Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нефазодон
Nefazodone.svg
Нефазодон мяч и палка модель.png
Клинические данные
Торговые наименованияСерзоне, Дутонин, Нефадар и др.
Другие именаBMY-13754-1; MJ-13754-1
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa695005

Категория беременности
  • C
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность20% (переменная) [1]
Связывание с белками99% (свободно) [1]
МетаболизмПечень ( CYP3A4 , CYP2D6 ) [2]
Метаболиты• Гидроксинефазодон [1]
• mCPP [1]
• п- Гидроксинефазодон [2]
• Триазолдион [1]
Ликвидация Период полураспада• Нефазодон: 2–4 часа [1]
• Гидроксинефазодон : 1,5–4 часа [1]
• Триазолдион : 18 часов [1]
• mCPP : 4–8 часов [1]
ЭкскрецияМоча : 55%
Кал : 20–30%
Идентификаторы
Количество CAS
  • 83366-66-9 82752-99-6 ( гидрохлорид ) проверитьY
PubChem CID
  • 4449
IUPHAR / BPS
  • 7247
DrugBank
  • DB01149 проверитьY
ChemSpider
  • 4294 проверитьY
UNII
  • 59H4FCV1TF
КЕГГ
  • D08257 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 7494 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL623 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID2023357
Химические и физические данные
ФормулаC 25 H 32 Cl N 5 O 2
Молярная масса470,01  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Нефазодон , ранее продававшийся , среди прочего, под торговыми марками Serzone , Dutonin и Nefadar , представляет собой атипичный антидепрессант, который впервые был продан на рынок компанией Bristol-Myers Squibb в 1994 году, но с тех пор в значительной степени был прекращен. [3] [4] [5] [6] BMS сняла его с рынка к 2004 году из-за снижения продаж из-за редких случаев серьезных повреждений печени и начала конкуренции со стороны дженериков . Частота тяжелого поражения печени составляет примерно 1 на каждые 250 000–300 000 пациенто-лет . [7] Общие версии были представлены в 2003 году.[8]

Нефазодон представляет собой соединение фенилпиперазина и относится к тразодону . Он был описан в качестве ингибитора антагониста серотонина и обратного захвата (ТОРИ) из - за его объединенные действия как мощный серотонин 5-HT 2A - рецептор и 5-НТ 2С рецепторы антагонист и слабый ингибитор серотонина-норэпинефрин-допамин (SNDRI).

Медицинское использование [ править ]

Нефазодон используется для лечения большого депрессивного расстройства , агрессивного поведения и панического расстройства . [9]

Доступные формы [ править ]

Нефазодон доступен как 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг и 250 мг таблетки для перорального приема. [10]

Противопоказания [ править ]

Побочные эффекты [ править ]

Нефазодон может вызвать серьезное повреждение печени , что приведет к необходимости трансплантации печени и смерти. Частота тяжелого поражения печени составляет примерно 1 на каждые 250 000–300 000 пациенто-лет . [6] [7]

Общие и легкие побочные эффекты нефазодона, о которых сообщалось в клинических испытаниях чаще, чем плацебо, включают сухость во рту (25%), сонливость (25%), тошноту (22%), головокружение (17%), нечеткость зрения (16%), слабость ( 11%), головокружение (10%), спутанность сознания (7%) и ортостатическая гипотензия (5%). Редкие и серьезные побочные реакции могут включать аллергические реакции, обморок, болезненную / длительную эрекцию и желтуху . [7]

Нефазодон особенно связан с повышением аппетита и увеличением веса. [11]

Взаимодействия [ править ]

