Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Метадоксин
Metadoxine.svg
Клинические данные
Пути
администрирования		Оральный , IV
Код УВД
Идентификаторы
  • L -Пролин, 5-оксо-, компд. с 5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4-диметанолом (1: 1)
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.070.809 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 13 H 18 N 2 O 6
Молярная масса298,295  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Cc1c (c (c (cn1) CO) CO) O.C1CC (= O) N [C @@ H] 1C (= O) O
  • InChI = 1S / C8H11NO3.C5H7NO3 / c1-5-8 (12) 7 (4-11) 6 (3-10) 2-9-5; 7-4-2-1-3 (6-4) 5 ( 8) 9 / h2,10-12H, 3-4H2,1H3; 3H, 1-2H2, (H, 6,7) (H, 8,9) /t; 3-/m.0/s1
  • Ключ: RYKKQQUKJJGFMN-HVDRVSQOSA-N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Метадоксин , также известный как карбоксилат пиридоксин-пирролидона, - это лекарство, используемое для лечения хронической и острой алкогольной интоксикации . [1] Метадоксин ускоряет выведение алкоголя из крови. [2]

Метадоксин представляет собой соль ионной пары пиридоксина и карбоксилата пирролидона (PCA). [1] Пиридоксин (витамин B 6 ) является предшественником коферментов, включая пиридоксаль-5'-фосфат (PLP), который ускоряет метаболическое разложение этанола и предотвращает инактивацию аденозинтрифосфата (АТФ) ацетальдегидом . Пиридоксальфосфатзависимые ферменты также играют роль в биосинтезе четырех важных нейромедиаторов: серотонина (5-HT), адреналина , норадреналина и ГАМК : см. Функции витамина B 6. L-PGA присутствует в пище и вырабатывается эндогенно путем ферментативного превращения гамма-глутамиловых аминокислот в L-PGA и свободные аминокислоты. Было обнаружено, что в центральной нервной системе (ЦНС) L-PGA играет роль в составе нейроактивных молекул. Его производство связано с активностью печеночной гамма-глутамилтрансферазы и уровнями восстановленного глутатиона (GSH). Наконец, было показано, что L-PGA облегчает синтез АТФ, стимулируя синтез пуринов de novo. [ необходима цитата ]

Медицинское использование [ править ]

Для лечения алкогольной интоксикации и заболеваний печени метадоксин обычно вводят внутривенно в виде препарата с немедленным высвобождением. [ необходима цитата ]

Острая алкогольная интоксикация [ править ]

В клинических исследованиях сообщалось, что метадоксин снижает период полувыведения этанола у здоровых добровольцев и пациентов в остром отравлении; для ускорения метаболизма алкоголя и ацетальдегида в менее токсичные высшие кетоны и для улучшения их мочевого клиренса; для восстановления лабораторных показателей, таких как алкоголь, аммиак, γ-GT и аланинаминотрансфераза ; и для улучшения клинических симптомов алкогольной интоксикации, включая психомоторное возбуждение, депрессию, агрессивность и нарушения равновесия. [1] [3] Есть также свидетельства того, что метадоксин снижает тягу к алкоголю. [4]Данные клинических исследований также подтверждают влияние метадоксина на снижение показателей некроза клеток печени и накопления жира при алкогольной жировой дистрофии печени. [4]

Заболевание печени [ править ]

Метадоксин может блокировать стадию дифференцировки преадипоцитов путем ингибирования фосфорилирования CREB и связывания с элементом ответа цАМФ, тем самым подавляя CCAAT / связывающий энхансер белок b во время индуцированного гормонами адипогенеза. [5] Метадоксин, когда его вводят в форме немедленного высвобождения в дозах от 300 мг два раза в день до 500 мг три раза в день на срок до 3 месяцев, улучшает биохимические показатели функции печени, а также снижает ультразвуковые доказательства жировая болезнь печени. [6] [7] [8]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Метадоксин является селективным антагонистом рецептора серотонина подтипа 5-HT 2B и проявляет высокое сродство к транспортеру гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) . Ферментативный анализ in vitro показал, что метадоксин снижает активность фермента трансаминазы ГАМК , ответственного за разложение ГАМК. Электрофизиологические исследования также показали, что метадоксин увеличивает ингибирующую ГАМКергическую синаптическую передачу за счет пресинаптического эффекта. Поскольку он не влияет на уровни дофамина, норэпинефрина или серотонина, метадоксин проявляет новый механизм действия как моноамин-независимый модулятор ГАМК. [9]

