Сорафениб (совместно разработанный и продаваемый компаниями Bayer и Onyx Pharmaceuticals под названием Nexavar ) [1] является ингибитором киназы , одобренным для лечения первичного рака почки (распространенная почечно-клеточная карцинома ), распространенного первичного рака печени ( гепатоцеллюлярная карцинома ), FLT3-ITD положительный AML и радиоактивный йод-устойчивый распространенный рак щитовидной железы.
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Нексавар, другие |
Другие названия | Тозилат Нексавара Сорафениба |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a607051 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Устно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 38–49% |
Связывание с белками | 99,5% |
Метаболизм | Окисление и глюкуронирование в печени ( опосредовано CYP3A4 и UGT1A9 ) |
Ликвидация Период полураспада | 25–48 часов |
Экскреция | Фекалии (77%) и моча (19%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Лиганд PDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.110.083 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 21 H 16 Cl F 3 N 4 O 3 |
Молярная масса | 464,83 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(проверять) |
Механизм действия
Сорафениб является ингибитором протеинкиназы с активностью против многих протеинкиназ , включая киназы VEGFR , PDGFR и RAF . [2] [3] Из киназ RAF сорафениб более селективен в отношении c-Raf, чем B-RAF . [4] (Подробнее о взаимодействии препарата с B-Raf см. В BRAF (ген) # Сорафениб .)
Сорафениб Лечение вызывает аутофагия , [5] , который может подавлять рост опухоли. Основываясь на структуре 1,3-дизамещенной мочевины, Сорафениб также является мощным растворимым ингибитором эпоксидгидролазы , и эта активность, вероятно, снижает тяжесть его побочных эффектов. [6]
Медицинское использование
Сорафениб показан для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы (ПКР), неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и рака щитовидной железы . [7] [8] [9] [10]
Рак почки
Результаты клинических испытаний, опубликованные в январе 2007 г., показали, что по сравнению с плацебо лечение сорафенибом продлевает выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с поздней стадией светлоклеточного почечно-клеточного рака, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо ( отношение рисков для прогрессирования заболевания в группе сорафениба 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,35–0,55; P <0,01). [11]
В Австралии это одно из двух показаний для сорафениба, помеченных TGA , хотя для этого показания он не указан в Схеме фармацевтических льгот . [10] [12]
Рак печени
На ASCO 2007 были представлены результаты исследования SHARP [13] , которые показали эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме . Первичной конечной точкой была медиана общей выживаемости , которая показала улучшение у пациентов, получавших сорафениб, на 44% по сравнению с плацебо ( отношение рисков 0,69; 95% ДИ от 0,55 до 0,87; p = 0,0001). И средняя выживаемость, и время до прогрессирования показали 3-месячное улучшение; однако достоверной разницы в среднем времени до прогрессирования симптомов не наблюдалось ( p = 0,77). Не было различий в показателях качества жизни, возможно, из-за токсичности сорафениба или симптомов, связанных с основным прогрессированием заболевания печени. Следует отметить, что в это испытание были включены только пациенты с циррозом печени класса А по классификации Чайлд-Пью (т. Е. В легкой форме) . [13] Благодаря этому испытанию Сорафениб получил одобрение FDA для лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года. [3]
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы II, в котором сорафениб сочетается с доксорубицином , среднее время до прогрессирования не было значительно задержано по сравнению с применением только доксорубицина у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой. Средняя продолжительность общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания была значительно больше у пациентов, получавших сорафениб плюс доксорубицин, чем у пациентов, получавших только доксорубицин. [3]
Перспективное исследование Одноцентровое фазы II , которые включали пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) заключение о том , что комбинация сорафениба и DEB - ТАХЭ у пациентов с неоперабельной НСС хорошо переносится и безопасно, с большинством токсичностью , связанных с сорафениба. [14]
В Австралии это единственное показание, для которого сорафениб включен в PBS, и, следовательно, единственное субсидируемое государством показание для сорафениба. [12] Наряду с почечно-клеточной карциномой, гепатоцеллюлярная карцинома является одним из показаний для применения сорафениба, помеченных ТГА . [10]
Рак щитовидной железы
22 ноября 2013 года сорафениб был одобрен FDA для лечения локально рецидивирующей или метастатической прогрессирующей дифференцированной карциномы щитовидной железы (DTC), резистентной к лечению радиоактивным йодом. [15]
Исследование фазы 3 DECISION показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, но не общей выживаемости. Однако, как известно, побочные эффекты были очень частыми, особенно кожные реакции рук и ног. [16]
Десмоидные опухоли
В настоящее время проводится фаза 3 клинических испытаний, в ходе которой проверяется эффективность сорафениба для лечения десмоидных опухолей (также известных как агрессивный фиброматоз ) после положительных результатов на первых двух этапах испытаний. Дозировка обычно вдвое меньше дозировки, применяемой при злокачественных опухолях (400 мг против 800 мг). NCI спонсирует это испытание. [17] [18]
Побочные эффекты
Побочные эффекты по частоте
Примечание. Потенциально серьезные побочные эффекты выделены жирным шрифтом .
