Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Necon )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Норэтистерон
Норэтистерон.svg
Молекула норэтистерона ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияВ одиночку: Айгестин, Камила, Вереск, Микронор, Примолют Н, другие; С ЭЭ : Ло Лоэстрин, Лоэстрин, Микрогестин, Модикон, Норинил, Орто-Новум и другие; С E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens и др.
Другие названияСЕТЬ; Норэтиндрон; NSC-9564; LG-202; Этинилнортестостерон; Норпрегненинолон; Ангидрогидроксинорпрогестерон; Этинилэстренолон; 17α-этинил-19-нортестостерон; 17α-этинилестра-4-ен-17β-ол-3-он; 17α-гидрокси-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
MedlinePlusa604034
Данные лицензии
Пути администрированияПо рту , внутримышечная инъекция (как нет )
Класс препаратаПрогестаген (лекарство) ; Прогестин
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность47–73% (в среднем 64%) [1] [2]
Связывание с белками97%: [3]
Альбумин : 61%; [3]
ГСПГ : 36% [3]
МетаболизмВ основном CYP3A4 ( печень ); [4] также 5α- / 5β-редуктаза , 3α- / 3β-HSD и ароматаза.
Ликвидация Период полураспада5,2–12,8 часов (в среднем 8,0 часов) [1]
Идентификаторы
  • (8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-этинил-17-гидрокси-13-метил-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 14,15,16-додекагидроциклопента [ а ] фенантрен-3-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.619
Химические и физические данные
ФормулаС 20 Н 26 О 2
Молярная масса298,426  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавленияОт 203 до 204 ° C (от 397 до 399 ° F)
Улыбки
  • C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @] 2 (C # C) O) CCC4 = CC (= O) CC [C @ H] 34
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C20H26O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2 / h1,12,15-18,22H, 4-11H2,2H3 / t15-, 16 +, 17 +, 18-, 19-, 20- / m0 / s1 проверятьY
  • Ключ: VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N проверятьY
  (проверять)

Норэтистерон , также известный как норэтиндрон и продаваемый под многими торговыми марками, представляет собой прогестиновый препарат, используемый в противозачаточных таблетках , менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических заболеваний . [3] [5] Лекарство доступно как в низких, так и в высоких дозах, как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [5] [6] Он используется внутрь или, как энантат норэтистерона , путем инъекции в мышцы . [3] [5] [7]

Побочные эффекты норэтистерона включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменение настроения , угри , усиленный рост волос . [8] [9] Норэтистерон является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . [3] [5] Обладает слабым андрогенным и эстрогенным действием.активность, в основном при высоких дозировках, и никакой другой важной гормональной активности. [3] [10]

Норэтистерон был открыт в 1951 году и был одним из первых разработанных прогестинов. [11] [12] [13] Впервые он был введен для медицинского использования отдельно в 1957 году и был введен в сочетании с эстрогеном для использования в качестве противозачаточных таблеток в 1963 году. [13] [14] Иногда его называют как прогестин «первого поколения». [15] [16] Наряду с дезогестрелом , это один из немногих прогестинов, который широко доступен в виде «мини-таблеток», содержащих только прогестагены, для контроля рождаемости. [17] [18] Норэтистерон продается во всем мире. [19] Он доступен как непатентованный препарат.. [20] В 2018 году это было 138-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более 5  миллионов рецептов. [21] [22]

Медицинское использование [ править ]

Норэтистерон используется в качестве гормонального контрацептива в сочетании с эстрогеном - обычно этинилэстрадиолом (ЭЭ) - в комбинированных пероральных противозачаточных таблетках и отдельно в таблетках, содержащих только гестаген .

Другое медицинское применение норэтистерона - облегчение боли, связанной с эндометриозом . Фактически, 50% пациентов, получавших медикаментозное или хирургическое лечение по поводу тазовой боли, связанной с эндометриозом, получили пользу от прогестиновой терапии. Это может быть связано с тем, что норэтистерон вызывает пролиферацию эндометрия во время секреторной фазы, что, как было показано, облегчает жалобы на боль в эндометрии. Другой способ действия норэтистерона для уменьшения боли в эндометрии - подавление овуляции . Боль и дискомфорт при эндометриозе усиливаются во время овуляции. [23]

Доступные формы [ править ]

  • v
  • т
  • е
Составы и торговые марки норэтистерона и сложных эфиров
СоставДозаФирменные наименованияИспользовать
Только NETНизкий (например, 0,35 мг)Множественный [a]Оральные контрацептивы, содержащие только прогестагены
Только NET или NETAВысокая (например, 5 мг, 10 мг)Множественный [b]Гинекологические заболевания и другое использование
Только NETEИнъекция (например, 200 мг)Множественный [c]Инъекционные противозачаточные средства, содержащие только прогестагены
NET или NETA с этинилэстрадиоломНизкий (например, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 1,5 мг)Множественный [d]Комбинированный пероральный контрацептив
NET с местраноломНизкий (например, 1 мг, 2 мг)Множественный [e]Комбинированный пероральный контрацептив
НЭТА с эстрадиоломНизкий (например, 0,1 мг, 0,5 мг)Множественный [f]Комбинированная гормональная терапия в период менопаузы
NETE с валератом эстрадиолаИнъекция (например, 50 мг)Множественный [г]Комбинированный инъекционный контрацептив
Сокращения: NET = норэтистерон. NETA = ацетат норэтистерона . NETE = энантат норэтистерона .
Источники: [24] [25] [26] [27]
Заметки:
  1. ^ Камила, Эррин, Хизер, Jencycla, Jolivette, Locilan, Micro-Novum, Micronovum, Micronor, Nor-QD, Nora, Noriday, Ortho Micronor
  2. ^ Айгестин, Lupaneta Pack (комбинированный пакет с лейпрорелином ), Norcolut, Norlutate, Primolut N, Primolut Nor, SH-420, Utovlan
  3. ^ Депокон, Дориксас, НЕТ-ЭН, Нористерат, Норигест, Нур-Истерат
  4. ^ Aranelle, Balziva, Binovum, Brevicon, Brevinor, Briellyn, Cyclafem, Dasetta, Estrostep, Femcon, Generess, Gildagia, Gildess, Jinteli, Junel, Ларин, Лииной, Ло Loestrin, Ло Minastrin, Loestrin, Лоло, Lomedia, Microgestin, Minastrin , Modicon, Nelova, Norimin, Norinyl, Nortrel, Ortho, Ortho-Novum, Ovcon, Ovysmen, Philith, Primella, Select, Synphase, Synphasic, Tilia, Tri-Legest, Tri-Norinyl, Trinovum, Vyfemla, Wera, Wymzya, Zenchent , Зеоса
  5. ^ Норэтин, Норидей, Норинил, Норкен, Орто-Новум, София
  6. ^ Activella, Activelle, Alyacen, Cliane, Climagest, Climesse, Cliovelle, CombiPatch, Elleste Duet, Estalis, Estropause, Eviana, Evorel, Kliane, Kliofem, Kliogest, Kliovance, Mesigyna, Mesygest, Mimveyem, Nuconvel, Novof Систен, Трисеквенс
  7. ^ Китайский инъекционный препарат № 3, Efectimes, Ginediol, Mesigyna, Mesylart, Meslart, Mesocept, Mesygest, Nofertyl, Nofertyl Lafrancol, Noregyna, Norestrin, Norifam, Norigynon, Nostidyn, Sexseg, Solouna

Противопоказания [ править ]

Высокие дозы (10 мг / день) норэтистерона были связаны с веноокклюзионным заболеванием печени , и из-за этого неблагоприятного эффекта норэтистерон не следует назначать пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию костного мозга , поскольку он был связан с существенно более низким уровнем окклюзии. годовая выживаемость после трансплантации. [28] : 217 [29]

Побочные эффекты [ править ]

В дозах противозачаточных средств и заместительной гормональной терапии (от 0,35 до 1 мг / день) норэтистерон имеет только прогестагенные побочные эффекты . В большинстве клинических исследований норэтистерона для контрацепции или гормональной терапии менопаузы препарат сочетался с эстрогеном, и по этой причине трудно определить, какие из побочных эффектов были вызваны норэтистероном, а какие - эстрогеном. такое исследование. Однако NETE, пролекарство норэтистерона, вводимое внутримышечно, которое используется в качестве контрацептива длительного действия, используется без эстрогена и, следовательно, может использоваться в качестве заменителя норэтистерона с точки зрения понимания его эффектов и переносимости . В клинических исследованиях наиболее частым побочным эффектом NETE был:нарушения менструального цикла , включая продолжительное кровотечение или мажущие выделения и аменорею . [28] : 253 Другие побочные эффекты включают периодическое вздутие живота и болезненность груди. Считается, что оба эти эффекта связаны с задержкой воды и могут быть купированы диуретиками . [28] : 253 Не было никакой связи с увеличением веса , а артериальное давление , свертываемость крови и толерантность к глюкозе остались в норме. [28] : 253Однако наблюдается снижение холестерина ЛПВП . [28] : 253

В высоких дозах (от 5 до 60 мг / день), например, используемых при лечении гинекологических заболеваний, норэтистерон может вызывать гипогонадизм из-за своего антигонадотропного действия и может иметь эстрогенные и слабые андрогенные побочные эффекты.