В исследованиях на животных метадоксин увеличивал активность фермента ацетальдегиддегидрогеназы , предотвращал снижение активности алкогольдегидрогеназы у крыс, постоянно получавших этанол, ускорял плазменный и мочевой клиренс этанола, подавлял увеличение эфиров жирных кислот в печени крыс, получавших этанол. , предотвращал образование жировой ткани в печени у крыс, подвергшихся воздействию дозы этанола, достаточной для индукции ожирения печени, повышал уровень глутатиона в гепатоцитах крыс с острой и хронической алкогольной интоксикацией, предотвращал истощение запасов глутатиона, повреждение перекисного окисления липидов , отложение коллагена и TNF- секреция α, вызванная алкоголем и ацетальдегидом в гепатоцитах и ​​звездчатых клетках печени.[1]

История [ править ]

Метадоксин преимущественно используется в качестве препарата с немедленным высвобождением метадоксина в развивающихся странах при острой алкогольной интоксикации и хронической алкогольной болезни печени. Альтернативные имена включают:

  • Абриксон (Eurodrug, Мексика)
  • Alcotel (Иль Ян, Южная Корея)
  • Ganxin (Qidu Pharmaceutical, Китай)
  • Метадоксил (Baldacci, Бразилия; Baldacci Georgia; Baldacci, Италия; Baldacci, Литва; CSC, Российская Федерация; Eurodrug, Колумбия; Eurodrug, Венгрия; Eurodrug, Таиланд)
  • NEXT LABS (Индия)
  • Алкодез ІС (Украина)
  • Виболив (доктор Редди, Индия)
  • EXTOL (Next Labs, Индия)
  • Синь Ли Де (Zhenyuan Pharm, Китай) [10]

Исследование [ править ]

СДВГ [ править ]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) является одним из наиболее распространенных нейроповеденческих расстройств в детстве и одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, поражающих детей школьного возраста. Основные симптомы СДВГ включают невнимательность, трудности с концентрацией внимания, гиперактивность и импульсивность. [11]

Метадоксин продемонстрировал эффект повышения когнитивных способностей на животной модели социального распознавания на крысах. [ необходима цитата ]

Состав метадоксина с пролонгированным высвобождением (MDX), сочетающий составы метадоксина с немедленным и медленным высвобождением в единую пероральную дозу, был разработан для продления периода полужизни препарата и обеспечения возможности использования MDX по показаниям, требующим более длительного терапевтического действия. окно, например, расстройства, связанные с когнитивными нарушениями. MDX продемонстрировал значительные и клинически значимые улучшения в различных показателях когнитивных функций, симптомах СДВГ и качестве жизни в многочисленных исследованиях взрослых с СДВГ. [9]

Несколько исследований СДВГ фазы II продемонстрировали последовательный сигнал об эффективности, достигающей статистической значимости, как измерено нейропсихологическим тестированием (например, компьютеризированным тестом переменных внимания (TOVA) в острых условиях) и клиническими шкалами (в исследованиях хронического введения) без лечения -связанные серьезные нежелательные явления или значительные различия в профилях нежелательных явлений между группами препарата и плацебо. [12] [13] Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, усталость и головная боль. [12] [13] Исследование фазы 3 с участием 300 взрослых с СДВГ было завершено в 2014 году. [14]

Компания Alcobra Ltd., проводившая испытание фазы III, 17 января 2017 г. объявила, что препарат не прошел испытания. Объявление о неудаче было объявлено через неделю после того, как Alcobra выиграла соглашение FDA о проверке данных, собранных на сегодняшний день в исследовании MEASURE, и рассмотрении их в будущем NDA для представления MDX для СДВГ. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) также согласилось заменить полное клиническое приостановление исследования на частичное клиническое приостановление в ожидании рассмотрения и утверждения предложенного компанией протокола для 6-месячного исследования фазы I для оценки потенциальной значимости неблагоприятных результатов, наблюдаемых у долгосрочных животных исследования метадоксина в связи с воздействием на человека, сказал Alcobra. [15]