Очень часто (частота> 10%)
- Лимфопения
- Гипофосфатемия [Примечание 1]
- Кровоизлияние [Примечание 2]
- Гипертония [Примечание 3]
- Понос
- Сыпь
- Алопеция (выпадение волос; встречается примерно у 30% пациентов, получающих сорафениб)
- Синдром ладони-стопы
- Зуд (зуд)
- Эритема
- Повышенная амилаза
- Повышенная липаза
- Усталость
- Боль [Примечание 4]
- Тошнота
- Рвота [Примечание 5] [19]
Часто (частота 1-10%)
- Лейкопения [Примечание 6]
- Нейтропения [Примечание 7]
- Анемия [Примечание 8]
- Тромбоцитопения [Примечание 9]
- Анорексия (потеря веса)
- Гипокальциемия [Примечание 10]
- Гипокалиемия [Примечание 11]
- Депрессия
- Периферическая сенсорная нейропатия
- Тиннитус [Примечание 12]
- Хроническая сердечная недостаточность
- Инфаркт миокарда [Примечание 13]
- Ишемия миокарда [Примечание 14]
- Охриплость
- Запор
- Стоматит [Примечание 15]
- Диспепсия [Примечание 16]
- Дисфагия [Примечание 17]
- Сухая кожа
- Эксфолиативный дерматит
- Угревая сыпь
- Шелушение кожи
- Артралгия [Примечание 18]
- Миалгия [Примечание 19]
- Почечная недостаточность [Примечание 20]
- Протеинурия [Примечание 21]
- Эректильная дисфункция
- Астения (слабость)
- Жар
- Гриппоподобное заболевание
- Преходящее повышение трансаминазы
Нечасто (частота 0,1-1%)
- Фолликулит
- Инфекционное заболевание
- Реакции гиперчувствительности [Примечание 22]
- Гипотиреоз [Примечание 23]
- Гипертиреоз [Примечание 24]
- Гипонатриемия [Примечание 25]
- Обезвоживание
- Обратимая задняя лейкоэнцефалопатия
- Гипертонический криз
- Ринорея [Примечание 26]
- События, похожие на интерстициальное заболевание легких [Примечание 27]
- Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
- Панкреатит [Примечание 28]
- Гастрит [Примечание 29]
- Перфорация желудочно-кишечного тракта [Примечание 30]
- Повышение уровня билирубина может привести к желтухе [Примечание 31]
- Холецистит [Примечание 32]
- Холангит [Примечание 33]
- Экзема
- Многоформная эритема [Примечание 34]
- Кератоакантома [Примечание 35]
- Плоскоклеточная карцинома
- Гинекомастия (отек тканей груди у мужчин)
- Преходящее повышение щелочной фосфатазы в крови
- МНО ненормальное
- Аномальный уровень протромбина
- луковичная кожная реакция [20]
Редко (частота 0,01-0,1%)
- Интервала QT пролонгации [Примечание 36]
- Ангиоотек [Примечание 37]
- Анафилактическая реакция [Примечание 38]
- Гепатит [Примечание 39]
- Радиационно-отзывный дерматит
- Синдром Стивенса-Джонсона [Примечание 34]
- Лейкоцитокластический васкулит
- Токсический эпидермальный некролиз [Примечание 34]
- Нефротический синдром
- Рабдомиолиз [Примечание 40]
История
Рак почки
Сорафениб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2005 г. [21], а в июле 2006 г. [22] получил разрешение Европейской комиссии на сбыт продукции [22] для использования при лечении распространенного рака почек.