Нефазодон является мощным ингибитором из CYP3A4 и может взаимодействовать отрицательно с многими широко используемыми лекарственными препаратами , которые метаболизируются CYP3A4. [12] [13] [14]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Нефазодон [15]
СайтK i (нМ)РазновидностьСсылка
SERT200–459Человек[16] [17]
СЕТЬ360–618Человек[16] [17]
DAT360Человек[16]
5-HT 1A80Человек[18]
5-HT 2A26Человек[18]
5-HT 2C72Человек[19]
α 15,5–48Человек[18] [17]
  α 1A48Человек[19]
α 284–640Человек[18] [17]
β> 10 000Крыса[20]
D 2910Человек[18]
H 1≥370Человек[18] [19]
МАЧ> 10 000Человек[18]
Значения K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Нефазодон действует главным образом в качестве сильного антагониста на серотонина 5-HT 2A - рецептора и в меньшей степени серотонина 5-НТ 2С - рецептором . [18] Он также имеет высокое сродство к α 1 -адренергическим рецепторам и серотониновым 5-HT 1A рецепторам и относительно более низкое сродство к α 2 -адренергическим рецепторам и дофаминовым рецепторам D 2 . [18] Нефазодон имеет низкое, но значительное сродство к серотонину ,норэпинефрин , а также переносчики дофамина , и поэтому действует как слабый ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (SNDRI). [16] Он имеет низкое, но потенциально значительное сродство к гистаминовому рецептору H 1 , где он является антагонистом, и, следовательно, может обладать некоторой антигистаминной активностью. [18] [19] Нефазодон обладает незначительной активностью в отношении мускариновых рецепторов ацетилхолина и, соответственно, не имеет антихолинергических эффектов. [16]

Фармакокинетика [ править ]

Биодоступность из нефазодона является низкой и переменным, около 20%. [1] Его связывание с белками плазмы составляет примерно 99%, но он связан слабо. [1]

Нефазодон метаболизируется в печени , при этом основным ферментом считается CYP3A4 . [2] Лекарство имеет по крайней мере четыре активных метаболита , в том числе гидроксинефазодон , пара- гидроксинефазодон , триазолдион и мета- хлорфенилпиперазин . [1] Нефазодон имеет короткий период полувыведения - от 2 до 4 часов. [1]Его метаболит гидроксинефазодон также имеет период полувыведения примерно от 1,5 до 4 часов, тогда как период полувыведения триазолдиона и mCPP больше - примерно 18 часов и 4-8 часов соответственно. [1] Из-за длительного периода полувыведения триазол является основным метаболитом и преобладает в кровотоке во время лечения нефазодоном, при этом его уровни в плазме в 4-10 раз выше, чем у самого нефазодона. [1] [21] И наоборот, уровень гидроксинефазодона составляет около 40% от уровня нефазодона в стабильном состоянии . [1] Уровни mCPP в плазме очень низкие и составляют около 7% от уровня нефазодона; следовательно, mCPP является лишь второстепенным метаболитом. [1] [21]Считается, что mCPP формируется из нефазодона, в частности, CYP2D6 . [2] [21]

Соотношение концентраций mCPP и нефазодона в мозгу и плазме составляет 47: 1 у мышей и 10: 1 у крыс, что позволяет предположить, что воздействие mCPP на мозг может быть намного выше, чем воздействие плазмы. [1] И наоборот, уровни гидроксинефазодона в головном мозге составляют 10% от уровня в плазме крови крыс. [1] Таким образом, несмотря на относительно низкие концентрации в плазме, воздействие mCPP на мозг может быть значительным, тогда как воздействие гидроксинефазодона может быть минимальным. [1]

Химия [ править ]

Нефазодон представляет собой фенилпиперазин ; [22] это альфа-феноксильное производное этоперидона, которое, в свою очередь, было производным тразодона . [23]

История [ править ]

Нефазодон был открыт учеными из Bristol-Myers Squibb (BMS), которые стремились улучшить тразодон за счет снижения его седативных свойств. [23]

BMS получила мировые разрешения на использование нефазодона в 1994 году. [6] Он продавался в США под торговой маркой Serzone [24] и в Европе под торговой маркой Dutonin. [25]

В 2002 году FDA обязало BMS добавить на этикетку препарата предупреждение о потенциальной смертельной токсичности для печени. [26] [27] Мировые продажи в 2002 году составили 409 миллионов долларов. [25]

В 2003 году Public Citizen подала гражданскую петицию с просьбой к FDA отозвать регистрационное удостоверение в США, а в начале 2004 года организация подала в суд на FDA, пытаясь принудительно отозвать препарат. [26] [28] FDA ответило на петицию в июне 2004 года и подало ходатайство об отклонении, а Public Citizen отозвала иск. [28]

Универсальные версии были представлены в США в 2003 году [8], и в том же году Министерство здравоохранения Канады отозвало разрешение на продажу. [29]

В 2003 году объем продаж нефазодона составил около 100 миллионов долларов. [30] К тому времени он также продавался под дополнительными торговыми марками Serzonil, Nefadar и Rulivan. [6]