Синдром ломкой Х-хромосомы [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) - это генетическое заболевание, которое является наиболее частой причиной умственной отсталости и аутизма на основе одного гена. [16] Люди с FXS часто имеют ряд поведенческих симптомов, включая когнитивные нарушения, невнимательность, гиперактивность, импульсивность, симптомы аутизма, застенчивость, агрессию, беспокойство, хлопанье руками, кусание рук и высокую чувствительность к прикосновениям. [17] [18] Расстройство аутистического спектра наблюдается примерно у 30% мужчин и 20% женщин с FXS, и еще 30% людей с FXS проявляют симптомы аутизма без диагноза аутизма. [16] СДВГ обычно диагностируется при FXS и, как сообщается, встречается у 59-80% людей с FXS. [16] [19]

В модели FXS на животных (модель мыши с нокаутом Fmr1) лечение метадоксином улучшало поведенческие нарушения обучения, памяти и социального взаимодействия и обращало вспять сверхактивацию биомаркеров Akt и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), в крови и головном мозге молодых и взрослых. мышей. Метадоксин также продемонстрировал восстановление аномальной морфологии нейронов, а также уменьшил чрезмерное производство базального белка, что связано с патофизиологией FXS и, как предполагается, отвечает за нарушение обучения и памяти. [20] [21]

Безопасность и эффективность MDX у подростков и взрослых с FXS была оценена в исследовании фазы II, которое было завершено в 2015 году [22].