Высокие дозы НЭТА (10 мг / день) были связаны с аномальными функциональными тестами печени , включая значительное повышение ферментов печени . [30] [31] [32] Эти печеночные ферменты включали лактатдегидрогеназу и глутаматпируваттрансаминазу . [32] Хотя они были описаны как не имеющие клинического значения, [32] повышенные уровни печеночных ферментов, связанные с NETA, могли препятствовать его дальнейшему развитию для мужской гормональной контрацепции. [30] [31]

Андрогенный [ править ]

Из-за своей слабой андрогенной активности норэтистерон может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как угри , гирсутизм и незначительные изменения голоса у некоторых женщин при высоких дозах (например, от 10 до 40 мг / день). [9] Однако это не относится к комбинированным пероральным контрацептивам , содержащим норэтистерон и ЭЭ. [10] Такие препараты содержат низкие дозы норэтистерона (от 0,35 до 1 мг / день) [10] в сочетании с эстрогеном и фактически связаны с улучшением симптомов акне. [33] [34] В соответствии с этим они фактически одобрены FDA.для лечения акне у женщин в США. [33] [34] Считается, что улучшение симптомов акне связано с увеличением в 2-3 раза уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и последующим снижением уровня свободного тестостерона, вызванным ЭЭ, что приводит к общее снижение андрогенных сигналов в организме. [35]

В сальных железах высоко андроген-чувствительные и их размер и активность являются потенциальными маркерами андрогенного эффекта. [36] Было обнаружено, что высокая доза норэтистерона или НЭТА в 20 мг / сут значительно стимулирует сальные железы, тогда как более низкие дозы норэтистерона и НЭТА 5 мг / сут и 2,5 мг / сут, соответственно, существенно не стимулировали выработку кожного сала и следовательно, были расценены как лишенные значительной андрогенности. [36] И наоборот, дозировка норэтистерона от 0,5 до 3 мг / день дозозависимо снижает уровень SHBG (и, следовательно, подавляет продукцию SHBG в печени), что является еще одним высокочувствительным маркером андрогенности. [37]

Большое клиническое исследование высоких и очень высоких пероральных доз норэтистерона (от 10 до 40 мг / день), вводимых в течение длительных периодов времени (от 4 до 35 недель) для предотвращения выкидыша у беременных женщин, показало, что у 5,5% женщин наблюдалась легкая андрогенная сторона эффекты , такие как легкие голоса изменения ( охриплость ), акне и гирсутизм и что 18,3% женщин детей , рожденных от матерей , показали, в большинстве случаев лишь незначительные, вирилизации из половых органов . [9] Андрогенные симптомы у матери чаще всего возникали у женщин, получавших норэтистерон в дозе 30 мг / день или более в течение 15 недель или дольше. [9]У младенцев женского пола, которые испытали вирилизацию гениталий, единственным проявлением в 86,7% случаев было различное, но почти всегда небольшое увеличение клитора. [9] В оставшихся 13,3% пораженных случаев произошло заметное увеличение клитора и частичное сращение губно-мошоночных складок . [9] Дозировки, использованные в этих случаях, составляли от 20 до 40 мг / день. [9]

В письме редактору на тему вирилизации, вызванной высокими дозами НЭТА у женщин, врач заявил, что они не наблюдали «ни малейших признаков вирилизации» и что «определенно не было ни гирсутизма, ни каких-либо изменений голоса» у женщин. 55 женщин с распространенным раком груди, которых лечили норэтистероном от 30 до 60 мг / день в течение шести месяцев. [38]

Норэтистерон в высоких дозах использовался для подавления менструации у женщин с тяжелой умственной отсталостью, которые были неспособны справляться с собственными менструациями. [39] [40] Исследование 118 нерожавших женщин, получавших норэтистерон в дозе 5 мг / день в течение периода от 2 до 30 месяцев, показало, что препарат был эффективен при возникновении аменореи у 86% женщин, а у остальных женщин наблюдались прорывные кровотечения. 14%. [39] Побочные эффекты, включая увеличение веса , гирсутизм , угри , головную боль , тошноту и рвоту.не было отмечено увеличения заболеваемости, и ни у одной из женщин не было отмечено «тревожных побочных эффектов». [39] [40] Другое исследование норэтистерона в дозе 5 мг / день с участием 132 женщин также не упомянуло об андрогенных побочных эффектах. [41] Эти данные свидетельствуют о незначительном риске возникновения андрогенных побочных эффектов при приеме норэтистерона в дозировке 5 мг / день или его отсутствии. [39] [40] Исследование 194 женщин, получавших НЭТА от 5 до 15 мг / день в течение средней продолжительности 13 месяцев терапии для подавления симптомов эндометриоза, не выявило побочных эффектов у 55,2% пациентов, прибавка в весе - у 16,1%, угри у 9,9%, лабильность настроения у 8,9%, приливы у 8,3% и снижение голоса у двух женщин (1,0%).[42]

Эстрогенный [ править ]

Норэтистерон является слабоэстрогенным (через превращение в его метаболит EE), и по этой причине было обнаружено, что при приеме высоких доз он связан с высоким уровнем эстрогенных побочных эффектов, таких как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, но также с улучшением состояния. от климактерических симптомов у женщин в постменопаузе. [43] Было высказано предположение, что очень высокие дозировки (например, 40 мг / день, которые иногда используются в клинической практике по различным показаниям) НЭТА (и, в более широком смысле, норэтистерона) могут привести к повышенному риску венозной тромбоэмболии.(ВТЭ) аналогично высоким дозам (более 50 мкг / день) ЭЭ, и что даже дозы НЭТА от 10 до 20 мг, которые соответствуют дозам ЭЭ примерно от 20 до 30 мкг / сутки, могут у некоторых женщин быть связаны с Повышенный риск. [44] [45] Исследование также показало, что этинилэстрадиол и норэтистерон имели большее влияние на факторы свертывания крови, когда доза норэтистерона составляла 3 или 4 мг, чем когда она составляла 1 мг. [46] Это могло произойти из-за дополнительного количества этинилэстрадиола, вырабатываемого более высокими дозами норэтистерона. [46]

Передозировка [ править ]

Не было сообщений о серьезных побочных эффектах при передозировке норэтистероном даже у маленьких детей. [47] Таким образом, передозировка обычно не требует лечения. [47] Высокие дозы норэтистерона, до 60 мг / день, были изучены в течение длительного периода лечения без описанных серьезных побочных эффектов. [38]

Взаимодействия [ править ]

5α-редуктаза играет важную роль в метаболизме норэтистерона, а ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, могут ингибировать его метаболизм. [ Править ] Норэтистерон частично метаболизируется через гидроксилирование с помощью CYP3A4 , а также ингибиторы и индукторы CYP3A4 , могут значительно изменить уровень циркулирующих норэтистерона. [4] Например, индукторы CYP3A4 рифампицин и бозентан.было обнаружено, что воздействие норэтистерона снижается на 42% и 23% соответственно, а также было обнаружено , что индукторы CYP3A4 карбамазепин и зверобой ускоряют клиренс норэтистерона. [4]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Норэтистерон - мощный прогестаген и слабый андроген и эстроген . [3] То есть, он является сильным агонистом из рецептора прогестерона (PR) и слабого агониста рецептора андрогена (AR) и рецептор эстрогена (ER). [3] Норэтистерон сам по себе имеет незначительное сродство к ER; его эстрогенная активность обусловлена активным метаболитом, который образуется в очень малых количествах, этинилэстрадиолом (EE), который является очень сильным эстрогеном. [3] Норэтистерон и его метаболиты обладают незначительным сродством крецептор глюкокортикоидов (GR) и рецептор минералокортикоидов (MR) и, следовательно, не обладают глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. [3]

  • v
  • т
  • е
Относительное сродство (%) норэтистерона, метаболитов и пролекарств
СложныйТип аPRARERGRМИСТЕРГСПГCBG
Норэтистерон-67–751500–10–3160
5α-дигидроноретистеронМетаболит252700???
3α, 5α-тетрагидроноретистеронМетаболит100–10???
3α, 5β-тетрагидроноретистеронМетаболит?00????
3β, 5α-ТетрагидроноретистеронМетаболит100–80???
ЭтинилэстрадиолМетаболит15–251–31121–300,180
Норэтистерона ацетатПролекарство205100??
Норэтистерона энантатПролекарство???????
НоретинодрелПролекарство6020000
ЭтинодиолПролекарство1011–180???
Этинодиол диацетатПролекарство10000??
ЛинестренолПролекарство11300??
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были промегестон для PR , метриболон для AR , эстрадиол для ER , дексаметазон для GR , альдостерон для MR , дигидротестостерон для SHBG и кортизол для CBG . Сноски: а = активный или неактивный метаболит , пролекарство или ни один из норэтистерона.Источники: см. Шаблон.