Рак печени
Европейская комиссия выдала разрешение на продажу препарата для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), наиболее распространенной формой рака печени, в октябре 2007 г. [23], а одобрение FDA для этого показания последовало в ноябре 2007 г. [24]
В ноябре 2009 года Национальный институт клинического мастерства Великобритании отказался одобрить препарат для использования в NHS Англии, Уэльса и Северной Ирландии, заявив, что его эффективность (увеличение выживаемости при первичном раке печени на 6 месяцев) не оправдывает его высокую цену. , до 3000 фунтов стерлингов на пациента в месяц. [25] В Шотландии препарат уже получил отказ в разрешении Шотландского консорциума лекарственных средств для использования в NHS Шотландии по той же причине. [25]
В марте 2012 года Патентное ведомство Индии предоставило отечественной компании Natco Pharma лицензию на производство дженерика сорафениба, снизив его цену на 97%. Bayer продает поставку месяца, 120 таблеток, из Нексавара для ₹ 280000 (US $ 3,900). Natco Pharma продаст 120 таблеток по цене 8800 фунтов стерлингов (120 долларов США), при этом все еще выплачивая 6% роялти компании Bayer. Позже компания Bayer повысила гонорар до 7%. [26] [27] [28] В соответствии с Законом о патентах 1970 года и Соглашением ТРИПС Всемирной торговой организации правительство может выдать принудительную лицензию, когда лекарство недоступно по доступной цене. [29]
Исследовать
Легкое
При некоторых видах рака легких (с плоскоклеточной гистологией) сорафениб, вводимый в дополнение к паклитакселу и карбоплатину, может быть вредным для пациентов. [30]
Рак яичников
Сорафениб изучался в качестве поддерживающей терапии после лечения рака яичников и в сочетании с химиотерапией при рецидивирующем раке яичников, но не показал результатов, которые привели к одобрению препарата для этих показаний. [31]
Головной мозг (рецидивирующая глиобластома)
Существует а | / исследование фазы II , в клинике Mayo [32] сорафениба и CCI-779 ( темсиролимус ) рецидивирующей глиобластомы .
Десмоидная опухоль (агрессивный фиброматоз)
Исследование, проведенное в 2011 году, показало, что сорафениб активен против агрессивного фиброматоза . Это исследование используется в качестве обоснования для использования сорафениба в качестве начального курса лечения у некоторых пациентов с агрессивным фиброматозом . [33]
Нексаварский спор
В январе 2014 года генеральный директор Bayer Марин Деккерс якобы заявила, что Нексавар был разработан для «западных пациентов, которые могут себе это позволить, а не для индийцев». Однако на самом деле Деккерс никогда этого не говорил. Фактически, его слова были процитированы неправильно, а контекст был опущен. Пациент с раком почки заплатит 96 000 долларов (58 000 фунтов стерлингов) за годовой курс препарата, произведенного компанией Bayer, в то время как стоимость индийской версии дженерика составит около 2800 долларов (1700 фунтов стерлингов).> [34]
Заметки
- ^ Низкий уровень фосфатов в крови
- ^ Кровотечение; включая серьезные кровотечения, такие как внутричерепные и внутрилегочные кровотечения
- ^ Высокое кровяное давление
- ^ Включая боль в животе, головную боль, боль опухоли и т. Д.
- ^ Считается химиотерапевтическим средством с низким (~ 10-30%) риском возникновения рвоты)
- ^ Низкий уровень лейкоцитов в крови
- ^ Низкий уровень нейтрофилов в крови
- ^ Низкий уровень эритроцитов в крови
- ^ Низкий уровень плазматических клеток в крови
- ^ Низкий уровень кальция в крови
- ^ Низкий уровень калия в крови
- ^ Слышать звон в ушах
- ^ Сердечный приступ
- ^ Недостаток кровоснабжения сердечной мышцы
- ^ Отек рта, а также сухость во рту и глоссодиния
- ^ Несварение
- ^ Невозможность глотать
- ^ Болезненные суставы
- ^ Мышечные боли
- ^ Почечная недостаточность
- ^ Выведение белков [обычно белков плазмы] с мочой. Сам по себе не опасен, но свидетельствует о поражении почек.
- ^ Включая кожные реакции и крапивницу (крапивницу)
- ^ Сниженная активность щитовидной железы
- ^ Сверхактивная щитовидная железа
- ^ Низкое содержание натрия в крови
- ^ Насморк
- ^ Пневмонит , лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс и т. Д.
- ^ Набухание поджелудочной железы
- ^ Вздутие живота
- ^ Образование отверстия в желудочно-кишечном тракте , ведущее к потенциально смертельным кровотечениям.
- ^ Пожелтение кожи и глаз из-за неспособности печени адекватно справляться с количеством билирубина, вырабатываемого повседневной деятельностью организма.
