Мороидин - это биологически активное соединение, которое содержится в растениях Dendrocnide moroides и Celosia argentea . [1] Это пептид, состоящий из восьми аминокислот с необычными перекрестными связями лейцин-триптофан и триптофан-гистидин, которые образуют его два кольца. Было показано, что мороидин является по крайней мере одним из нескольких биоактивных соединений, ответственных за болезненное укус растения Dendrocnide moroides . Он также продемонстрировал антимитотические свойства, в частности, за счет ингибирования полимеризации тубулина. Антимитотическая активность дает мороидину потенциал в качестве химиотерапевтического препарата, и это свойство в сочетании с его необычной химической структурой сделало его мишенью для органического синтеза .
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК (8S, 9S, 12S, 15S, 18S, 21S, 27S) -21- [3- (диаминометилиденамино) пропил] -12- (2-метилпропил) -10,13,16,19,22,25-гексаоксо-9 - {[(2S) -5-оксопирролидин-2-карбонил] амино} -8,15-ди (пропан-2-ил) -2,11,14,17,20,23,26,30,32-ноназапентацикло [16.14.2.1 3,7 .1 29,32 .0 4,33 ] гексатриаконта-1 (33), 3,5,7 (36), 29 (35), 30-гексаен-27-карбоновая кислота | |
Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
| |
| |
Характеристики | |
С 47 H 66 N 14 O 10 | |
Молярная масса | 987,133 г · моль -1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
Ссылки на инфобоксы | |
Состав
Мороидин, бициклический октапептид, был выделен из Dendrocnide moroides (также называемого Laportea moroides ) и Celosia argentea . Структура мороидина была подтверждена в 2004 г. методом рентгеновской кристаллографии . [2] Он содержит две необычные сшивки, одна между лейцином и триптофаном, а другая между триптофаном и гистидином . Эти связи также присутствуют в аналогичном семействе соединений, целогентинах. [3]
Полный синтез
Полный синтез из moroidin до сих пор не был описан. [4] Достигнут частичный синтез, включая связи Leu-Trp и Trp-His. В своем полном синтезе целогентина C Касл с сотрудниками впервые получили поперечную сшивку Leu-Trp. Образование этой связи включает межмолекулярную конденсацию Кневенагеля с последующим радикальным сопряженным присоединением и нитро восстановлением . Это давало смесь диастереомеров , причем основной продукт имел желаемую конфигурацию. [3]
Во втором подходе Цзя и его коллеги использовали асимметричное присоединение по Михаэлю и бромирование, стереоселективную реакцию, которая давала соединение с правильной конфигурацией и связью Leu-Trp. [5]
Чен и соавторы продемонстрировали другой стереоселективный подход, при котором йодотриптофан связывается с 8-аминохинолином посредством палладиевого катализа с получением единственного диастереомера с желаемой связью и конфигурацией Leu-Trp. [6]
К поперечной связи Trp-His обратились Касл с соавторами, которые использовали окислительное связывание с помощью NCS для образования связи CN. Чтобы предотвратить чрезмерное хлорирование, NCS инкубировали с Pro-OBn, который реагирует с NCS, чтобы модулировать его концентрацию. [3] Этот метод поперечного сшивания триптофана и гистидина был использован в последующих усилиях по общему синтезу. [6]
Токсичность
Жгучий токсин
Мороидин - одно из нескольких биологически активных соединений, выделенных из яда Dendrocnide moroides , члена семейства крапивы двудомной. Растение хранит свой яд в волосках из кремнезема, которые ломаются при прикосновении, доставляя токсины через кожу и вызывая сильную боль. [7] Мороидин также вызывает подобную болевую реакцию при подкожном введении, поэтому считается, что он частично ответственен за токсичность растения. Однако инъекции мороидина не так эффективны, как инъекции неочищенного вещества, выделенного из Dendrocnide moroides , что позволяет предположить, что в яде есть дополнительные колющие токсины. [8]
Антимитотический агент
Мороидин обладает антимитотическими свойствами, главным образом за счет ингибирования полимеризации тубулина . [9] Белковые полимеры тубулина являются основным компонентом микротрубочек . Во время митоза микротрубочки образуют организующую структуру, называемую митотическим аппаратом , которая захватывает, выравнивает и разделяет хромосомы. Правильное выравнивание и разделение хромосом имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы клетки делили свой генетический материал поровну между дочерними клетками. [10] Неспособность прикрепить хромосомы к митотическому аппарату активирует контрольную точку митоза , предотвращая переход клеток в анафазу для продолжения клеточного деления. Следовательно, агенты, разрушающие микротрубочки, ингибируют митоз посредством активации этой контрольной точки. [11]
Мороидин и родственные ему соединения, целогентины, ингибируют полимеризацию тубулина. Из этого семейства целогентин С является наиболее активным ( IC 50 0,8 × 10 -6 M) и более сильным, чем антимитотический агент винбластин (IC 50 3,0 × 10 -6 ). Мороидин обладает той же эффективностью, что и винбластин. [12] Благодаря такой биологической активности соединения этого семейства обладают потенциалом противораковых средств. [3]
Механизм разрушения тубулина неизвестен, но степень биологической активности связана со структурой правого кольца, содержащего связь Trp-His. Мороидин и целогентины можно разделить на три группы в соответствии со структурным сходством правого кольца. Целогентин С, самое сильнодействующее соединение, имеет уникальное правое кольцо, содержащее остаток пролина . Мороидин и аналогичные ему целогентины обладают активностью, сравнимой с активностью винбластина, а у третьей группы целогентинов активность снижена. [3] Напротив, стефанотовая кислота, циклическое соединение, аналогичное только левому кольцу и содержащее такую же связь Leu-His, не обладает антимитотической активностью. [12]
Другие антитубулиновые агенты, используемые в качестве химиотерапевтических агентов, имеют болезненные побочные эффекты, известные как невропатия, когда лекарства воздействуют на ткани. Хотя точный механизм причины невропатии неизвестен, считается, что он связан с деградацией микротрубочек, которые являются важными компонентами нейронов . [13]
Рекомендации
- ^ Морита, Хироши; Симбо, Казутака; Сигемори, Хидеюки; Кобаяси, Дзюнъити (март 2000 г.). «Антимитотическая активность мороидина, бициклического пептида из семян Celosia argentea». Письма по биоорганической и медицинской химии . 10 (5): 469–471. DOI : 10.1016 / S0960-894X (00) 00029-9 . PMID 10743950 .