Прогестагенная активность [ править ]

Норэтистерон является мощным прогестаген и связывается с ПР с приблизительно 150% от сродства с прогестероном . [3] Напротив, его исходные соединения, тестостерон , нандролон (19-нортестостерон) и этистерон (17α-этинилтестостерон), имеют 2%, 22% и 44% относительной аффинности связывания прогестерона с PR. [48] В отличие от норэтистерона, его основной активный метаболит 5α-дигидроноретистерон (5α-DHNET), который образуется путем трансформации с помощью 5α-редуктазы , обладает как прогестагенной, так и выраженной антипрогестогенной активностью.[49], хотя его сродство к PR значительно снижено по сравнению с норэтистероном и составляет всего 25% от сродства прогестерона. [3] Норэтистерон вызывает аналогичные изменения в эндометрии и влагалище , такие как трансформация эндометрия , и обладает аналогичным антигонадотропным ,ингибирующим овуляцию и термогенным действием у женщин по сравнению с прогестероном, что соответствует его прогестагенной активности. [50] [48] [51]

Андрогенная активность [ править ]

Норэтистерон имеет примерно 15% сродства анаболического андрогенного стероида (ААС) метриболона (R-1881) к АР и, соответственно, является слабо андрогенным. [3] В отличие от норэтистерона, 5α-DHNET, основной метаболит норэтистерона, проявляет более высокое сродство к AR, примерно 27% от сродства метриболона. [3] Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к AR, чем норэтистерон, он значительно уменьшил и фактически почти полностью отменил андрогенную активность по сравнению с норэтистероном в биоанализах на грызунах . [52] [53] Подобные результаты наблюдались и для этистерона.(17α-этинилтестостерон) и его 5α-восстановленный метаболит, тогда как 5α-восстановление увеличивало как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона (19-нортестостерон) в биотестах на грызунах. [53] Таким образом, похоже, что этинильная группа норэтистерона в положении C17α ответственна за его потерю андрогенности при 5α-восстановлении. [53]

Было обнаружено, что норэтистерон (от 0,5 до 3 мг / день) дозозависимо снижает уровни циркулирующего SHBG, что является общим свойством андрогенов и происходит из-за AR-опосредованного подавления продукции SHBG в печени. [37] Препарат также обладает эстрогенной активностью, а эстрогены, как известно, увеличивают выработку SHBG в печени и уровни циркуляции, поэтому может показаться, что андрогенная активность норэтистерона превышает его эстрогенную активность в этом отношении. [37]

Норэтистерон в значительной степени (36%) связан с ГСПГ в обращении. [3] Хотя он имеет более низкое сродство к ГСПГ, чем эндогенные андрогены и эстрогены, [54] Норэтистерон может вытеснять тестостерон из ГСПГ и тем самым повышать уровень свободного тестостерона, и это действие может способствовать его слабым андрогенным эффектам. [55]

Эстрогенная активность [ править ]

Этинилэстрадиол (EE), метаболит норэтистерона, ответственный за его эстрогенную активность. [3]

Норэтистерона связывается с ОЭ, в ERα и ERβ , с 0,07% и 0,01% от относительной аффинности связывания с эстрадиолом . [56] Из-за очень низкого относительного сродства он, по существу, сам по себе неактивен как лиганд ER в клинических концентрациях. [3] Однако, норэтистерон было установлено, что субстратом для ароматазы и превращается в печени в незначительной степени (0,35%) до высокой сильнодействующего эстрогена EE, и по этой причине, в отличие от большинства других прогестинов, норэтистерон имеет некоторые эстрогенные Мероприятия. [3]Однако при типичных дозах норэтистерона, используемых в пероральных контрацептивах (от 0,5 до 1 мг), уровни вырабатываемого ЭЭ низкие, и было сказано, что они, вероятно, не имеют клинического значения. [3] И наоборот, дозы норэтистерона в 5 и 10 мг, которые используются для лечения гинекологических заболеваний , преобразуются со скоростью 0,7% и 1,0% и производят уровни ЭЭ, которые соответствуют уровням, полученным при дозировках 30 и 60 мкг. EE соответственно. [1] [3] Уровни ЭЭ, образованные 0,5 и 1 мг норэтистерона, были оценены на основе более высоких дозировок, соответствующих дозам ЭЭ 2 и 10 мкг соответственно. [1] В высоких дозах норэтистерон может увеличить рисквенозная тромбоэмболия из-за метаболизма в ЭЭ. [57]

Активность нейростероидов [ править ]

Подобно прогестерону и тестостерону , норэтистерон метаболизируется до 3,5-тетрагидро- метаболитов . [58] Взаимодействуют ли эти метаболиты норэтистерона с рецептором ГАМК- А аналогично 3,5-тетрагидрометаболитам прогестерона и тестостерона, таким как аллопрегнанолон и 3α-андростандиол , соответственно, является вопросом, который, по-видимому, не изучался и, следовательно, требует разъяснение. [58]

Подавление стероидогенеза [ править ]

Норэтистерон является субстратом для и , как известно , чтобы быть ингибитором из 5 -редуктазы , 4,4% и 20,1% ингибирования при 0,1 и 1 мкМ, соответственно. [3] Однако терапевтические концентрации норэтистерона находятся в низком наномолярном диапазоне, поэтому это действие может не иметь клинического значения при типичных дозировках. [3]

Было обнаружено, что норэтистерон и его основной активный метаболит 5α-DHNET действуют как необратимые ингибиторы ароматазы (K i = 1,7 мкМ и 9,0 мкМ соответственно). [59] Однако, как и в случае 5α-редуктазы, требуемые концентрации, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при типичных дозировках. [3] 5α-DHNET был специально оценен и обнаружил, что он избирательно ингибирует ароматазу и не влияет на фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17α-гидроксилазу / 17,20-лиазу , 21-гидроксилазу или 11β-гидроксилаза . [59]Поскольку он не ароматизируется (и, следовательно, не может быть преобразован в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического агента при лечении ER-положительного рака молочной железы . [59]

Другая деятельность [ править ]

Норэтистерон является очень слабым ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 ( IC 50 = 46 мкМ и 51 мкМ соответственно), но эти действия требуют очень высоких концентраций норэтистерона, которые намного превышают терапевтические уровни циркуляции (которые находятся в наномолярном диапазоне) и, следовательно, являются вероятно, не имеет клинического значения. [3]

Было обнаружено, что норэтистерон и некоторые из его 5α-восстановленных метаболитов обладают сосудорасширяющим действием у животных, которое не зависит от рецепторов половых стероидов и, следовательно, по механизму не является геномным. [60]

Норэтистерон стимулирует пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). [61] Некоторые другие прогестины действуют аналогичным образом в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. [61] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях . [62]

Антигонадотропные эффекты [ править ]

Благодаря своей прогестагенной активности норэтистерон подавляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (ось HPG) и, следовательно, оказывает антигонадотропное действие. [3] [48] Ожидается, что эстрогенная активность норэтистерона в высоких дозах также будет способствовать его антигонадотропному действию. [63] Из - за его antigonadotropic эффектов, норетистерон подавляет гонады полового гормон производство , тормозит овуляцию у женщин, и подавляет сперматогенез у мужчин. [3] [48] [64]

Овуляции -inhibiting дозировка орального норэтистерона и полости НЭТА составляет около 0,5 мг / день у женщин. [3] [65] [66] Однако существуют некоторые противоречивые данные, предполагающие, что для полного подавления овуляции могут потребоваться более высокие дозы. [67] Внутримышечная инъекция 200 мг NETE предотвращает овуляцию и снижает уровень эстрадиола , прогестерона , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин. [68] [69] [70] [71]

Ранние исследования перорального приема норэтистерона у мужчин, применяющих дозы от 20 до 50 мг / день, показали подавление экскреции 17-кетостероидов , увеличение экскреции эстрогена (из-за преобразования в этинилэстрадиол ), подавление сперматогенеза, либидо и эректильной функции , а также частоту гинекомастии . [72] [73] [74] [43] [75] Сообщалось, что доза перорального норэтистерона 25 мг / день в течение 3 недель для мужчин снижает уровень тестостерона примерно на 70%, от 100 до 200 нг / дл, в течение 4 или 5 дней, а также для подавления количества сперматозоидови не оказывать влияния на либидо или эректильную функцию в течение этого короткого периода времени. [76] [77]

Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 200 мг НЕТЕ отдельно или в комбинации с 2 мг эстрадиола валерата вызывает быстрое, сильное и устойчивое снижение уровней гонадотропина и тестостерона у мужчин на срок до одного месяца. [64] [78] [79] Также было обнаружено, что внутримышечные инъекции 200 мг NETE один раз в 3 недели подавляют сперматогенез у мужчин. [72] [80]

Фармакокинетика [ править ]

Проведен обзор фармакокинетики норэтистерона. [3] [81]

Поглощение [ править ]

Пероральная биодоступность норэтистерона составляет от 47 до 73%, со средней пероральной биодоступностью 64%. [1] [2] Было обнаружено, что микронизация значительно улучшает пероральную биодоступность норэтистерона за счет увеличения кишечной абсорбции и снижения кишечного метаболизма . [3] Было обнаружено, что однократная пероральная доза норэтистерона 2 мг приводит к пиковым циркулирующим уровням препарата 12 нг / мл (40 нмоль / л), тогда как однократная пероральная доза норэтистерона 1 мг в сочетании с 2 мг эстрадиола привел к пиковым уровням норэтистерона 8,5 нг / мл (29 нмоль / л) через час после введения. [3]

Уровни гормонов с норэтистероном

  • Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 24 часов после однократного перорального приема 10 мг НЭТА у женщин в постменопаузе. [37]

  • Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 8 недель после однократной внутримышечной инъекции 200 мг NETE у женщин в пременопаузе. [82]

Распространение [ править ]

Связывание белков плазмы норэтистерона составляет 97%. [3] Он на 61% связан с альбумином и на 36% - с SHBG. [3]

Метаболизм [ править ]

Период полувыведения норэтистерона составляет от 5,2 до 12,8 часов, а средний период полувыведения составляет 8,0 часов. [1] метаболизма норэтистерона очень похож на тестостерон (и нандролона) и, главным образом , с помощью уменьшения Δ 4 двойной связи с 5α- и 5 & beta; dihydronorethisterone, который с последующим восстановлением С3 - кето группы к четыре изомера 3,5-тетрагидроноретистерона. [3] Эти превращения катализируются 5α- и 5β-редуктазой и 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназой.как в печени, так и во внепеченочных тканях, таких как гипофиз , матка , предстательная железа , влагалище и грудь . [83] За исключением 3α, 5α- и 3β, 5α-тетрагидроноретистерона, которые обладают значительным сродством к ER и в некоторой степени являются эстрогенными, 3,5-тетрагидро метаболиты норэтистерона неактивны с точки зрения сродства к половым стероидам. рецепторы (в частности, PR, AR и ER). [84] [85] [86] Небольшое количество норэтистерона также превращается ароматазой в ЭЭ. [1] [3] [44]Норэтистерон также метаболизируется в печени путем гидроксилирования , в основном с помощью CYP3A4 . [4] Некоторая конъюгация (включая глюкуронирование и сульфатирование ) [83] [87] норэтистерона и его метаболитов происходит, несмотря на стерические препятствия со стороны этинильной группы на C17α. [3] Этинильная группа норэтистерона сохраняется примерно в 90% всех его метаболитов. [3]

Норэтистерон используется в противозачаточных таблетках, в отличие от самого прогестерона, потому что он не метаболизируется так быстро, как прогестерон, при пероральном приеме. При пероральном приеме прогестерона он быстро метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени и расщепляется на множество различных метаболитов. Принимая во внимание, что норэтистерон не так быстро метаболизируется, что позволяет норэтистерону присутствовать в более высоких количествах, что позволяет ему более эффективно конкурировать за сайты связывания рецепторов прогестерона. [3]

Устранение [ править ]

Норэтистерон выводится с мочой на 33–81% и с калом на 35–43% . [88]

Химия [ править ]

См. Также: Список прогестагенов и Список андрогенов / анаболических стероидов.

Норэтистерон, также известный как 17α-этинил-19-нортестостерона или 17 & alpha; ethynylestra-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрана стероида и производного от тестостерона . [89] [26] Это, в частности, производное тестостерона, в котором этинильная группа добавлена ​​в положение C17α, а метильная группа в положении C19 удалена; следовательно, это комбинированное производное этистерона (17α-этинилтестостерон) и нандролона (19-нортестостерон). [89] [26] Эти модификации приводят к увеличению прогестагенной активности ипероральная биодоступность, а также снижение андрогенной / анаболической активности. [90]

Производные [ править ]

Смотрите также: сложный эфир прогестагена и список сложных эфиров прогестагена

Норэтистерон (NET) является исходным соединением большой группы прогестинов, которая включает большинство прогестинов, известных как производные 19-нортестостерона. [91] Эта группа подразделяется по химической структуре на эстраны (производные норэтистерона) и гонаны (18-метилгонаны или 13β-этилэстраны; производные левоноргестрела ) и включает следующие продаваемые лекарства: [92]

Некоторые из них действуют как пролекарства норэтистерона, включая NETA, NETE , этинодиол диацетат , линестренол и квингестанола ацетат . [93] [94] [95] Норетинодрел также может быть пролекарством норэтистерона. [3] [1] НЭТА принимают внутрь, как и норэтистерон, а НЭТА вводят путем инъекции в мышцу . [10]

Не-17α-этинилированный [ править ]

Прогестины 19-нортестостерона (19-NT), которые технически не являются производными норэтистерона (поскольку они не имеют этинильной группы C17α ), но все же тесно связаны (с другими заменами в положениях C17α и / или C16β), включают следующие продаваемые лекарства : [89] [26]

  • C17α- винил (этенил) производные норгестерона (17α-винил-δ 5 (10) -19-NT) и норвинистерона (17α-винил-19-NT)
  • C17α аллильных производный аллилэстренол (3-deketo-17α-аллил-19-НТ) и альтреногест (17α-аллил-δ 9,11 -19-НТ)
  • C17α- алкильное производное норметандрон (17α-метил-19-NT)
  • C17α цианометил производный диеногест (17α-цианометил-δ 9 -19-НТ)
  • C16β этилпроизводное оксендолона (16β-этил-19-NT)

Многие анаболические стероиды семейства 19-нортестостерона, такие как норетандролон и этилэстренол , также являются сильнодействующими гестагенами, но никогда не продавались как таковые.

Синтез [ править ]

Опубликованы данные о химическом синтезе норэтистерона. [89] [81]

Синтез 1 [ править ]

Синтез норэтистерона №1. [11] [96]

Эстрадиол-3-метиловый эфир ( 1 , ЕМЕ) частично восстанавливается до 1,5-диена ( 2 ), что также происходит на первой стадии синтеза нандролона. Затем окисление Оппенауэра превращает гидроксильную группу C17β в кетоновую функциональную группу ( 3 ). Затем он реагирует с ацетилидом металла с образованием соответствующего этинильного соединения C17α ( 4 ). Гидролиз енольного эфира в мягких условиях приводит непосредственно к ( 5 ), [96], который, по всей видимости, является норетинодрелом (хотя Ледникер в своей книге заявляет, что это «этинодрел» (который может быть синонимом этинодиола ); этинодрел имеетатом хлора ), орально активный прогестин. Это прогестагенный компонент первого орального контрацептива, который будет выставлен на продажу (например, Эновид). Обработка этиниленольного эфира сильной кислотой приводит к норэтистерону ( 6 ). [11]

На практике эти и все другие комбинированные пероральные контрацептивы представляют собой смеси 1-2% ЭЭ или местранола и перорального прогестина . Было высказано предположение, что открытие необходимости эстрогена в дополнение к прогестину для противозачаточной эффективности связано с присутствием небольшого количества невосстановленных ЕМЕ ( 1 ) в первых партиях из 2 таблеток . При окислении и этинилировании это , конечно, приведет к местранолу ( 3 ). В любом случае необходимость наличия эстрогена в смеси теперь хорошо установлена ​​экспериментально.

Синтез 2 [ править ]

Синтез норэтистерона №2. [97] [98] [99] [100] [101]

Норэтистерон производится из эстр-4-ен-3,17-диона (боландиона), который, в свою очередь, синтезируется путем частичного восстановления ароматической области 3-O-метилового эфира эстрона литием в жидком аммиаке и одновременно кетогруппа у C17α до гидроксильной группы, которая затем окисляется обратно до кетогруппы триоксидом хрома в уксусной кислоте . Конъюгированный олефин C4-C5 и карбонильная группа у C3 затем превращают в диенолэтиловый эфир с использованием этилортоформиата . Полученный продукт этинилируют ацетиленом в присутствии трет-бутоксида калия . После гидрохлорида гидролиз образовавшегося производного O-калия, в ходе которого простой эфир енола также гидролизуется, а оставшаяся двойная связь сдвигается, получается желаемый норэтистерон.