- ^ Набухание желчного пузыря
- ^ Набухание желчного протока
- ^ a b c Потенциально смертельная кожная реакция.
- ^ Довольно доброкачественная форма рака кожи.
- ^ Потенциально смертельное нарушение электрической активности сердца.
- ^ Отек кожи и слизистых оболочек.
- ^ Потенциально смертельная аллергическая реакция.
- ^ Отек печени
- ^ Быстрое разрушение мышечной ткани, ведущее к накоплению миоглобина в крови и приводящее к повреждению почек.
Рекомендации
- ^ «FDA одобряет применение препарата Нексавар для пациентов с неоперабельным раком печени» (пресс-релиз). FDA. 19 ноября 2007 . Проверено 10 ноября 2012 года .[ мертвая ссылка ]
- ^ Вильгельм С.М., Аднан Л., Ньюэлл П., Вильянуэва А., Лловет Дж. М., Линч М. (октябрь 2008 г.). «Доклинический обзор сорафениба, мультикиназного ингибитора, нацеленного на передачу сигналов тирозинкиназы рецептора Raf и VEGF и PDGF» . Mol Cancer Ther . 7 (10): 3129–40. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0013 . PMID 18852116 .
- ^ а б в Китинг GM, Санторо А (2009). «Сорафениб: обзор его использования при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме». Наркотики . 69 (2): 223–40. DOI : 10.2165 / 00003495-200969020-00006 . PMID 19228077 .
- ^ Смолли К.С., Сяо М., Вильянуэва Дж., Нгуен Т.К., Флаэрти К.Т., Летреро Р., Ван Белль П., Старейшина Д.Е., Ван Й., Натансон К.Л., Херлин М. (январь 2009 г.). «Ингибирование CRAF вызывает апоптоз в клетках меланомы с мутациями не-V600E BRAF» . Онкоген . 28 (1): 85–94. DOI : 10.1038 / onc.2008.362 . PMC 2898184 . PMID 18794803 .
- ^ Чжан И (январь 2014 г.). «Скрининг ингибиторов киназ, направленных на BRAF для регулирования аутофагии на основе киназных путей» . Mol Med Rep . 9 (1): 83–90. DOI : 10.3892 / mmr.2013.1781 . PMID 24213221 .
- ^ Сингх, Налин; Гамак, Брюс (30 марта 2020 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза». В Офферманне Стефан; Розенталь, Уолтер (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Спрингер, Чам. DOI : 10.1007 / 978-3-030-21573-6 . ISBN 978-3-030-21573-6.
- ^ «Дозировка Нексавара (сорафениба), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD . Проверено 26 декабря 2013 года .
- ^ «Нексавар (сорафениб) в таблетках с пленочным покрытием [Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.]» . DailyMed . Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. ноябрь 2013 . Проверено 26 декабря 2013 года .
- ^ «Таблетки Нексавар 200 мг, покрытые пленочной оболочкой - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . Электронный сборник лекарств . Bayer plc. 27 марта 2013 . Проверено 26 декабря 2013 года .
- ^ а б в «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ НЕКСАВАР (тозилат сорафениба)» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Bayer Australia Ltd. 12 декабря 2012 . Проверено 26 декабря 2013 года .
- ^ Escudier, B; Эйзен, Т; Stadler, WM; Szczylik, C; Удар, S; Зибельс, М; Negrier, S; Chevreau, C; Solska, E; Desai, AA; Rolland, F; Демков, Т; Hutson, TE; Гор, М; Фримен, S; Шварц, В; Шан, М; Симантов, Р; Буковски, РМ (январь 2007 г.). «Сорафениб при запущенном светлоклеточном почечно-клеточном раке». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (2): 125–34. DOI : 10.1056 / NEJMoa060655 . PMID 17215530 .
- ^ а б «Схема фармацевтических льгот (PBS) -SORAFENIB» . Схема фармацевтических льгот . Министерство здравоохранения Австралии . Проверено 27 декабря 2013 года .
- ^ а б Llovet; и другие. (2008). «Сорафениб в запущенной гепатоцеллюлярной карциноме». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (4): 378–90. CiteSeerX 10.1.1.531.1130 . DOI : 10.1056 / NEJMoa0708857 . PMID 18650514 .
- ^ Павлик Т.М., Рейес Д.К., Косгроув Д., Камель И.Р., Бхагат Н., Гешвинд Дж.Ф. (октябрь 2011 г.). «Фаза II испытания сорафениба в сочетании с одновременной трансартериальной химиоэмболизацией гранулами с лекарственным покрытием для лечения гепатоцеллюлярной карциномы» . J. Clin. Онкол . 29 (30): 3960–7. DOI : 10.1200 / JCO.2011.37.1021 . PMC 4829081 . PMID 21911714 .
- ^ «Одобрение FDA для тозилата сорафениба» . Национальный институт рака . 5 октября 2006 г.
- ^ «ASCO: Сорафениб останавливает резистентный рак щитовидной железы» . www.medpagetoday.com . 4 июня 2013 г.
- ^ «Тозилат сорафениба в лечении пациентов с десмоидными опухолями или агрессивным фиброматозом» . Clinicaltrials.gov .
- ^ Gounder, ММ; Лефковиц, РА; Кеохан, ML; Д'Адамо, доктор медицины; Хамид, М; Антонеску, CR; Певица, S; Стаут, К; Ан, Л; Маки, Р.Г. (15 июня 2011 г.). «Активность Сорафениба против десмоидной опухоли / глубокого фиброматоза» . Клинические исследования рака . 17 (12): 4082–90. DOI : 10.1158 / 1078-0432.ccr-10-3322 . PMC 3152981 . PMID 21447727 .
- ^ «Лечение и лечение тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией» . Ссылка на Medscape . WebMD. 3 июля 2012 . Проверено 26 декабря 2013 года .
- ^ Акопян, Бенджамин (август 2010). «Необычно серьезная буллезная кожная реакция на сорафениб: отчет о болезни» . Журнал медицинских случаев . 1 (1): 1–3. DOI : 10.4021 / jmc112e .
- ^ Письмо об одобрении FDA для использования сорафениба при распространенном раке почек
- ^ Европейская комиссия - предпринимательство и промышленность. Нексавар. Архивировано 1 февраля 2008 г. в Wayback Machine . Проверено 24 апреля 2007 года.
- ^ «Нексавар (сорафениб) одобрен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в Европе» (пресс-релиз). Bayer HealthCare Pharmaceuticals и Onyx Pharmaceuticals. 30 октября, 2007. Архивировано из оригинала 6 февраля 2012 года . Проверено 10 ноября 2012 года .
- ^ Письмо об одобрении FDA для использования сорафениба при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме
- ^ а б «Препарат для печени« слишком дорогое » » . Новости BBC. 19 ноября 2009 . Проверено 10 ноября 2012 года .
- ^ http://www.lawyerscollective.org/updates/supreme-court-says-no-to-bayer-upholds-compulsory-license-on-nexavar.html
- ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 21 марта 2012 года . Проверено 2 апреля 2012 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
- ^ «Семь дней: 9–15 марта 2012 года» . Природа . 483 (7389): 250–1. 2012. Bibcode : 2012Natur.483..250. . DOI : 10.1038 / 483250a .
- ^ «Закон Индии о патентах (поправка) 2005 г.» . ВОИС . Проверено 16 января 2013 года .
- ^ «Добавление сорафениба может быть вредным для некоторых пациентов с раком легких» . login.medscape.com .
- ^ Чикконе, Марсия А .; Маоз, Асаф; Casabar, Jennifer K .; Мачида, Хироко; Мабучи, Сейджи; Мацуо, Кодзи (июль 2016 г.). «Клинические результаты лечения ингибиторами серин-треонинкиназы при рецидивирующем эпителиальном раке яичников: систематический обзор литературы» . Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 25 (7): 781–796. DOI : 10.1080 / 13543784.2016.1181748 . ISSN 1744-7658 . PMC 7534810 . PMID 27101098 . S2CID 28717797 .
- ^ Номер клинического испытания NCT00329719 для «Сорафениба и темсиролимуса в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой» на ClinicalTrials.gov
- ^ Gounder, ММ; Лефковиц, РА; Кеохан, ML; Д'Адамо, доктор медицины; Хамид, М; Антонеску, CR; Певица, S; Стаут, К; Ан, Л; Маки, Р.Г. (июнь 2011 г.). «Активность Сорафениба против десмоидной опухоли / глубокого фиброматоза» . Clin Cancer Res . 17 (12): 4082–90. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3322 . PMC 3152981 . PMID 21447727 .
- ^ "Вирусная неверная цитата Блумберга" .
Внешние ссылки
- «Сорафениб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Сорафениб» . Национальный институт рака .
- Номер клинического испытания NCT00217399 «Сорафениб и анастрозол в лечении метастатического рака груди у женщин в постменопаузе» на сайте ClinicalTrials.gov.