Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нитрозаминкетон (NNK), полученный из никотина
NNK chemical structure.svg
Имена
Название ИЮПАК
4- [Метил (нитрозо) амино] -1- (3-пиридинил) -1-бутанон
Другие названия
N- нитрозонорникотин кетон; 4- (Метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
3548355
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.164.147 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Номер ООН2811
  • InChI = 1S / C10H13N3O2 / c1-13 (12-15) 7-3-5-10 (14) 9-4-2-6-11-8-9 / h2,4,6,8H, 3,5, 7H2,1H3
    Ключ: FLAQQSHRLBFIEZ-UHFFFAOYSA-N
  • CN (СССС (= O) c1cccnc1) N = O
Характеристики
C 10 H 13 N 3 O 2
Молярная масса207,233  г · моль -1
Опасности
Пиктограммы GHSGHS06: ТоксичноGHS07: ВредноGHS08: Опасность для здоровья
Сигнальное слово GHSОпасность
H301 , H302 , H317 , H351
Р201 , Р202 , Р261 , Р264 , Р270 , P272 , P280 , P281 , P301 + 310 , P301 + 312 , P302 + 352 , P308 + 313 , P321 , P330 , P333 + 313 , P363 , P405 , P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Нитрозаминкетон ( NNK ), полученный из никотина, является одним из ключевых нитрозаминов табака, полученных из никотина. Он играет важную роль в канцерогенезе . [1] Превращение никотина в NNK влечет за собой раскрытие пирролидинового кольца.

Синтез и возникновение [ править ]

ННК можно получить стандартными методами органического синтеза . [2]

Табак [ править ]

NNK содержится в сушеном табаке и образуется при его сжигании (пиролизе). [3] Количество NNK, доставленное в сигаретный дым, колебалось от 30 до 280 нг / сигарету в одном исследовании [4] и от 12 до 110 нг / сигарету в другом. [5]

Вяленые на солнце табаки (также известные как «восточные») содержат очень мало NNK и других TSNA из-за низкого содержания нитратов в почве, отсутствия нитратных удобрений и выдержки на солнце. Табак дымовой сушки (он же табак «Вирджиния» [6] ), особенно при использовании открытого пламени, содержит большую часть NNK в американских смешанных табаках [7], хотя «смесь Вирджинии» Marlboro имеет самые низкие уровни NNK на никотин из многие прошли испытания, за исключением Natural American Spirit. [8]

электронные сигареты [ править ]

Электронные сигареты не превращают никотин в NNK из-за более низких рабочих температур. [9] Количество NNK, доставляемое электронными сигаретами, достигает 2,8 нг на 15 затяжек (примерно 1 сигарета). [5] NNK был обнаружен в 89% жидкостей для электронных сигарет в Корее . Диапазон концентраций от 0,22 до 9,84 мкг / л. [10] Для продукта с наибольшим количеством, если 1 мл соответствует 20 сигаретам, [11] будет 9,84 / 20 = 0,5 нг NNK на дозу электронной сигареты. Сигареты с 1 граммом табака в среднем около 350 нг. [7]

Биология [ править ]

Метаболизм [ править ]

Изначально NNK является проканцерогеном, который требует активации для проявления своего эффекта. Активация NNK осуществляется ферментами мультигенного семейства цитохромных пигментов (CYP). Эти ферменты катализируют реакции гидроксилирования. Помимо семейства CYP, NNK также могут активироваться метаболическими генами, такими как миелопероксидаза (MPO) и эпоксидгидролаза (EPHX1). [ необходима цитата ] NNK может быть активирован двумя разными путями, окислительным путем и восстановительным путем. В окислительном метаболизме NNK подвергается α-гидроксилированию, катализируемому цитохромом P450. Эта реакция может быть осуществлена ​​двумя путями, а именно α-метилгидроксилированием или α-метиленгидроксилированием. Оба пути продуцируют канцерогенную метаболизируемую изоформу NNK, NNAL. [ необходима цитата ]

В восстановительном метаболизме NNK подвергается карбонильному восстановлению или N-окислению пиридина, в результате чего образуется NNAL. [ необходима цитата ]

NNAL можно детоксифицировать путем глюкуронизации с образованием неканцерогенных соединений, известных как NNAL-Glucs. Глюкуронизация может происходить на кислороде рядом с кольцом (NNAL-O-Gluc) или на азоте внутри кольца (NNAL-N-Gluc). Затем NNAL-глюкозы выводятся почками с мочой. [12]