- ^ Сузуки, Хаято; Морита, Хироши; Широ, Мотоо; Кобаяши, Дзюнъити (2004). «Целогентин К, новый циклический пептид из семян Celosia argentea и рентгеновская структура мороидина». Тетраэдр . 60 (11): 2489–2495. DOI : 10.1016 / j.tet.2004.01.053 .
- ^ а б в г д е Ма, Бинг; Банерджи, Биплаб; Литвинов Дмитрий Н; Он, Ливен; Замок, Стивен Л. (2010). «Полный синтез антимитотического бициклического пептида целогентина C» . J Am Chem Soc . 132 (3): 1159–1171. DOI : 10.1021 / ja909870g . PMC 2810426 . PMID 20038144 .
- ^ Ли, Лей; Ху, Вэйминь; Цзя, Янсин (2014). «Синтетические исследования циклических пептидов метилового эфира стефанотовой кислоты, целогентина С и мороидина». Тетраэдр . 70 (42): 7753–7762. DOI : 10.1016 / j.tet.2014.05.082 .
- ^ а б Ху, Вэйминь; Чжан, Фэнгин; Сюй, Чжэнжэнь; Лю, Цян; Цуй, Юсинь; Цзя, Янсин (2010). «Стереоконтролируемый и эффективный полный синтез метилового эфира (-) - стефанотовой кислоты и (-) - целогентина C». Org Lett . 12 (5): 956–959. DOI : 10.1021 / ol902944f . PMID 20108939 .
- ^ а б в г Арндт HD; Милрой LG; Риццо С (2011). «Биомиметический синтез индол-окисленных и сложных пептидных алкалоидов». In Poupon, Эдвин; Нет, Бастьен (ред.). Биомиметический органический синтез . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. С. 357 –394.
- ^ Херли, Марина (2000). «Избирательные жала» (октябрь – декабрь). ЭКОС.
- ^ Люнг, Т.В. Кристина; Уильямс, Дадли H; Барна, Дженнифер СиДжей; Фоти, Сальваторе; Элрикс, Питер Б. (1986). «Структурные исследования пептида мороидина из Laportea moroides». Тетраэдр . 42 (12): 3333–3348. DOI : 10.1016 / s0040-4020 (01) 87397-X .
- ^ Морита, Хироши; Симбо, Казутака; Сигемори, Хидеюки; Кобаяши, Дзюнъити (2000). «Антимитотическая активность мороидина, бициклического пептида из семян Celosia argentea». Bioorg Chem Med Lett . 10 (5): 469–471. DOI : 10.1016 / s0960-894x (00) 00029-9 . PMID 10743950 .
- ^ Лодиш, H; Берк, А; Зипурский, SL (2000). «Динамика микротрубочек и моторные белки во время митоза» . Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman.
- ^ Блаески, апрель L; Phan, Vy A; Коттке, Тимоти Дж; Кауфманн, Скотт Х (2002). «Остановка клеточного цикла G1 и G2 после деполимеризации микротрубочек в клетках рака груди человека» . J Clin Invest . 110 (1): 91–99. DOI : 10.1172 / JCI200213275 . PMC 151025 . PMID 12093892 .
- ^ а б Юэнь, Александр К.Л .; Джоллифф, Катрина А ; Хаттон, Крейг А (2006). «Получение центральной части триптофана семейства целогентин / мороидин антимитотических циклических пептидов». Aust J Chem . 59 (11): 819–826. DOI : 10,1071 / CH06324 .
- ^ Мухтар, Эйман; Adhami, Vaqar M; Мухтар, Хасан (2014). «Нацеливание микротрубочек естественными агентами для лечения рака» . Mol Cancer Ther . 13 (2): 275–284. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0791 . PMC 3946048 . PMID 24435445 .