Неприлизина ( ), также известный как мембранный металло-эндопептидазы ( MME ), нейтральной эндопептидазы ( НЭП ), кластер дифференцировки 10 ( CD10 ), и общий острый лимфобластный лейкоз антигена ( CALLA ) представляет собой фермент, который у человека кодируется геном MME . Неприлизин - это цинк- зависимая металлопротеиназа, которая расщепляетпептиды на аминогруппе гидрофобных остатков и инактивируют несколько пептидных гормонов, включая глюкагон , энкефалины , вещество P , нейротензин , окситоцин и брадикинин . [5] Он также разрушает бета-амилоидный пептид, аномальное сворачивание и агрегация которого в нервной ткани считается причиной болезни Альцгеймера . Синтезированный как мембраносвязанный белок , эктодомен неприлизина высвобождается во внеклеточный домен после того, как он был доставлен из аппарата Гольджи на поверхность клетки.
MME |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
1DMT , 1R1H , 1R1I , 1R1J , 1Y8J , 2QPJ , 2YB9 , 4CTH , 5JMY |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | MME , CALLA, CD10, NEP, SFE, мембранная металлоэндопептидаза, мембранная металлоэндопептидаза, CMT2T, SCA43 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 120520 MGI : 97004 HomoloGene : 5275 GeneCards : MME |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 3 (человек) [1] |
---|
| Группа | 3q25.2 | Начинать | 155 024 124 п.н. [1] |
---|
Конец | 155 183 704 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 3 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 3 E1 | 3 29,97 см | Начинать | 63 241 537 п.н. [2] |
---|
Конец | 63 386 030 п.н. [2] |
---|
|
Паттерн экспрессии РНК |
---|
| Дополнительные данные эталонного выражения |
|
Генная онтология |
---|
Молекулярная функция | • GO: 0001948 связывание белка • ион цинк связывания • экзопептидаза активность • гидролазная активность • эндопептидаза активность • ион металла связывание • пептидазы активности • пептидсвязывающего • metalloendopeptidase активность • metallopeptidase активность • фосфатидилсерина связывания • гомодимеризации активности белки • oligopeptidase активности • кардиолипина связывание
|
---|
Сотовый компонент | • щеточная кайма • очаговая адгезия • интегральный компонент плазматической мембраны • цитоплазма • мембрана • внеклеточная экзосома • интегральный компонент мембраны • синаптический пузырек • плазматическая мембрана • синапс • аксон • дендрит • конец проекции нейрона • мембрана секреторной гранулы • ранняя эндосома • транс- Сеть Гольджи • поверхность клетки • цитоплазматический пузырек GO: 0016023 • тело нейрональной клетки • мембранный плот • пресинапс
|
---|
Биологический процесс | • созревание ангиотензина • клеточный ответ на УФ-В • клеточный ответ на цитокиновый стимул • развитие почек • репликативное старение • клеточный ответ на УФ-А • процесс метаболизма креатинина • пептидный метаболический процесс • метаболический процесс бета-амилоида • протеолиз • сенсорное восприятие боли • дегрануляция нейтрофилов • развитие плаценты • старение • обучение или память • развитие легких • позитивная регуляция нейрогенеза • процессинг нейропептидов • клиренс бета- амилоида • клиренс бета- амилоида посредством клеточного катаболического процесса • позитивная регуляция долгосрочной синаптической потенциации
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | NM_000902 NM_007287 NM_007288 NM_007289 NM_001354642
|
---|
NM_001354643 NM_001354644 |
| |
---|
NM_008604 NM_001289462 NM_001289463 NM_001357335 |
|
---|
RefSeq (белок) | NP_000893 NP_009218 NP_009219 NP_009220 NP_001341571
|
---|
NP_001341572 NP_001341573 |
| |
---|
NP_001276391 NP_001276392 NP_032630 NP_001344264 |
|
---|
Расположение (UCSC) | Chr 3: 155.02 - 155.18 Мб | Chr 3: 63,24 - 63,39 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Неприлизин экспрессируется в самых разных тканях, особенно в почках. Это также распространенный антиген острого лимфоцитарного лейкоза, который является важным маркером клеточной поверхности в диагностике острого лимфолейкоза человека (ОЛЛ). Этот белок присутствует на лейкозных клетках фенотипа пре-В, что составляет 85% случаев ОЛЛ. [5]