Сигнальные пути [ править ]

Как только NNK активируется, NNK инициирует каскад сигнальных путей (например, ERK1 / 2, NFκB, PI3K / Akt, MAPK, FasL, K-ras), что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и онкогенезу. [1]

NNK активирует µ en m-кальпаин киназу, которая вызывает метастазы в легкие через путь ERK1 / 2. Этот путь активизирует клеточный миелоцитоматоз (c-Myc) и В-клеточный лейкоз / лимфому 2 (Bcl2), в которых два онкопротеина участвуют в клеточной пролиферации, трансформации и апоптозе. Также NNK способствует выживанию клеток посредством фосфорилирования с взаимодействием c-Myc и Bcl2, вызывая клеточную миграцию, инвазию и неконтролируемую пролиферацию. [13]

Путь ERK1 / 2 также фосфорилирует NFκB, вызывая повышенную регуляцию циклина D1, белка-регулятора фазы G1. Когда присутствует NNK, это напрямую влияет на выживание клеток, зависящее от NFκB. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять пути NFκB в клетках NNK. [14] [15]

Путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K / Akt) также вносит важный вклад в индуцированные NNK клеточные трансформации и метастазирование. Этот процесс обеспечивает размножение и выживание онкогенных клеток. [16] Пути ERK1 / 2 и Akt показывают последовательные изменения уровней экспрессии белка в результате активации NNK в клетках, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизм путей, активируемых NNK. [ необходима цитата ]

Патология [ править ]

Токсичность [ править ]

NNK известен как мутаген , что означает, что он вызывает полиморфизм в геноме человека. Исследования показали, что NNK индуцируют полиморфизмы генов в клетках, которые участвуют в росте, пролиферации и дифференцировке клеток. Существует несколько зависимых от NNK маршрутов, которые включают пролиферацию клеток. Одним из примеров является клеточный путь, который координирует подавление бета-рецептора ретиноевой кислоты (RAR-β). Исследования показали, что при дозе 100 мг / кг NNK в гене RAR-β образовалось несколько точечных мутаций , вызывающих онкогенез в легких. [ необходима цитата ]

Другие гены, на которые влияет NNK, включают сульфотрансферазу 1A1 (SULT1A1), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и ангиотензин II (AT2). [ необходима цитата ]

NNK играет очень важную роль в подавлении , модификации и функциональном нарушении генов , которые вызывают канцерогенез . [1]

Запрещение [ править ]

Химические соединения, полученные из овощей семейства крестоцветных, и EGCG ингибируют онкогенез легких с помощью NNK в моделях на животных . [17] Имеют ли эти эффекты какое-либо отношение к здоровью человека, неизвестно и является предметом текущих исследований. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Отравление

