристаллографическое исследование связывания дипептидных ингибиторов с термолизином: влияние на механизм катализа». Биохимия . 16 (11): 2506–16. DOI : 10.1021 / bi00630a030 . PMID 861218 . 
  13. ^ Manzetti S, McCulloch DR, Herington AC, ван - дер - Spoel D (2003). «Моделирование фермент-субстратных комплексов для металлопротеаз MMP-3, ADAM-9 и ADAM-10». J. Comput.-Aided Mol. Des . 17 (9): 551–65. Bibcode : 2003JCAMD..17..551M . DOI : 10,1023 / Б: JCAM.0000005765.13637.38 . PMID 14713188 . S2CID 17453639 .  
  14. ^ Лохи Дж, Уилсон CL, Роби JD, парки WC (2001). «Эпилизин, новая матричная металлопротеиназа человека (ММР-28), экспрессируемая в семенниках и кератиноцитах в ответ на повреждение» . J Biol Chem . 276 (13): 10134–10144. DOI : 10.1074 / jbc.M001599200 . PMID 11121398 . 
  15. ^ Snoek-van Beurden PAM; Фон ден Хофф JW (2005). «Зимографические методы анализа матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов» . Биотехнологии . 38 (1): 73–83. DOI : 10.2144 / 05381RV01 . PMID 15679089 . 

Синергетический эффект полиморфизма промотора (-1171 5A-> 6A) промотора стромелизина-1 (матриксная металлопротеиназа-3) при субмукозном фиброзе полости рта и поражениях головы и шеи. Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, Singh M, Shukla S, Singh AK, Мехротра Р. BMC Рак. 14 июля 2010 г .; 10: 369.

Внешние ссылки [ править ]

  • MBInfo - Матричные металлопротеиназы (ММП) способствуют разборке внеклеточного матрикса
  • Протеин матричной металлопротеиназы
  • Внеклеточный протеолиз при fibrinolysis.org
  • В настоящее время идентифицированные субстраты для ММП млекопитающих на clip.ubc.ca
  • Матрица + металлопротеиназы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)