В апреле 2004 года BMS объявила, что собирается прекратить продажу Serzone в США в июне 2004 года, и заявила, что это связано со снижением продаж. [27] [30] К тому времени BMS уже сняла препарат с рынка Европы, Австралии, Новой Зеландии и Канады. [27]

По состоянию на 2012 год в США был доступен генерический нефазодон. [31]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Нефазодон - это родовое название препарата, его МНН и БАН , нефазодон - его DCF, а нефазодон гидрохлорид - его USAN и USP . [3] [4] [32] [5]

Торговые марки [ править ]

Нефазодон продается под несколькими торговыми марками, включая Дутонин ( AT , ES , IE , UK ), Menfazona ( ES ), Nefadar ( CH , DE , NO , SE ), Nefazodone BMS ( AT ), Nefazodone Hydrochloride Teva ( США ). , Reseril ( IT ), Rulivan ( ES ), и Serzone ( AU , CA , США ). [4] [5]По состоянию на 2017 год он остается доступным только в ограниченном количестве как Нефазодон гидрохлорид Тева в Соединенных Штатах . [5]

Исследование [ править ]

Использование нефазодона для предотвращения мигрени было изучено из-за его антагонистического действия на рецепторы 5-HT 2A [33] и 5-HT 2C . [34] [35]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р а Q R сек т Алан Ф. Шацберг, MD; Чарльз Б. Немерофф, доктор медицины, доктор философии (2017). Американская психиатрическая ассоциация издает учебник психофармакологии, пятое издание . Американский психиатрический паб. С. 460–. ISBN 978-1-58562-523-9.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ a b c d Джан Мария Пацифики; Олави Пелконен (24 мая 2001 г.). Индивидуальная изменчивость метаболизма лекарственных средств у человека . CRC Press. С. 103–. ISBN 978-0-7484-0864-1.
  3. ^ a b Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 857–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  4. ^ a b c Номинальный индекс 2000: Международный справочник лекарств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 722–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  5. ^ a b c d «Международные бренды Нефазодона» . Drugs.com . Дата обращения 1 июня 2017 .
  6. ^ a b c d «Актуальные лекарства: Нефазодон» . Информационный бюллетень ВОЗ по фармацевтике (1). 2003 г.
  7. ^ a b c «Серзон (Нефазодон): побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение, дозировка и использование» . RxList. Январь 2005 . Дата обращения 3 июня 2017 .
  8. ^ а б «Нефазодон» . Патентные часы на лекарства . Дата обращения 3 июня 2017 .
  9. ^ "Нефазодон" . LiverTox (NIDDK). 2 июня 2017.
  10. ^ https://www.drugs.com/pro/nefazodone.html
  11. ^ Сассмен N, Гинсберг Д.Л., Bikoff J (апрель 2001 г.). «Влияние нефазодона на массу тела: объединенный анализ испытаний, контролируемых селективным ингибитором обратного захвата серотонина и имипрамином». Журнал клинической психиатрии . 62 (4): 256–60. DOI : 10.4088 / JCP.v62n0407 . PMID 11379839 . 
  12. ↑ Lexi-Comp (сентябрь 2008 г.). «Нефазодон» . Руководство Merck Professional . Проверено 29 ноября, 2008.
  13. Перейти ↑ Spina E, Santoro V, D'Arrigo C (июль 2008 г.). «Клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с антидепрессантами второго поколения: обновление». Clin Ther . 30 (7): 1206–27. DOI : 10.1016 / S0149-2918 (08) 80047-1 . PMID 18691982 . 
  14. ^ Richelson, Эллиот (1997). «Фармакокинетические лекарственные взаимодействия новых антидепрессантов: обзор эффектов на метаболизм других лекарств» . Труды клиники Мэйо . 72 (9): 835–847. DOI : 10.4065 / 72.9.835 . ISSN 0025-6196 . PMID 9294531 .  
  15. ^ Рот, BL; Дрискол, Дж. « База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 года .