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г Аддолорато G, Анкона C, Капристо E, Гасбаррини G (2003). «Метадоксин в лечении острого и хронического алкоголизма: обзор» . Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 16 (3): 207–14. DOI : 10.1177 / 039463200301600304 . PMID  14611722 .
  2. ^ Vonghia L, Leggio L, Ferrulli A, M Bertini, Gasbarrini G, Addolorato G (декабрь 2008). «Острая алкогольная интоксикация». Европейский журнал внутренней медицины . 19 (8): 561–7. DOI : 10.1016 / j.ejim.2007.06.033 . PMID 19046719 . 
  3. ^ Диас Мартинес MC, Диас Мартинес A, Вильямил Сальседо V, Крус Фуэнтес C (2002). «Эффективность метадоксина в лечении острой алкогольной интоксикации». Журнал международных медицинских исследований . 30 (1): 44–51. DOI : 10.1177 / 147323000203000107 . PMID 11921498 . 
  4. ^ a b Шпиленя Л.С., Музыченко А.П., Гасбаррини Г., Аддолорато Г. (март 2002 г.). «Метадоксин при острой алкогольной интоксикации: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Алкоголизм, клинические и экспериментальные исследования . 26 (3): 340–6. DOI : 10.1111 / j.1530-0277.2002.tb02543.x . PMID 11923586 . 
  5. ^ Ян YM, Ким HE, Ki SH Ким SG (август 2009). «Метадоксин, ионная пара пиридоксина и L-2-пирролидон-5-карбоксилата, блокирует дифференцировку адипоцитов в сочетании с ингибированием пути PKA-CREB». Архивы биохимии и биофизики . 488 (2): 91–9. DOI : 10.1016 / j.abb.2009.07.007 . PMID 19607801 . 
  6. ^ Caballería Дж, Парес А, Бру С, Меркадер Дж, Гарсиа Плаза А, Caballería L, и др. (Январь 1998 г.). «Метадоксин ускоряет восстановление жирной печени у больных алкоголем: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контроля. Испанская группа по изучению жирной печени, страдающей алкогольными заболеваниями». Журнал гепатологии . 28 (1): 54–60. DOI : 10.1016 / s0168-8278 (98) 80202-X . PMID 9537864 . 
  7. ^ Cacciatore л, Antoniello S, Nigro С, Vatiero В, Lingetti М (1988). «Лечение метадоксином жирной печени, связанной с хроническим гепатитом». Журнал клинических испытаний . 25 (3): 220–6.
  8. ^ Шеной К.Т., Балакумаран Л.К., Мэтью П., Прасад М., Прабхакар Б., Суд А. и др. (Июнь 2014 г.). «Метадоксин против плацебо для лечения неалкогольного стеатогепатита: рандомизированное контролируемое исследование» . Журнал клинической и экспериментальной гепатологии . 4 (2): 94–100. DOI : 10.1016 / j.jceh.2014.03.041 . PMC 4116708 . PMID 25755546 .  
  9. ^ a b «Расширенный выпуск метадоксина (MDX) для взрослых с СДВГ» . Alcobra Ltd. 2014 . Проверено 7 мая 2014 .
  10. ^ «Метадоксин - Drugs.com» . Drugs.com. 2014 . Проверено 8 мая 2014 .
  11. ^ Wolraich M, Brown L, Brown RT, DuPaul G, Earls M, Feldman HM и др. (Ноябрь 2011 г.). «СДВГ: руководство по клинической практике для диагностики, оценки и лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности у детей и подростков» . Педиатрия . 128 (5): 1007–22. DOI : 10.1542 / peds.2011-2654 . PMC 4500647 . PMID 22003063 .  
  12. ^ a b Manor I, Бен-Хаюн Р., Аарон-Перец Дж., Саломи Д., Вейцман А., Даниэли Y и др. (Декабрь 2012 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке эффективности, безопасности и переносимости метадоксина с пролонгированным высвобождением у взрослых с синдромом дефицита внимания / гиперактивности» . Журнал клинической психиатрии . 73 (12): 1517–23. DOI : 10,4088 / jcp.12m07767 . PMID 23290324 . 
  13. ^ Б Manor I, J Rubin, Даниэлы Y, Adler LA (сентябрь 2014). «Улучшение внимания после однократной дозы метадоксина с пролонгированным высвобождением у взрослых с преимущественно невнимательным СДВГ». Аспирантура медицины . 126 (5): 7–16. DOI : 10,3810 / pgm.2014.09.2795 . PMID 25295645 . 
  14. ^ Уайслер R, Адлер Л.А., Рубин Дж, Даниэлы Y, Manor I (2014). Фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование метадоксина с расширенным высвобождением 1400 мг по сравнению с плацебо один раз в день у 300 взрослых с синдромом дефицита внимания / гиперактивности (PDF) . 61-е заседание AACAP.
  15. ^ "Кандидат MDX от СДВГ Alcobra терпит неудачу в испытании фазы III | GEN" . Архивировано из оригинала на 2017-12-28.
  16. ^ a b c Херш Дж. Х., Саул Р. А. (май 2011 г.). «Наблюдение за здоровьем детей с синдромом ломкой Х-хромосомы» . Педиатрия . 127 (5): 994–1006. DOI : 10.1542 / peds.2010-3500 . PMID 21518720 . 
  17. ^ Гарбер KB, Visootsak J, Warren ST (июнь 2008). «Синдром ломкой Х-хромосомы» . Европейский журнал генетики человека . 16 (6): 666–72. DOI : 10.1038 / ejhg.2008.61 . PMC 4369150 . PMID 18398441 .  
  18. ^ Хагерман RJ, Берри-Кравис Е, Кауфман Мы, Ono МОИ, Тарталья Н, Lachiewicz А, и др. (Январь 2009 г.). «Достижения в лечении синдрома ломкой Х-хромосомы» . Педиатрия . 123 (1): 378–90. DOI : 10.1542 / peds.2008-0317 . PMC 2888470 . PMID 19117905 .  
  19. ^ Tranfaglia MR (2011). «Психиатрические проявления хрупкой Х: эволюция диагностики и лечения психиатрических сопутствующих заболеваний синдрома хрупкой Х» . Развитие нейробиологии . 33 (5): 337–48. DOI : 10.1159 / 000329421 . PMID 21893938 . 
  20. ^ Шуман J, J Рубин, Даниэлы Y, Снейп М, Р Cogram (2014). Эффекты метадоксина у мышей с нокаутом Fmr1: новый фармакологический подход к лечению синдрома ломкой Х-хромосомы . Гордонская исследовательская конференция по ломкой X-хромосоме и расстройствам, связанным с аутизмом.
  21. ^ Dølen G, Osterweil E, Рао BS, Smith GB, Ауэрбах BD, Chattarji S, Медведь MF (декабрь 2007). «Коррекция синдрома ломкой Х-хромосомы у мышей» . Нейрон . 56 (6): 955–62. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.12.001 . PMC 2199268 . PMID 18093519 .  
  22. ^ «Alcobra объявляет о результатах Фазы 2 клинических испытаний MDX для синдрома ломкой Х-хромосомы» . Alcobra Ltd. 2015 . Проверено 24 июня 2015 .