Гемопоэтические предшественники, экспрессирующие CD10, считаются «обычными лимфоидными предшественниками», что означает, что они могут дифференцироваться в Т-, В-клетки или естественные клетки-киллеры. [6] CD10 используется в гематологической диагностике, поскольку он экспрессируется ранними B, про-B и пре-B лимфоцитами, а также зародышевыми центрами лимфатических узлов . [7] Гематологические заболевания, при которых он является положительным, включают ОЛЛ, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому , лимфому Беркитта , хронический миелогенный лейкоз при бластном кризе (90%), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (вариабельную), клетки фолликулярного центра (70%), волосатоклеточный лейкоз (10%) и миелома (некоторые). Это имеет тенденцию быть отрицательным в острой миелоидной лейкемии , хронической лимфоцитарной лейкемии , лимфомы клеток мантии , и маргинальной зоны лимфомы . CD10 обнаруживается на не-T ALL-клетках, которые происходят из пре-B-лимфоцитов, и в неходжкинских лимфомах, связанных с зародышевым центром, таких как лимфома Беркитта и фолликулярная лимфома, но не на лейкозных клетках или лимфомах, которые происходят из более зрелых B. клетки. [8]
Нокаутные мыши с дефицитом неприлизина демонстрируют как нарушение поведения, подобное болезни Альцгеймера, так и отложение бета-амилоида в головном мозге [9], что дает убедительные доказательства связи белка с процессом болезни Альцгеймера. Поскольку считается, что неприлизин является лимитирующей стадией деградации бета-амилоида [10], он считается потенциальной терапевтической мишенью; были идентифицированы соединения, такие как пептидный гормон соматостатин , которые увеличивают уровень активности фермента. [11] Снижение активности неприлизина с возрастом также можно объяснить окислительным повреждением, которое, как известно, является причинным фактором болезни Альцгеймера; более высокие уровни неправильно окисленного неприлизина были обнаружены у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с когнитивно нормальными пожилыми людьми. [12]
Иммуногистохимическое окрашивание здоровой почки на неприлизин .
Неприлизин также связан с другими биохимическими процессами и особенно сильно экспрессируется в тканях почек и легких . Ингибиторы были разработаны с целью разработки анальгетических и антигипертензивных средств, которые действуют, предотвращая активность неприлизина в отношении сигнальных пептидов, таких как энкефалины , вещество P , эндотелин и предсердный натрийуретический пептид . [13] [14]
Наблюдались ассоциации между экспрессией неприлизина и различными типами рака ; однако связь между экспрессией неприлизина и канцерогенезом остается неясной. В исследованиях биомаркеров рака ген неприлизина часто называют CD10 или CALLA. При некоторых типах рака, таких как метастатическая карцинома и некоторые запущенные меланомы , неприлизин сверхэкспрессируется; [15] при других типах, особенно при раке легких , неприлизин подавляется и, таким образом, не может модулировать аутокринную передачу сигналов раковых клеток , способствующую росту, посредством секретируемых пептидов, таких как гомологи млекопитающих, родственные бомбезину . [16] Некоторые растительные экстракты (метанольные экстракты Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus и водный экстракт Pavetta longiflora ) способны подавлять ферментативную активность нейтральной эндопептидазы. [17]
Ингибиторы были разработаны с целью разработки анальгетических и антигипертензивных средств, которые действуют, предотвращая активность неприлизина в отношении сигнальных пептидов, таких как энкефалины , вещество P , эндотелин и предсердный натрийуретический пептид . [13] [14]
Некоторые предназначены для лечения сердечной недостаточности . [18]
- Сакубитрил / валсартан (Entresto / LCZ696), который был протестирован против эналаприла у пациентов с сердечной недостаточностью. [18]
- Сакубитрил (AHU-377), пролекарство, входящее в состав сакубитрила / валсартана.