  16. ^ a b c d e Тацуми М., Грошан К., Блейкли Р. Д., Ричельсон Е. (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol . 340 (2–3): 249–58. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9 . PMID 9537821 . 
  17. ^ a b c d Оуэнс MJ, Морган WN, Плотт SJ, Nemeroff CB (1997). «Нейротрансмиттерный рецептор и профиль связывания переносчика антидепрессантов и их метаболитов». J. Pharmacol. Exp. Ther . 283 (3): 1305–22. PMID 9400006 . 
  18. ^ a b c d e f g h i j Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э (1994). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология . 114 (4): 559–65. DOI : 10.1007 / bf02244985 . PMID 7855217 . S2CID 21236268 .  
  19. ^ a b c d Roth BL, Kroeze WK (2006). «Скрининг рецептора дает подтвержденные молекулярные мишени для открытия лекарств». Curr. Pharm. Des . 12 (14): 1785–95. DOI : 10,2174 / 138161206776873680 . PMID 16712488 . 
  20. ^ Санчес С, Hyttel J (1999). «Сравнение эффектов антидепрессантов и их метаболитов на обратный захват биогенных аминов и на связывание рецепторов». Клетка. Мол. Neurobiol . 19 (4): 467–89. DOI : 10,1023 / A: 1006986824213 . PMID 10379421 . S2CID 19490821 .  
  21. ^ a b c Шелдон Х. Прескорн; Кристина Ю. Станга; Джон П. Файнер; Рут Росс (6 декабря 2012 г.). Антидепрессанты: прошлое, настоящее и будущее . Springer Science & Business Media. С. 68–. ISBN 978-3-642-18500-7.
  22. ^ Дэвис, Рик; Уиттингтон, Рут; Брайсон, Харриет М. (апрель 1997 г.). «Нефазодон». Наркотики . 53 (4): 608–636. DOI : 10.2165 / 00003495-199753040-00006 . PMID 9098663 . 
  23. ^ a b Эйсон, Майкл С .; Тейлор, Дункан Б.; Риблет, Лесли А. (1987). «Атипичные психотропные агенты» . В Уильямсе, Майкл; Малик, Джеффри Б. (ред.). Открытие и разработка лекарств . Springer Science & Business Media. п. 390. ISBN 9781461248286.
  24. ↑ Associated Press (16 марта 2004 г.). «Группа потребителей добивается запрета на антидепрессанты» . NBC News .
  25. ^ a b Хоффманн, Кэндис (8 января 2003 г.). «Бристол-Майерс выводит дутонин из Европы» . Первое слово Фарма .
  26. ^ a b «Общественный гражданин подаст в суд на FDA из-за Serzone - Новости фармацевтической промышленности» . Фармацевтическое письмо . 22 марта 2004 г.
  27. ^ a b c Косгроув-Мазер, Бути (15 апреля 2004 г.). «Антидепрессант снят с продажи» . CBS News .
  28. ^ a b «Решения и обновления суда» (PDF) . FDA . Дата обращения 3 июня 2017 .
  29. ^ Lexchin, J (15 марта 2005). «Изъятие лекарств с канадского рынка по соображениям безопасности, 1963-2004 гг.» . CMAJ: Журнал Канадской медицинской ассоциации . 172 (6): 765–7. DOI : 10,1503 / cmaj.045021 . PMC 552890 . PMID 15767610 .  
  30. ^ a b ДеНун, Дэниел Дж. (4 мая 2004 г.). «Компания убирает с рынка антидепрессант» . WebMD .
  31. ^ Садок, Бенджамин Дж .; Sadock, Virginia A .; Суссман, Норман (2012). «22. Нефазодон» . Карманный справочник Каплана и Садока по лечению психиатрическими препаратами . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 251. ISBN. 9781451154467.
  32. ^ И. К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. С. 190–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  33. ^ Saper JR, озеро AE, Теппер SJ (май 2001). «Нефазодон для профилактики хронической ежедневной головной боли: открытое исследование». Головная боль . 41 (5): 465–74. DOI : 10,1046 / j.1526-4610.2001.01084.x . PMID 11380644 . S2CID 32785110 .  
  34. ^ Mylecharane EJ (1991). «Антагонисты рецепторов 5-HT2 и терапия мигрени». J. Neurol . 238 (Дополнение 1): S45–52. DOI : 10.1007 / BF01642906 . PMID 2045831 . S2CID 5941834 .  
  35. ^ Миллан MJ (2005). «Рецепторы серотонина 5-HT2C как мишень для лечения депрессивных и тревожных состояний: внимание к новым терапевтическим стратегиям». Терапия . 60 (5): 441–60. DOI : 10,2515 / Терапи: 2005065 . PMID 16433010 .