История [ править ]

Норэтистерон был впервые синтезирован химиками Луисом Мирамонтесом , Карлом Джерасси и Джорджем Розенкранцем в Syntex в Мехико в 1951 году. [11] Он был получен из этистерона , и было обнаружено, что он обладает примерно в 20 раз большей эффективностью в качестве прогестагена в организме. сравнение. [ необходимая цитата ] Норэтистерон был первым синтезируемым высокоактивным пероральным прогестагеном , ему предшествовали (как прогестаген) прогестерон (1934), этистерон (1938), 19-норпрогестерон (1944) и17α-метилпрогестерон (1949), а также нандролон (1950), тогда как норэтинодрел (1952) и норетандролон (1953) последовали за синтезом норэтистерона. [12] [13] Впервые препарат был представлен в США под названием Норлутин в 1957 году. [14] Впоследствии норэтистерон был введен в употребление в сочетании с местранолом под названием Ortho-Novum в США в 1963 году и стал вторым прогестином. после норэтинодрела в 1960 году для использования в качестве перорального контрацептива . [13]В 1964 году в Соединенных Штатах появились дополнительные противозачаточные препараты, содержащие норэтистерон в сочетании с местранолом или ЭЭ, такие как норлестрин и норинил . [13]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Норэтистерон является МНН и БАН препарата, в то время как норэтиндрон является его USAN . [89] [26]

Торговые марки [ править ]

Норэтистерон (NET), в том числе как NETA и NETE, продается под многими торговыми марками по всему миру. [26] [19]

Доступность [ править ]

Соединенные Штаты [ править ]

См. Также: Список прогестагенов, доступных в США.

Норэтистерон ранее был доступен отдельно в таблетках по 5 мг под торговой маркой Norlutin в Соединенных Штатах, но с тех пор производство этого препарата в этой стране было прекращено. [25] Тем не менее, НЭТА остается доступным только в виде таблеток по 5 мг под торговой маркой «Айгестин» в США. [25] Это один из немногих неконтрацептивных препаратов, содержащих только гестагены, который остается доступным в Соединенных Штатах. [25] Другие включают прогестерон , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат и гидроксипрогестерона капроат , а также атипичный агент даназол . [25]

И норэтистерон, и НЭТА также доступны в Соединенных Штатах в качестве противозачаточных средств. [25] Норэтистерон доступен как отдельно (торговые марки Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD и др.), Так и в комбинации с EE (Norinyl, Ortho-Novum и др.) Или местранолом (Norinyl, Ortho-Novum и др.). , в то время как NETA доступна только в сочетании с EE (Норлестрин и др.). [25] NETE недоступна в США ни в какой форме. [25] [102] [103]

Исследование [ править ]

Норэтистерон, как НЭТА и НЕТЕ, был изучен для использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с тестостероном у мужчин. [104] [105]