- Сакубитрилат (LBQ657), активная форма сакубитрила
- RB-101 , ингибитор энкефалиназы, используемый в научных исследованиях.
- UK-414,495
- Омапатрилат (двойной ингибитор NEP и ангиотензинпревращающего фермента ), разработанный BMS, не получил одобрения FDA из-за проблем с безопасностью ангионевротического отека .
- Экадотрил
- Кандоксатрил
Другие двойные ингибиторы ПОШ с рецептором АПФ / ангиотензина (в 2003 г.) разрабатываются фармацевтическими компаниями. [19]
CD10 используется в клинической патологии с диагностической целью.
При лимфомах и лейкозах
- Клетки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) - это CD10 + .
- Фолликулярная лимфома ( лимфома фолликулярного центра) - это CD10 + .
- Клетки лимфомы Беркитта - это CD10 + .
- CD10 + диффузная В-крупноклеточная лимфома (CD10 + DLBCL) [20]
- Маркер фенотипа зародышевого центра (CD10, HGAL, BCL6, CD38) считается благоприятным прогностическим фактором [21] [22], но опухоли CD10 + , BCL2 + могут иметь более низкую выживаемость. [23] По мнению некоторых авторов, экспрессия CD10 в DLBCL не влияет на выживаемость. [24]
- Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL) относится к CD10 + [25] [26] и отличает AITL от других Т-клеточных лимфом (CD10 - ) [27]
- Некоторые доброкачественные Т-клетки могут быть CD10 + [28]
При эпителиальных опухолях
- Светлоклеточный почечно-клеточный рак (светлоклеточный ПКР)
- CD10 + отличает почечно-клеточный рак обычного типа с эозинофильной морфологией от его имитаторов. Хромофобная карцинома и онкоцитома - это CD10 - . [29]
- Опухоли поджелудочной железы
- Солидные псевдопапиллярные опухоли - это CD10 + . [30]
- CD10 + отличает муцинозные кистозные новообразования (CD10 + / CK20 +) от внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования типа ответвления протока (CD10 - / CK20-). [30]
- Кожные опухоли
- CD10 может дифференцировать базально-клеточную карциному (окрашивание эпителия CD10) от трихобластомы (перитуморальное стромальное окрашивание CD10), базально-клеточную карциному с фолликулярной дифференцировкой (окрашивание стромы и эпителия CD10) [31] и плоскоклеточный рак (сильное окрашивание стромы). [32]
- CD10 отличает атипичную фиброксантому CD10 + от CD10 - веретено-клеточной меланомы и саркоматоидного плоскоклеточного рака .
- Опухоли уротелия экспрессируют CD10 (42-67%). [33]
- Экспрессия CD10 сильно коррелирует с высокой степенью опухоли и стадией уротелиальной карциномы мочевого пузыря. CD10 может быть связан с прогрессированием опухоли в патогенезе рака мочевого пузыря. [34]
При других опухолях
- Экспрессия CD10 может быть одной из характеристик неопластических мезенхимальных клеток, происходящих из мюллеровой системы. [35]
- Нормальная строма эндометрия [36]
- Эндометриальный стромальные саркомы (ЕСС) являются CD10 + ( Гладкие мышечные опухоли , как правило , CD10 - , [37] , но может быть CD10 + [35]
- Злокачественная смешанная мюллерова опухоль (MMMT)
- Мюллерова аденосаркома
- Лейомиосаркома матки высокой степени злокачественности
- Рабдомиосаркома матки
- Сосудистые опухоли
- Эпителиоидные гемангиоэндотелиомы в основном представляют собой CD10 + . [38]
- Гемангиобластома обычно CD10 - (метастатическая почечно-клеточная карцинома CD10 + ) [39] [40]
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: M13.001
- Неприлизина в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08473 (Neprilysin) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .