 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (2 R ) -3 - [(2 S , 6 R , 8 S , 11 R ) -2 - [( E , 1 R ) -3 - [(2 S , 2 R , 4 R , 4a S , 6 R , 8a R ) -4-гидрокси-2 - [(1 S , 3 S ) -1-гидрокси-3 - [(2 S , 3 R , 6 S ) -3-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундекан-2-ил] бутил] -3-метилен-спиро [4a, 7,8,8a-тетрагидро- 4H- пирано [2,3-e] пиран-6,5'-тетрагидрофуран] -2'-ил ] -1-метилпроп-2-енил] -11-гидрокси-4-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундец-4-ен-8-ил] -2-гидрокси-2-метилпропановая кислота | |
| Другие названия 9,10-дипитио-9,10-дидегидроакантифолицин | |
| Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.116.145  |
| КЕГГ | |
| MeSH | Кислота Окадаиновая кислота |
PubChem CID | |
| UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
| Характеристики | |
| С 44 Н 68 О 13 | |
| Молярная масса | 805,015 г · моль -1 |
| Температура плавления | 164–166 ° С |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверить ( что есть ?)  | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Окадаиновая кислота , C 44 H 68 O 13 , представляет собой токсин, вырабатываемый несколькими видами динофлагеллят , и, как известно, накапливается как в морских губках, так и в моллюсках . [1] Одной из основных причин диарейного отравления моллюсками является окадаиновая кислота, которая является мощным ингибитором определенных протеинфосфатаз и, как известно, оказывает множество негативных эффектов на клетки. [2] [3] поликетидный , полиэфирный производное C 38 жирной кислоты, окадаиновая кислота и другие члены ее семейства пролили свет на многие биологические процессы как в отношении синтеза поликетидов динофлагеллет, так и роли протеинфосфатаз в росте клеток . [4] [5] [6]
История [ править ]
Еще в 1961 году сообщения о желудочно-кишечных расстройствах после употребления вареных мидий появились как в Нидерландах, так и в Лос-Лагосе. Были предприняты попытки определить источник симптомов, однако они не смогли выяснить истинного виновника, вместо этого предполагалось наличие разновидностей микропланктонных динофлагеллят . [1] Летом конца 1970-х годов серия вспышек пищевых отравлений в Японии привела к открытию нового типа отравления моллюсками. Новое диарейное отравление моллюсками (DSP), названное в честь наиболее заметных симптомов, затронуло только северную часть Хонсю в 1976 году, однако к 1977 году крупные города, такие как Токио.и Иокогама пострадали. Исследования моллюсков, потребляемых в пораженных регионах, показали, что жирорастворимый токсин был ответственен за 164 задокументированных случая, и этот токсин был обнаружен в мидиях и гребешках, собранных в префектуре Мияги . [7] На северо-востоке Японии существовала легенда, что в сезон цветков павловнии моллюски могут быть ядовитыми. Исследования, проведенные после этой вспышки, показали, что токсичность этих мидий и морских гребешков проявлялась и увеличивалась в течение июня и июля и почти исчезла в период с августа по октябрь. [7] [8]
В другом месте в Японии в 1975 году фармацевтическая компания Fujisawa заметила, что экстракт черной губки Halichondria okadai является сильнодействующим цитотоксином и был назван галихондрином-A . В 1981 году , структура одного такого токсина, окадаевой кислота, была определена после того, как он был извлечен из обоих черной губки в Японии, Halichondria okadai , для которой он был назван, и губка в Флорида - Кис , Halichondria melanodocia . Окадаиновая кислота вызвала исследования как из-за ее цитотоксичности, так и из-за того, что она является первым морским ионофором, о котором было сообщено . [9] [10]
Один из токсичных виновников DSP, динофизитоксин-1 (DTX-1), названный в честь одного из организмов, участвующих в его производстве, Dinophysis fortii , сравнили и показали, что он очень похож по химическому составу на окадаиновую кислоту несколько лет спустя и окадаиновая кислота. Сама кислота была вовлечена в DSP примерно в то же время. [8] С момента его первоначального открытия сообщения о DSP распространились по всему миру, особенно в Японии, Южной Америке и Европе. [3] [11]
Синтез [ править ]
Производные [ править ]
Окадаиновая кислота (OA) и ее производные, динофизитоксины (DTX), являются членами группы молекул, называемых поликетидами . Сложная структура этих молекул включает несколько спирокеталей , а также конденсированные эфирные кольца . [1] [5]
Биосинтез [ править ]
Семейство молекул окадаиновой кислоты, являясь поликетидами, синтезируется динофлагеллятами с помощью поликетидсинтазы (PKS). Однако в отличие от большинства поликетидов группа динофлагеллат поликетидов претерпевает множество необычных модификаций. Окадаиновая кислота и ее производные являются одними из наиболее хорошо изученных из этих поликетидов, и исследования этих молекул с помощью изотопного мечения помогли прояснить некоторые из этих модификаций. [6] [12]
Окадаиновая кислота образуется из начального звена гликолата , содержащегося у атомов углерода 37 и 38, и все последующие атомы углерода в цепи происходят из ацетата . Поскольку синтез поликетидов подобен синтезу жирных кислот , во время удлинения цепи молекула может подвергаться восстановлению кетона, дегидратации и восстановлению олефина. Невыполнение одной или нескольких из этих трех стадий в сочетании с несколькими необычными реакциями - вот что делает возможным образование функциональной группы окадаиновой кислоты. Удаление и добавление углерода в альфа- и бета-положениях включают другие превращения, присутствующие в биосинтезе окадаиновой кислоты. [6]
Удаление углерода происходит посредством перегруппировки Фаворского и последующего декарбоксилирования . Атака кетона в растущей цепи ацетатами, связанными с ферментом, и последующее декарбоксилирование / дегидратация приводит к замене кетона олефином как при альфа-, так и в бета-алкилировании. После этого олефин может изомеризоваться в более термодинамически стабильные положения или может быть активирован для циклизации с получением природного продукта. [6]
Лабораторные синтезы [ править ]
На сегодняшний день было выполнено несколько исследований по синтезу окадаиновой кислоты и ее производных. Было достигнуто 3 полных синтеза окадаиновой кислоты, а также множество других формальных синтезов и несколько полных синтезов других динофизитоксинов. Первый полный синтез окадаиновой кислоты был завершен в 1986 году Исобе и др., Всего через 5 лет после того, как была выяснена структура молекулы. Следующие два проекта были завершены в 1997 и 1998 годах группами Форсайта и Лея соответственно. [5] [13] [14] [15]
В синтезе Изобе молекула была разбита на 3 части, вдоль связей C14-C15 и связей C27-C28. Это сформировало фрагменты A, B и C, которые все были синтезированы отдельно, после чего фрагменты B и C были объединены, а затем объединены с фрагментом A. Этот синтез содержал 106 шагов с самой длинной линейной последовательностью из 54 шагов. Все предшественники всех трех фрагментов представляли собой производные глюкозы , полученные из хирального пула . Спирокетали получали из предшественников кетоновых диолов и поэтому образовывались термически в кислоте. [5] [13] [16]
Подобно синтезу Изобе, синтез Форсайта стремился сократить количество стадий и увеличить потенциал для создания аналогов на поздних стадиях синтеза. Для этого Forsyth et al. разработали синтез, чтобы учесть структурные изменения и установку важных функциональных групп до того, как будут объединены большие детали. Их результирующий синтез дал выход 3% с 26 стадиями в самой длинной линейной последовательности. Как и выше, спирокетализацию проводили термодинамически с введением кислоты. [5] [14]
Лей синтез окадаиновой кислоты больше всего не похож на своих предшественников, хотя он все еще содержит похожие мотивы. Как и другие, этот синтез разделил окадаиновую кислоту на три компонента по ациклическим сегментам. Однако, разработанный для демонстрации новых методов, разработанных в их группе, синтез Лея включал формирование спирокеталей с использованием (дифенилфосфиноксид) -тетрагидрофурана и (фенилсульфонил) -тетрагидропиранов, что позволило создать более мягкие условия. Подобно тому, что описано выше, часть стереохимии в молекуле была задана исходными материалами, полученными из хирального пула , в данном случае маннозой . [5] [15]