Микросферы норэтистерона пролонгированного действия для внутримышечной инъекции были изучены на предмет потенциального использования в контроле над рождаемостью. [106]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч Stanczyk ФЗ (сентябрь 2002). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах . 3 (3): 211–24. DOI : 10,1023 / A: 1020072325818 . PMID  12215716 . S2CID  27018468 .
  2. ^ a b Fotherby K (август 1996). «Биодоступность пероральных половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция . 54 (2): 59–69. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (96) 00136-9 . PMID 8842581 . 
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID  16112947 . S2CID  24616324 .
  4. ^ a b c d Корхонен Т., Турпейнен М., Толонен А., Лайне К., Пелконен О. (май 2008 г.). «Идентификация ферментов цитохрома P450 человека, участвующих в биотрансформации in vitro линестренола и норэтиндрона». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 110 (1–2): 56–66. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2007.09.025 . PMID 18356043 . S2CID 10809537 .  
  5. ^ a b c d Taitel HF, Kafrissen ME (1995). «Норэтиндрон - обзор терапевтического применения». Международный журнал исследований фертильности и менопаузы . 40 (4): 207–23. PMID 8520623 . 
  6. ^ Кэтрин Родс Олден; Дейтра Леонард Лоудермилк; Мэри Кэтрин Кэшн; Шеннон Э. Перри (27 декабря 2013 г.). Охрана здоровья матери и женщины - электронная книга . Elsevier Health Sciences. С. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6.
  7. ^ Kuhl H (сентябрь 1990). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Maturitas . 12 (3): 171–97. DOI : 10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-о . PMID 2170822 . 
  8. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf
  9. ^ a b c d e f g Якобсон Б. Д. (октябрь 1962 г.). «Опасности терапии норэтиндроном при беременности». Американский журнал акушерства и гинекологии . 84 (7): 962–8. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (62) 90075-3 . PMID 14450719 . 
  10. ^ a b c d Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для людей; Всемирная организация здоровья; Международное агентство по изучению рака (2007 г.). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная терапия при менопаузе . Всемирная организация здоровья. стр. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Норэтистерон и его эфиры ацетата и энантата являются прогестагенами, которые обладают слабыми эстрогенными и андрогенными свойствами.
  11. ^ a b c d Джерасси, Карл; Miramontes, L .; Rosenkranz, G .; Сондхаймер, Франц (1954). "Стероиды. LIV.1 Синтез 19-Nov-17α-этинилтестостерона и 19-Nor-17α-метилтестостерона2". Журнал Американского химического общества . 76 (16): 4092–4094. DOI : 10.1021 / ja01645a010 . ISSN 0002-7863 . 
  12. ^ a b Донна Шоуп (7 ноября 2007 г.). Справочник по контрацепции: руководство по практическому управлению . Springer Science & Business Media. С. 15–. ISBN 978-1-59745-150-5.
  13. ^ а б в г д Лара Маркс (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток . Издательство Йельского университета. С. 74, 76. ISBN 978-0-300-16791-7.
  14. ^ a b Издательство Уильям Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. С. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ Роберт Энтони Хэтчер; Анита Л. Нельсон, доктор медицины (2007). Противозачаточные технологии . Ярые СМИ. С. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9.
  16. ^ Сулочана Gunasheela (14 марта 2011). Практическое лечение гинекологических проблем . JP Medical Ltd. стр. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6.
  17. Перейти ↑ Grimes DA, Lopez LM, O'Brien PA, Raymond EG (ноябрь 2013 г.). «Таблетки, содержащие только прогестин, для контрацепции». Кокрановская база данных систематических обзоров (11): CD007541. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007541.pub3 . PMID 24226383 . 
  18. Перейти ↑ Hussain SF (февраль 2004 г.). «Таблетки, содержащие только прогестоген, и высокое кровяное давление: есть ли связь? Обзор литературы». Контрацепция . 69 (2): 89–97. DOI : 10.1016 / j.contraception.2003.09.002 . PMID 14759612 . 
  19. ^ a b «Норэтистерон» .
  20. ^ «Доступность общего Айгестина» .
  21. ^ «Топ 300 2021 года» . ClinCalc . Проверено 18 февраля 2021 года .
  22. ^ «Норэтиндрон - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 18 февраля 2021 года .
  23. ^ Ким JJ, Курите T, Bulun SE (февраль 2013 г. ). «Действие прогестерона при раке эндометрия, эндометриозе, миоме матки и раке груди» . Эндокринные обзоры . 34 (1): 130–62. DOI : 10.1210 / er.2012-1043 . PMC 3565104 . PMID 23303565 .  
  24. ^ https://www.drugs.com/international/norethisterone.html
  25. ^ a b c d e f g h «Лекарства @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 27 ноября 2016 года .
  26. ^ a b c d e f Номинальный индекс 2000: Международный справочник по лекарственным средствам . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  27. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для людей; Международное агентство по изучению рака (1 января 1999 г.). Гормональная контрацепция и гормональная терапия в постменопаузе (PDF) . МАИР. п. 65. ISBN  978-92-832-1272-0. Выложите резюме .
  28. ^ a b c d e Джеффри К. Аронсон (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты Мейлера эндокринных и метаболических препаратов . Эльзевир. с. 217, 253, 275. ISBN 978-0-08-093292-7.
  29. ^ Хэгглунд Н, Remberger М, Klaesson S, Леннквист В, Ljungman Р, Ringdén О (декабрь 1998 г.). «Лечение норэтистероном, основным фактором риска веноокклюзионного заболевания печени после аллогенной трансплантации костного мозга». Кровь . 92 (12): 4568–72. DOI : 10.1182 / кровь.V92.12.4568 . PMID 9845522 . 
  30. ^ a b Cornia PB, Anawalt BD (ноябрь 2004 г.). «Мужская гормональная контрацепция». Мнение экспертов о новых лекарствах . 9 (2): 335–44. DOI : 10.1517 / 14728214.9.2.335 . PMID 15571489 . S2CID 26886374 .  
  31. ^ а б Корниа, Пол Б; Анавальт, Брэдли Д. (2005). «Мужские гормональные контрацептивы: потенциально запатентованный и прибыльный продукт». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 15 (12): 1727–1737. DOI : 10.1517 / 13543776.15.12.1727 . ISSN 1354-3776 . S2CID 83941717 .  
  32. ^ a b c Kamischke A, Heuermann T, Krüger K, von Eckardstein S, Schellschmidt I, Rübig A, Nieschlag E (февраль 2002 г.). «Эффективный гормональный мужской контрацептив, использующий ундеканоат тестостерона с пероральными или инъекционными препаратами норэтистерона» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (2): 530–9. DOI : 10,1210 / jcem.87.2.8218 . PMID 11836281 . 
  33. ^ a b Джанкинс-Хопкинс JM (март 2010 г.). «Гормональная терапия от прыщей». Журнал Американской академии дерматологии . 62 (3): 486–8. DOI : 10.1016 / j.jaad.2009.12.002 . PMID 20159314 . 
  34. ^ Б Arowojolu АО, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA (июль 2012). Аровожолу АО (ред.). «Комбинированные оральные противозачаточные таблетки для лечения акне». Кокрановская база данных систематических обзоров (7): CD004425. DOI : 10.1002 / 14651858.CD004425.pub6 . PMID 22786490 . 
  35. ^ Ван Vloten WA, Сигурдссон В (2004). «Выбор орального контрацептива для лечения акне у женщин». Американский журнал клинической дерматологии . 5 (6): 435–41. DOI : 10.2165 / 00128071-200405060-00008 . PMID 15663340 . S2CID 9947402 .  
  36. ^ a b Pochi PE, Strauss JS (декабрь 1965 г.). «Недостаток андрогенного действия на сальные железы человека при низких дозах норэтиндрона». Американский журнал акушерства и гинекологии . 93 (7): 1002–4. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (65) 90162-6 . PMID 5843402 . 
  37. ^ a b c d Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (декабрь 1997 г.). «Превращение норэтистерона и норэтистерона ацетата в этинилэтрадиол in vivo у женщин в постменопаузе». Контрацепция . 56 (6): 379–85. DOI : 10.1016 / s0010-7824 (97) 00174-1 . PMID 9494772 . 
  38. ^ a b Curwen, S. (1962). «Вирилизация с норэтистероном» . BMJ . 1 (5289): 1415. DOI : 10.1136 / bmj.1.5289.1415-а . ISSN 0959-8138 . PMC 1958463 .  
  39. ^ a b c d Roxburgh DR, West MJ (август 1973). «Использование норэтистерона для подавления менструации у умственно отсталых женщин» . Медицинский журнал Австралии . 2 (7): 310–3. DOI : 10,5694 / j.1326-5377.1973.tb128175.x . PMID 4746398 . S2CID 204094551 .  
  40. ^ a b c Roxburgh DR, West MJ (август 1973). «Использование норэтистерона для подавления менструации у умственно отсталых женщин». Медицинский журнал Австралии . 2 (7): 310–3. DOI : 10.1097 / 00006254-197408000-00021 . PMID 4746398 . 
  41. ↑ Совет JA (апрель 1965 г.). «Клиническая оценка использования пероральных контрацептивов норэтиндрона 5 мг. Плюс местранола 0,075 мг» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 92 : 814–7. PMC 1927985 . PMID 14272499 .  
  42. ^ Кейзер DJ, Missmer SA, Berry KF, Лауфера MR (апрель 2012). «Использование только ацетата норэтиндрона для послеоперационного подавления симптомов эндометриоза». Журнал детской и подростковой гинекологии . 25 (2): 105–108. DOI : 10.1016 / j.jpag.2011.09.013 . PMID 22154396 . 
  43. ^ a b Paulsen CA, Leach RB, Lanman J, Goldston N, Maddock WO, Heller CG (октябрь 1962 г.). «Собственная эстрогенность норэтиндрона и норэтинодрела: сравнение с другими синтетическими прогестинами и прогестероном». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 22 (10): 1033–9. DOI : 10,1210 / jcem-22-10-1033 . PMID 13942007 . 
  44. ^ Б Chu MC, Zhang X, Gentzschein Е, Stanczyk ФЗ Lobo РА (июнь 2007). «Формирование этинилэстрадиола у женщин во время лечения норэтиндрона ацетатом» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (6): 2205–7. DOI : 10.1210 / jc.2007-0044 . PMID 17341557 . 