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Акопян, Гоар; Бонавида, Бенджамин (2006). "Понимание канцерогена NNK табачного дыма и туморогенеза легких" . Международный журнал онкологии . 29 (4): 745–52. DOI : 10.3892 / ijo.29.4.745 . PMID  16964372 .
  2. ^ Castonguay, Андре; Хехт, Стивен С. (1985). «Синтез 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона, меченного углеродом-14». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 22 : 23–8. DOI : 10.1002 / jlcr.2580220104 .
  3. ^ Адамс, Джон Д .; Ли, Сук Джонг; Винчкоски, Норма; Кастонгуай, Андре; Хоффманн, Дитрих (1983). «Об образовании специфического для табака канцерогена 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона при курении». Письма о раке . 17 (3): 339–46. DOI : 10.1016 / 0304-3835 (83) 90173-8 . PMID 6831390 . 
  4. ^ Джорджевич, МВ; Стеллман, С.Д .; Занг, Э (2000). «Дозы никотина и легочных канцерогенов, доставленные курильщикам сигарет». Журнал Национального института рака . 92 (2): 106–11. DOI : 10.1093 / JNCI / 92.2.106 . PMID 10639511 . 
  5. ^ a b Grana, R .; Benowitz, N .; Гланц, С.А. (2014). «Электронные сигареты: научное обозрение» . Тираж . 129 (19): 1972–86. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.007667 . PMC 4018182 . PMID 24821826 .  
  6. ^ http://www.pmi.com/eng/our_products/pages/about_tobacco.aspx [ требуется полная ссылка ]
  7. ^ a b Gunduz, I .; Кондылис, А .; Jaccard, G .; Renaud, J.-M .; Hofer, R .; Ruffieux, L .; Гадани, Ф. (2016). «Уровни NNN и NNK специфичных для табака N-нитрозаминов в марках сигарет в период с 2000 по 2014 гг.» . Нормативная токсикология и фармакология . 76 : 113–20. DOI : 10.1016 / j.yrtph.2016.01.012 . PMID 26806560 . 
  8. ^ Appleton, Скотт; Олегарио, Ракель М .; Липович, Питер Дж. (2013). «Уровни TSNA в основном сигаретном дыме, генерируемом машинами: данные за 35 лет» . Нормативная токсикология и фармакология . 66 (2): 197–207. DOI : 10.1016 / j.yrtph.2013.03.013 . PMID 23557986 . 
  9. ^ Farsalinos, Константинос; Гиллман, Джин; Пулас, Константинос; Вудрис, Василис (2015). "Специфические для табака нитрозамины в электронных сигаретах: сравнение уровней жидкости и аэрозоля" . Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 12 (8): 9046–53. DOI : 10.3390 / ijerph120809046 . PMC 4555263 . PMID 26264016 .  
  10. ^ Ким, Хён-Джи; Шин, Хо-Сан (2013). «Определение табачных нитрозаминов в жидкостях-заменителях электронных сигарет методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии». Журнал хроматографии A . 1291 : 48–55. DOI : 10.1016 / j.chroma.2013.03.035 . PMID 23602640 . 
  11. ^ http://www.electroniccigaretteconsumerreviews.com/how-much-nicotine-is-in-one-cigarette/ [ требуется полная ссылка ]
  12. ^ Wiener, D .; Doerge, DR; Fang, JL; Упадхьяя, П .; Лазарь, П (2004). «Характеристика N-глюкуронизации легочного канцерогена 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанол (NNAL) в печени человека: важность UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A4». Метаболизм и диспозиция лекарств . 32 (1): 72–9. DOI : 10,1124 / dmd.32.1.72 . PMID 14709623 . 
  13. ^ Jin, Z .; Gao, F .; Flagg, T .; Дэн, X. (2004). «Табак-специфический нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон способствует функциональному взаимодействию Bcl2 и c-Myc посредством фосфорилирования в регулировании выживания и пролиферации клеток» . Журнал биологической химии . 279 (38): 40209–19. DOI : 10.1074 / jbc.M404056200 . PMID 15210690 . 
  14. ^ Хо, Y; Чен, К; Ван, Y; Pestell, R; Albanese, C; Chen, R; Чанг, М; Дженг, Дж; Lin, S; Лян, Y (2005). «Табак-специфический канцероген 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) индуцирует пролиферацию клеток в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека посредством активации NFκB и повышения регуляции циклина D1». Токсикология и прикладная фармакология . 205 (2): 133–48. DOI : 10.1016 / j.taap.2004.09.019 . PMID 15893541 . 
  15. ^ Цурутани, J .; Кастильо, СС; Brognard, J .; Гранвиль, Калифорния; Чжан, К; Gills, JJ; Sayyah, J .; Деннис, Пенсильвания (2005). «Компоненты табака стимулируют Akt-зависимую пролиферацию и NFkappaB-зависимую выживаемость в клетках рака легких». Канцерогенез . 26 (7): 1182–95. DOI : 10.1093 / carcin / bgi072 . PMID 15790591 . 
  16. ^ Запад, штат Калифорния; Linnoila, IR; Белинский, С.А.; Harris, CC; Деннис, Пенсильвания (2004). «Табачная канцероген-индуцированная клеточная трансформация увеличивает активацию пути фосфатидилинозитол-3'-киназа / Akt in vitro и in vivo» . Исследования рака . 64 (2): 446–51. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3241 . PMID 14744754 . 
  17. ^ Чунг, Ф.-Л .; Морс, Массачусетс; Эклинд, KI; Сюй, Ю. (1993). «Ингибирование табачно-специфического индуцированного нитрозамином онкогенеза легких соединениями, полученными из крестоцветных овощей и зеленого чая». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 686 (1): 186–201, обсуждение 201–2. Bibcode : 1993NYASA.686..186C . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1993.tb39174.x . PMID 8512247 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Паспорт безопасности