Биология [ править ]
Механизм действия [ править ]
Окадаиновая кислота (ОА) и ее родственники, как известно, сильно ингибируют протеинфосфатазы , в частности серин / треонинфосфатазы . [5] Кроме того, из 4 таких фосфатаз, окадаиновая кислота и ее родственники специфически нацелены на протеинфосфатазу 1 (PP1) и протеинфосфатазу 2A (PP2A), за исключением двух других, с константами диссоциации для двух белков 150 нМ. и 30 пМ соответственно. [16] Из-за этого этот класс молекул был использован для изучения действия этих фосфатаз в клетках. [16] [17] Как только ОА связывается с белками фосфатазы, это приводит к гиперфосфорилированию.специфических белков в пораженной клетке, что, в свою очередь, снижает контроль над секрецией натрия и проницаемостью клетки для растворенных веществ. [18] Было проверено сродство окадаиновой кислоты и ее производных к PP2A, и было показано, что единственным производным с более низкой константой диссоциации и, следовательно, более высокой аффинностью был DTX1, который оказался в 1,6 раза сильнее. [3] [16] Кроме того, с целью определения токсичности смесей различных производных окадаиновой кислоты были изучены факторы ингибирующей эквивалентности для родственников окадаиновой кислоты. В PP2A дикого типа ингибирующая эквивалентность по отношению к окадаиновой кислоте составляла 0,9 для DTX-1 и 0,6 для DTX-2. [18]
Токсикология [ править ]
Основной путь воздействия DSP окадаиновой кислоты и ее родственников - употребление в пищу моллюсков . Первоначально было показано, что токсические агенты, ответственные за DSP, как правило, наиболее сконцентрированы в гепатопанкреасе , за которым следуют жабры некоторых моллюсков. [1] [7] [19] Симптомы диарейного отравления моллюсками включают сильную диарею и сильные боли в животе, редко тошноту и рвоту, и они, как правило, возникают в любое время между 30 минутами и максимум 12 часами после употребления токсичных моллюсков. [7] [11] Было подсчитано, что для возникновения диарейного эффекта у взрослых людей требуется примерно 40 мкг окадайовой кислоты.[3]
Медицинское использование [ править ]
Из-за своего ингибирующего действия на фосфатазы окадаиновая кислота показала себя многообещающей в мире медицины для множества потенциальных применений. Во время своего первоначального открытия окадаиновая кислота, особенно неочищенный исходный экстракт, продемонстрировала мощное ингибирование раковых клеток, и поэтому первоначальный интерес к семейству молекул, как правило, был сосредоточен вокруг этой особенности. [8] [9] Однако было показано, что более цитотоксический компонент H. Okadai на самом деле был отдельным семейством соединений, галихондринами , и поэтому исследования цитотоксичности окадайовой кислоты уменьшились. [5]Однако уникальная функция окадаиновой кислоты в клетках поддерживает биологический интерес к молекуле. Было показано, что окадаиновая кислота обладает нейротоксическим, иммунотоксическим и эмбриотоксическим действием. [3] [20] Кроме того, при двухэтапном канцерогенезе кожи мышей было показано, что молекула и ее родственники обладают способствующим опухоли эффектом. Из-за этого было изучено влияние окадаиновой кислоты на болезнь Альцгеймера, СПИД, диабет и другие болезни человека. [3] [4] [20]
См. Также [ править ]
- Канадские справочные материалы
- Бреветоксин
- Цигуатоксин
- Домоевая кислота
- Сакситоксин
- Тетродотоксин
- Рубратоксин
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d Reguera, B .; Riobo, P .; Родригес, Ф .; Diaz, PA; Pizarro, G .; Paz, B .; Franco, JM; Бланко, Дж. (Январь 2014 г.). «Токсины динофиза: возбудители, распространение и судьба моллюсков» . Март Наркотики . 12 (1): 394–461. DOI : 10.3390 / md12010394 . PMC 3917280 . PMID 24447996 .
- ^ Холмс, CFB; Луу, штат Гавайи; Carrier, F .; Шмитц, FJ (1990). «Ингибирование протеинфосфатаз-1 и -2A с помощью акантифолицина: сравнение с диарейными токсинами моллюсков и идентификация области окадаиновой кислоты, важной для ингибирования фосфатазы» . FEBS Lett . 270 (1-2): 216-218. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (90) 81271-O . PMID 2171991 .
- ^ a b c d e f Valdiglesias, V .; Прего-Фаральдо, М.В. Pasaro, E .; Мендес, Дж; Лаффон, Б. (2013). «Окадаиновая кислота: больше, чем диарейный токсин» . Март Наркотики . 11 (11): 4328–4349. DOI : 10.3390 / md11114328 . PMC 3853731 . PMID 24184795 .
- ^ а б Гарсия, А .; Cayla, X .; Guergnon, J .; Dessauge, F .; Больница, В .; Реболло, депутат; Fleischer, A .; Реболло, А. (2003). «Серин / треониновые протеинфосфатазы PP1 и PP2A играют ключевую роль в апоптозе». Биохимия . 85 (8): 721–726. DOI : 10.1016 / j.biochi.2003.09.004 . PMID 14585537 .
- ^ a b c d e f g h Dounay, AB; Форсайт, CJ (2002). «Окадаиновая кислота: архетипический ингибитор серин / треониновой протеинфосфатазы». Curr. Med. Chem . 9 (22): 1939–1980. DOI : 10.2174 / 0929867023368791 . PMID 12369865 .
- ^ а б в г Ван Ваггонер, РМ; Satake, M .; Райт, JLC (2014). «Биосинтез поликетидов у динофтагеллят: чем он отличается?». Nat. Prod. Rep . 31 (9): 1101–1137. DOI : 10.1039 / c4np00016a . PMID 24930430 .
- ^ a b c d Ясумото, Т .; Oshima, Y .; Ямагути, М. (1978). «Возникновение нового вида отравления моллюсками в районе Тохоку» . Бык. Jpn. Soc. Sci. Рыба . 44 (11): 1249–1255. DOI : 10.2331 / suisan.44.1249 .
- ^ a b c Ясумото, Т .; Мурата, М .; Oshima, Y .; Сано, М .; Мацумото, Г.К .; Кларди, Дж. (1985). «Диарейные токсины моллюсков». Тетраэдр . 41 (6): 1019–1025. DOI : 10.1016 / s0040-4020 (01) 96469-5 .
- ^ a b Tachibana, K .; Scheuer, PJ; Tsukitani, Y .; Kikuchi, H .; Vanengen, D .; Clardy, J .; Gopichand, Y .; Шмитц, FJ (1981). «Окадаиновая кислота, цитотоксический полиэфир из двух морских губок из рода Halichondria». Варенье. Chem. Soc . 103 (9): 2469–2471. DOI : 10.1021 / ja00399a082 .
- ^ Shibata, S .; Ishida, Y .; Kitano, H .; Ohizumi, Y .; Habon, J .; Tsukitani, Y .; Кикучи, Х. (1982). «КОНТРАКТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ОКАДИНОВОЙ КИСЛОТЫ, НОВОГО ИОНОФОРНОПОДОБНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЧЕРНОЙ ГУБКИ, НА ИЗОЛИРОВАННЫЕ ГЛАДКИЕ МЫШЦЫ В УСЛОВИЯХ ДЕФИЦИТА КА». J. Pharmacol. Exp. Ther . 223 (1): 135–143. PMID 6214623 .
- ^ a b Scoging, A .; Бахл, М. (1998). «Диарейное отравление моллюсками в Великобритании». Ланцет . 352 (9122): 117. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (98) 85023-X . PMID 9672285 . S2CID 35211241 .
- ^ Вайсман, KJ (2009). «Глава 1 Введение в биосинтез поликетидов». Методы Энзимол . Методы энзимологии. 459 : 3–16. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (09) 04601-1 . ISBN 9780123745910. PMID 19362633 .
- ^ а б Исобе, М .; Ichikawa, Y .; Гото, Т. (1986). «Синтетические исследования морских токсичных полиэфиров [5], полный синтез окадаиновой кислоты». Tetrahedron Lett . 27 (8): 963–966. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 84149-0 .
- ^ а б Форсайт, CJ; Сабес, SF; Урбанек, Р.А. (1997). «Эффективный полный синтез окадаиновой кислоты». Варенье. Chem. Soc . 119 (35): 8381–8382. DOI : 10.1021 / ja9715206 .
- ^ a b Лей, SV; Хамфрис, AC; Eick, H .; Downham, R .; Росс, Арканзас; Бойс, Р.Дж.; Пэйви, JBJ; Петрушка, J. (1998). «Полный синтез ингибитора протеинфосфатазы окадаиновой кислоты». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (23): 3907–3912. DOI : 10.1039 / A807957I .
- ^ a b c d Takai, A .; Мурата, М .; Torigoe, K .; Isobe, M .; Mieskes, G .; Ясумото, Т. (1992). «Ингибирующее действие производных окадаиновой кислоты на протеинфосфатазы. Исследование взаимосвязи структура-сродство» . Биохим. Дж . 284 (2): 539–544. DOI : 10.1042 / bj2840539 . PMC 1132671 . PMID 1318034 .
- ^ Доусон, JF; Холмс, CF (1999). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе ингибирования протеинфосфатаз морскими токсинами» . Фронт. Biosci . 4 (1–3): D646-58. DOI : 10.2741 / Доусон . PMID 10502549 .
- ^ а б Гарибо, Д .; de la Iglesia, P .; Диоген, Дж; Кампас, М. (2013). «Факторы эквивалентности ингибирования для динофизитоксина-1 и динофизитоксина-2 в анализах протеинфосфатазы: применимость к анализу образцов моллюсков и сравнению с ЖХ-МС / МС». J. Agric. Food Chem . 61 (10): 2572–2579. DOI : 10.1021 / jf305334n . PMID 23406170 .
- ^ Suzuki, T .; Игараси, Т .; Ichimi, K .; Watai, M .; Сузуки, М .; Ogiso, E .; Ясумото, Т. (2005). «Кинетика диарейных токсинов отравления моллюсков, окадаиновой кислоты, динофизитоксина-1, пектенотоксина-6 и йессотоксина в морских гребешках Patinopecten yessoensis». Рыболовство . 71 (4): 948–955. DOI : 10.1111 / j.1444-2906.2005.01049.x . S2CID 2185421 .
- ^ a b Камат, ПК; Rai, S .; Swarnkar, S .; Шукла, Р .; Нат, К. (2014). «Молекулярный и клеточный механизм нейротоксичности, вызванной окадаиновой кислотой (ОКА): новый инструмент для терапевтического применения болезни Альцгеймера». Мол. Neurobiol . 50 (3): 852–865. DOI : 10.1007 / s12035-014-8699-4 . PMID 24710687 . S2CID 19032730 .
Внешние ссылки [ править ]
- Форсайт, CJ; Сабес, SF; Урбанек, Р.А. (1997). «Эффективный полный синтез окадаиновой кислоты». Журнал Американского химического общества . 119 (35): 8381–8382. DOI : 10.1021 / ja9715206 .