  45. ^ Энн Коннолли; Аманда Бриттон (31 марта 2017 г.). Женское здоровье в первичной медико-санитарной помощи . Издательство Кембриджского университета. С. 153–. ISBN 978-1-108-16595-2.
  46. ↑ a b Фаррис М., Бастианелли С., Розато Е., Бросенс ​​I, Бенаджиано Г. (октябрь 2017 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-прогестиновых оральных контрацептивов: 2. Влияние на гемостаз». Обзор клинической фармакологии . 10 (10): 1129–1144. DOI : 10.1080 / 17512433.2017.1356718 . PMID 28712325 . S2CID 205931204 .  
  47. ^ a b https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016954s106lbl.pdf
  48. ^ а б в г Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . J Reproduktionsmed Endokrinol . 8 (1): 157–177.
  49. ^ Чу YH, Ли QA, Чжао ZF, Чжоу Ю.П., Цао DC (июнь 1985). «[Антипрогестивное действие 5-альфа-дигидроноретистерона]». Чжунго Яо Ли Сюэ Бао = Acta Pharmacologica Sinica (на китайском языке). 6 (2): 125–9. PMID 2934946 . 
  50. ^ Линда Э. Маккуистион; Джойс Лефевер Ки; Эвелин Р. Хейс (25 марта 2014 г.). Фармакология: подход к сестринскому процессу, ориентированный на пациента . Elsevier Health Sciences. стр. 846–. ISBN 978-0-323-29348-8.
  51. ↑ Greenblatt RB (июль 1956 г.). «Прогестативная активность 17-альфа-этинил-19-нортестостерона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 16 (7): 869–75. DOI : 10,1210 / jcem-16-7-869 . PMID 13332050 . 
  52. ^ Fragkaki AG, Анджелис Ю.С., Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (февраль 2009). «Структурные характеристики анаболических андрогенных стероидов, способствующие связыванию с рецептором андрогенов и их анаболической и андрогенной активности. Прикладные модификации стероидной структуры». Стероиды . 74 (2): 172–97. DOI : 10.1016 / j.steroids.2008.10.016 . PMID 19028512 . S2CID 41356223 .  Многие синтетические стероиды с высокой миотрофической активностью проявляют миотрофно-андрогенную диссоциацию, поскольку из-за изменений, внесенных в структуру кольца A, они, вероятно, не будут субстратами для 5α-редуктаз [85]. 5α-уменьшение не всегда усиливает андрогенную активность, несмотря на высокий уровень RBA андрогенов в AR. Так обстоит дело с норэтистероном (рис. 1, 34), синтетическим производным 19-нор-17α-этинил тестостерона, который также подвергается ферментно-опосредованному восстановлению 5α и оказывает сильное андрогенное действие на органы-мишени. 5α-Восстановленный норэтистерон демонстрирует более высокое связывание AR, но показывает значительно более низкую андрогенную активность, чем неизмененный норэтистерон [102,103].
  53. ^ a b c Lemus AE, Enríquez J, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (январь 1997 г.). «5альфа-редукция норэтистерона увеличивает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 60 (1–2): 121–9. DOI : 10.1016 / s0960-0760 (96) 00172-0 . PMID 9182866 . S2CID 33771349 .  
  54. ^ Маркус Филши; Джон Гийбо (22 октября 2013 г.). Контрацепция: наука и практика . Elsevier Science. С. 26–. ISBN 978-1-4831-6366-6. Норэтистерон связывается с SHBG с меньшим сродством, чем эндогенные андрогены и эстрогены [...]
  55. ^ Рикардо Azziz (8 ноября 2007). Нарушения избытка андрогенов у женщин . Springer Science & Business Media. С. 124–. ISBN 978-1-59745-179-6.
  56. ^ Койпер Г.Г., Carlsson В, Grandien К, ЭНМАРК Е, Häggblad J, S Nilsson, Густафссон JA (март 1997). «Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов в тканях рецепторов эстрогена альфа и бета» . Эндокринология . 138 (3): 863–70. DOI : 10.1210 / endo.138.3.4979 . PMID 9048584 . 
  57. ^ Wiegratz I, Кул H (сентябрь 2006). «Метаболические и клинические эффекты прогестагенов». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 11 (3): 153–61. DOI : 10.1080 / 13625180600772741 . PMID 17056444 . S2CID 27088428 .  
  58. ^ a b Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M (август 2016 г.). «Другая сторона прогестинов: воздействие на мозг» . Журнал молекулярной эндокринологии . 57 (2): R109-26. DOI : 10.1530 / JME-16-0061 . PMID 27339142 . 
  59. ^ a b c Ямамото Т., Тамура Т., Китаваки Дж., Осава И., Окада Х. (июнь 1994 г.). «Самоубийственная инактивация ароматазы плаценты человека и лейомиомы матки 5-альфа-дигидроноретиндроном, метаболитом норэтиндрона, и его влияние на стероид-продуцирующие ферменты». Европейский журнал эндокринологии . 130 (6): 634–40. DOI : 10,1530 / eje.0.1300634 . PMID 8205267 . 
  60. ^ Perusquía M, Виллалон CM, Наваррете E, Гарсиа GA, Переса-Паласиос G, Lemus AE (август 2003). «Сосудорасширяющий эффект норэтистерона и его 5-альфа-метаболитов: новое негеномное действие». Европейский журнал фармакологии . 475 (1–3): 161–9. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (03) 02106-х . PMID 12954372 . 
  61. ^ а б Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H и др. (Октябрь 2013). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака груди». Климактерический . 16 (5): 509–13. DOI : 10.3109 / 13697137.2013.800038 . PMID 23758160 . S2CID 29808177 .  
  62. ^ Trabert B, Шерман ME, Kannan N, Stanczyk ФЗ (апрель 2020). «Прогестерон и рак груди» . Эндокринные обзоры . 41 (2): 320–344. DOI : 10.1210 / endrev / bnz001 . PMC 7156851 . PMID 31512725 .  
  63. Перейти ↑ Anderson RA, Baird DT (декабрь 2002 г.). «Мужская контрацепция» (PDF) . Эндокринные обзоры . 23 (6): 735–62. DOI : 10.1210 / er.2002-0002 . PMID 12466187 .  
  64. ^ a b Kamischke A, Nieschlag E (январь 2004 г.). «Прогресс в направлении гормональной мужской контрацепции». Направления фармакологических наук . 25 (1): 49–57. DOI : 10.1016 / j.tips.2003.11.009 . PMID 14723979 . 
  65. ↑ Рудель HW (сентябрь 1968 г.). «Фармакология оральных контрацептивов». Клиническое акушерство и гинекология . 11 (3): 632–44. DOI : 10.1097 / 00003081-196811030-00002 . PMID 4878826 . 
  66. ^ Stanczyk ФЗ (ноябрь 2003). «Не все прогестины созданы равными». Стероиды . 68 (10–13): 879–90. DOI : 10.1016 / j.steroids.2003.08.003 . PMID 14667980 . S2CID 44601264 .  
  67. ^ Endrikat Дж, Gerlinger С, Ричард S, P Розенбаум, Düsterberg Б (декабрь 2011). «Дозы подавления овуляции прогестинов: систематический обзор доступной литературы и препаратов, продаваемых во всем мире». Контрацепция . 84 (6): 549–57. DOI : 10.1016 / j.contraception.2011.04.009 . PMID 22078182 . 
  68. ^ Shoupe, Донна (1993). «Инъекционные противозачаточные средства и противозачаточные вагинальные кольца». Клинические перспективы в акушерстве и гинекологии : 144–157. DOI : 10.1007 / 978-1-4612-2730-4_13 . ISBN 978-1-4612-7645-6. ISSN  0178-0328 .
  69. Перейти ↑ Weiner E, Johansson ED (апрель 1975 г.). «Уровни норэтиндрона в плазме после в / м инъекции 200 мг норэтиндронэнантата». Контрацепция . 11 (4): 419–25. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (75) 90004-9 . PMID 1122756 . 
  70. ^ Fotherby K, Говард G, Shrimanker K, M Elder, Bye PG (декабрь 1977). «Влияние норэтистерона энантата на уровни гонадотропина в сыворотке». Контрацепция . 16 (6): 591–604. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (77) 90060-9 . PMID 606499 . 
  71. ^ Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF, Goebelsmann А.Е., Gentzschein EK, Mishell DR (март 1979). «Концентрации норэтиндрона (NET) в сыворотке крови после внутримышечной инъекции NET энантата. Влияние на сывороточный ЛГ, ФСГ, эстрадиол и прогестерон». Контрацепция . 19 (3): 283–313. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (79) 90022-2 . PMID 572279 . 
  72. ^ a b Neumann F, Diallo FA, Hasan SH, Schenck B, Traore I (1976). «Влияние фармацевтических препаратов на мужскую фертильность». Андрология . 8 (3): 203–35. DOI : 10.1111 / j.1439-0272.1976.tb02137.x . PMID 793446 . S2CID 24859886 .  
  73. ↑ Heller CG, Laidlaw WM, Harvey HT, Nelson WO (июль 1958 г.). «Влияние прогестагенных соединений на репродуктивные процессы мужчины». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 71 (5): 649–65. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1958.tb54641.x . PMID 13583821 . S2CID 32637425 .  
  74. ↑ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA, Nelson WO, Laidlaw WM (декабрь 1959). «Влияние прогестерона и синтетических прогестинов на репродуктивную физиологию нормальных мужчин» . Труды Федерации . 18 : 1057–65. PMID 14400846 . 
  75. Перейти ↑ Paulsen CA (март 1965 г.). «Метаболизм прогестина: особая ссылка на эстрогенные пути». Обмен веществ . 14 (3): ПРИЛОЖЕНИЕ: 313–9. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (65) 90018-1 . PMID 14261416 . 
  76. ^ Moudgal NR, Суреш R (1995). «Некоторые мысли о разработке мужских контрацептивов на химической основе» (PDF) . Современная наука (Бангалор) . 68 (4): 470–474. ISSN 0011-3891 .  
  77. ^ Johonsson, Elof DB; Нигрен, Карл-Госта (1973). «Снижение уровня тестостерона в плазме у мужчин с норэтиндроном». Контрацепция . 8 (3): 219–226. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (73) 90032-2 . ISSN 0010-7824 . 
  78. ^ Амори, Джон К. (2003). «Андрогены и мужская контрацепция». Андрогены в здоровье и болезнях : 405–417. DOI : 10.1007 / 978-1-59259-388-0_21 . ISBN 978-1-61737-314-5.
  79. ^ Kamischke А, Diebäcker Дж, Nieschlag Е (сентябрь 2000 г.). «Возможности норэтистерона энантата для мужской контрацепции: фармакокинетика и подавление функции гипофиза и гонад». Клиническая эндокринология . 53 (3): 351–8. DOI : 10.1046 / j.1365-2265.2000.01097.x . PMID 10971453 . S2CID 70515136 .  
  80. ^ Петри, R .; Mauss, J .; Senge, Th .; Рауш-Штроманн, Ж.-Г. (1970). "Über den Einfluß von Cyproteronacetat, Norethisteronönanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen-Gonadenachse beim Mann" [Влияние ципротерона-ацетата, норэтистерон-энантата и гестонорон-капроната на гипоадофизион]. Endokrinologie der Entwicklung und Reifung : 428–430 . DOI : 10.1007 / 978-3-642-80591-2_118 .
  81. ^ a b Die Gestagene . Springer-Verlag. 27 ноября 2013. С. 13–14, 283–284. ISBN 978-3-642-99941-3.
  82. ↑ Friedrich C, Berse M, Klein S, Rohde B, Höchel J (июнь 2018). «Образование этинилэстрадиола in vivo после внутримышечного введения норэтистерона энантата». Журнал клинической фармакологии . 58 (6): 781–789. DOI : 10.1002 / jcph.1079 . PMID 29522253 . S2CID 3813229 .  
  83. ^ a b Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (ноябрь 2000 г.). «Гормональные свойства норэтистерона, 7альфа-метил-норэтистерона и их производных». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 74 (4): 213–22. DOI : 10.1016 / s0960-0760 (00) 00125-4 . PMID 11162927 . S2CID 19797254 .  [...] несколько моно- и дисульфатированных, а также моно- и диглюкуронидированных метаболитов NET были обнаружены в моче у женщин, получавших NET [16,17]. В неконъюгированной форме эти метаболиты NET (или MeNET) представлены 5α- и 5β-восстановленными NET (5α-NET или 5β-NET) и 3α- и 3β-гидрогенизированными 5α-NET и 5β-NET, что приводит к 3α, 5α. -NET, 3β, 5α-NET, 3α, 5β-NET и 3β, 5β-NET или их соответствующие метаболиты MeNET (рис. 1 и 2). Эти стероидные превращения NET или MeNET могут происходить в печени, но также в гипофизе, эндометрии, простате, влагалище и груди. Ферментами, участвующими в этих метаболических процессах, являются 5α- и 5β-редуктаза, а также 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (HSD).
  84. ^ Чавесу BA, Vilchis F, Перес А.Е., Гарсиа Г.А., Grillasca I, Перес-Паласиос G (январь 1985). «Стереоспецифичность внутриклеточного связывания норэтистерона и его метаболитов, сниженных по А-кольцу». Журнал стероидной биохимии . 22 (1): 121–6. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (85) 90151-7 . PMID 3871879 . 
  85. ^ Гарса-Флорес Дж, Vilchis Ж, Гарсиа Г.А., Менхивар М, Перес-Паласиос G (июнь 1986). «Уменьшение А-кольца усиливает антигонадотропное действие норэтистерона». Acta Endocrinologica . 112 (2): 278–83. DOI : 10,1530 / acta.0.1120278 . PMID 3090814 . 
  86. ^ Лемус А.Е., Энрикес Дж, Ернандес А, Сантильян Р, Перес-Паласиос G (февраль 2009 г.). «Биоконверсия норэтистерона, агониста рецептора прогестерона, в агонисты рецептора эстрогена в остеобластических клетках» . Журнал эндокринологии . 200 (2): 199–206. DOI : 10.1677 / JOE-08-0166 . PMID 19008332 . 
  87. ^ Scarsi KK, Дарин KM, Chappell CA, Nitz SM, Lamorde M (ноябрь 2016). «Лекарственное взаимодействие, эффективность и безопасность гормональных контрацептивов у женщин, живущих с ВИЧ» . Безопасность лекарств . 39 (11): 1053–1072. DOI : 10.1007 / s40264-016-0452-7 . PMC 5048570 . PMID 27562873 .  
  88. ^ Лесли Дж. ДеГрут (2001). Эндокринология . WB Saunders Co. стр. 2617. ISBN 978-0-7216-7843-6.
  89. ↑ a b c d e Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  90. ^ Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk ФЗ (июнь 2012). «Гормональный профиль ацетата норэтиндрона: обоснование дополнительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона у женщин с эндометриозом». Репродуктивные науки . 19 (6): 563–71. DOI : 10.1177 / 1933719112438061 . PMID 22457429 . S2CID 2882899 .  
  91. ^ Донна Шоуп; Флоренс П. Хазелтин (6 декабря 2012 г.). Контрацепция . Springer Science & Business Media. С. 112–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  92. ^ Кеннет Дж. Райан (1999). Кистнер гинекология и женское здоровье . Мосби. п. 292. ISBN. 978-0-323-00201-1.
  93. Перейти ↑ Hammerstein J (декабрь 1990 г.). «Пролекарства: преимущество или недостаток?». Американский журнал акушерства и гинекологии . 163 (6 Pt 2): 2198–203. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (90) 90561-K . PMID 2256526 . 
  94. ^ Edelman AB, Cherala G, Stanczyk ФЗ (октябрь 2010). «Метаболизм и фармакокинетика противозачаточных стероидов у полных женщин: обзор». Контрацепция . 82 (4): 314–23. DOI : 10.1016 / j.contraception.2010.04.016 . PMID 20851224 . 
  95. ^ Рейно ДП, Ojasoo Т (ноябрь 1986). «Дизайн и использование антагонистов половых стероидов». Журнал стероидной биохимии . 25 (5B): 811–33. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (86) 90313-4 . PMID 3543501 . Аналогичный андрогенный потенциал присущ норэтистерону и его пролекарствам (норэтистерона ацетат, этинодиолдиацетат, линестренол, норэтинодрел, квингестанол [ацетат]). 
  96. ^ a b Фрэнк Б. Колтон, Патент США 2 655 518 (1952 на имя Searle & Co).
  97. ^ Рингольд, HJ; Rosenkranz, G .; Sondheimer, F. (1956). «Стероиды. LXXX.11-Метил-19-нортестостерон и 1-метил-17α-этинил-19-нортестостерон». Журнал Американского химического общества . 78 (11): 2477–2479. DOI : 10.1021 / ja01592a037 .
  98. ^ Ueberwasser, H .; Heusler, K .; Kalvoda, J .; Meystre, C .; Wieland, P .; Anner, G .; Веттштейн, А. (1963). "19-Norsteroide II. Ein einfaches Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. Über Steroide, 193. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 46 : 344–352. DOI : 10.1002 / hlca.19630460135 .
  99. ^ Onken D, Heublein D (январь 1970). «[Этинилированные стероиды]». Die Pharmazie . 25 (1): 3–9. PMID 4914401 . 
  100. ^ Патент США 2744122
  101. ^ Патент США 2774777
  102. ↑ Верн Л. Буллоу (2001). Энциклопедия контроля рождаемости . ABC-CLIO. С. 145–. ISBN 978-1-57607-181-6.
  103. ^ Эллен Х. Московиц; Брюс Дженнингс (13 сентября 1996 г.). Принудительная контрацепция ?: Моральные и политические проблемы длительного контроля над рождаемостью . Издательство Джорджтаунского университета. С. 40–. ISBN 978-1-58901-807-5.
  104. ^ Nieschlag E (ноябрь 2010). «Клинические испытания мужской гормональной контрацепции» (PDF) . Контрацепция . 82 (5): 457–70. DOI : 10.1016 / j.contraception.2010.03.020 . PMID 20933120 .  
  105. ^ Нишлаг, Эберхард; Behre, Hermann M .; Нишлаг, Эберхард; Behre, Hermann M .; Нишлаг, Сьюзен (2012). Нишлаг, Эберхард; Behre, Hermann M; Nieschlag, Susan (ред.). «Существенная роль тестостерона в гормональной мужской контрацепции». Тестостерон : 470–493. DOI : 10.1017 / CBO9781139003353.023 . ISBN 9781139003353.
  106. ^ Benagiano G, Primiero FM (июнь 1983). «Противозачаточные средства длительного действия. Текущее состояние». Наркотики . 25 (6): 570–609. DOI : 10.2165 / 00003495-198325060-00003 . PMID 6223801 . S2CID 45898359 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Брогден Р.Н., Спейт TM, Эйвери Г.С. (1973). «Пероральные контрацептивы, содержащие только прогестагены: предварительный отчет о действии и клиническом применении норгестрела и норэтистерона». Наркотики . 6 (3): 169–81. DOI : 10.2165 / 00003495-197306030-00004 . PMID  4130566 . S2CID  42295736 .
  • «Норэтистерон и ацетат норэтистерона». Монографии МАИР по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека . 21 : 441–60. Декабрь 1979 г. PMID  120838 .
  • Станчик Ф.З., Рой С. (июль 1990 г.). «Метаболизм левоноргестрела, норэтиндрона и структурно родственных противозачаточных стероидов». Контрацепция . 42 (1): 67–96. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (90) 90093-б . PMID  2143719 .
  • Уайзман Л. Р., Мактавиш Д. (март 1994 г.). «Трансдермальный эстрадиол / норэтистерон. Обзор его фармакологических свойств и клинического применения у женщин в постменопаузе». Наркотики и старение . 4 (3): 238–56. DOI : 10.2165 / 00002512-199404030-00006 . PMID  8199397 . S2CID  68007924 .
  • Тайтель Х.Ф., Кафриссен М.Э. (1995). «Норэтиндрон - обзор терапевтического применения». Международный журнал исследований фертильности и менопаузы . 40 (4): 207–23. PMID  8520623 .
  • Майер В.Е., Герман-младший (август 2001 г.). «Фармакология и токсикология этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата у экспериментальных животных». Нормативная токсикология и фармакология . 34 (1): 53–61. DOI : 10,1006 / rtph.2001.1483 . PMID  11502156 .
  • Riis BJ, Lehmann HJ, Christiansen C (октябрь 2002 г.). «Норэтистерона ацетат в сочетании с эстрогеном: влияние на скелет и другие органы. Обзор». Американский журнал акушерства и гинекологии . 187 (4): 1101–16. DOI : 10.1067 / mob.2002.122852 . PMID  12389012 .
  • Дрейпер Б.Х., Моррони С., Хоффман М., Смит Дж., Бексинска М., Хэпгуд Дж., Ван дер Мерве Л. (июль 2006 г.). «Депо медроксипрогестерона по сравнению с норэтистерона энантатом для прогестагенной контрацепции длительного действия». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD005214. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005214.pub2 . PMID  16856087 .
  • Kuhl H, Wiegratz I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический . 10 (4): 344–53. DOI : 10.1080 / 13697130701380434 . PMID  17653961 . S2CID  20759583 .
  • Кейси С.Л., Мюррей, Калифорния (2008). «Новости HT: в центре внимания комбинированная терапия эстрадиолом / норэтиндронацетатом» . Клинические вмешательства при старении . 3 (1): 9–16. DOI : 10.2147 / cia.s1663 . PMC  2544373 . PMID  18488874 .
  • Полен М.Э., Кертис К.М. (октябрь 2009 г.). «Когда женщине можно делать повторные инъекции только прогестагена - депо медроксипрогестерона ацетат или норэтистерон энантат?». Контрацепция . 80 (4): 391–408. DOI : 10.1016 / j.contraception.2009.03.023 . PMID  19751863 .
  • Хвалис К., Суррей Э., Станчик Ф.З. (июнь 2012 г.). «Гормональный профиль ацетата норэтиндрона: обоснование дополнительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона у женщин с эндометриозом». Репродуктивные науки . 19 (6): 563–71. DOI : 10.1177 / 1933719112438061 . PMID  22457429 . S2CID  2882899 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Норэтиндрон» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.