PPAR-α в первую очередь активируется посредством связывания лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота, а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные производные жирных кислот, такие как некоторые члены семейства 15-гидроксикозатетраеновых кислот метаболитов арахидоновой кислоты, например 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, и 15 (S) -HpETE и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота , метаболит линолевой кислоты . Синтетические лиганды включают фибратные лекарственные средства, которые используются для лечения гиперлипидемии , и разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, вместе называемых пролифераторами пероксисом.
Функция
Транскриптом PPARalpha печени мыши
Транскриптом PPARalpha гепатоцитов человека
PPAR-α является фактором транскрипции и основным регулятором липидного обмена в печени. PPAR-альфа активируется в условиях дефицита энергии и необходим для процесса кетогенеза , ключевого адаптивного ответа на длительное голодание. [7] [8] Активация PPAR-альфа способствует поглощению, утилизации и катаболизму жирных кислот за счет активации генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также пероксисомном и митохондриальном β-окислении жирных кислот . [9]
Распределение тканей
Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые быстро окисляют жирные кислоты . У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаруживаются в печени и коричневой жировой ткани, за которыми следуют сердце и почки. [10] Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаруживаются в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. Человеческий PPAR-альфа, по-видимому, более равномерно экспрессируется в различных тканях с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.
Нокаут-исследования
Исследования с использованием мышей, лишенных функционального PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходим для индукции пролиферации пероксисом разнообразным набором синтетических соединений, называемых пролифераторами пероксисом. [11] Мыши, лишенные PPAR-альфа, также имеют нарушенный ответ на голодание, характеризующийся серьезными метаболическими нарушениями, включая низкий уровень кетоновых тел в плазме , гипогликемию и ожирение печени . [7]
Фармакология
PPAR-α является фармацевтической мишенью фибратов , класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триглицеридов в сыворотке и повышают уровень холестерина ЛПВП в сыворотке. [12] Хотя клинические преимущества лечения фибратами наблюдались, общие результаты неоднозначны и привели к сомнениям в отношении широкого применения фибратов для лечения ишемической болезни сердца , в отличие от статинов . Агонисты PPAR-альфа могут иметь терапевтическое значение для лечения неалкогольной жировой болезни печени . PPAR-альфа также может быть участком действия некоторых противосудорожных средств . [13] [14]
Целевые гены
PPAR-α управляет биологическими процессами, изменяя экспрессию большого количества генов-мишеней. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его генов-мишеней. Исследования профилей экспрессии генов показали, что целевые гены PPAR-альфа исчисляются сотнями. [9] Классические гены-мишени PPAR-альфа включают PDK4 , ACOX1 и CPT1 . Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать комплексные карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа как главного регулятора липидного метаболизма посредством регуляции многочисленных генов, участвующих в различных аспектах липидного обмена. Эти карты, построенные для печени мыши и человека , помещают PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение жирных кислот и внутриклеточное связывание, митохондриальное β-окисление и пероксисомальное окисление жирных кислот, кетогенез , обмен триглицеридов, глюконеогенез и синтез желчи. /секреция.
Взаимодействия
Было показано, что PPAR-α взаимодействует с:
AIP , [15]
EP300 [16] [17]
HSP90AA1 , [15]
NCOA1 , [16] [18] и
NCOR1 . [17]
Смотрите также
Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
Фибрейт
Рекомендации
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000186951 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^«Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^Шер Т., Йи Х.Ф., МакБрайд О.В., Гонсалес Ф.Дж. (июнь 1993 г.). «Клонирование кДНК, хромосомное картирование и функциональная характеристика рецептора, активируемого пролифератором пероксисом человека». Биохимия . 32 (21): 5598–604. DOI : 10.1021 / bi00072a015 . PMID 7684926 .
^Issemann I, Green S (октябрь 1990 г.). «Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом». Природа . 347 (6294): 645–54. Bibcode : 1990Natur.347..645I . DOI : 10.1038 / 347645a0 . PMID 2129546 . S2CID 4306126 .
^ а бКерстен С., Сейду Дж., Петерс Дж. М., Гонсалес Ф. Дж., Десвернь Б., Вали В. (июнь 1999 г.). «Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, опосредует адаптивный ответ на голодание» . J Clin Invest . 103 (11): 1489–98. DOI : 10.1172 / JCI6223 . PMC 408372 . PMID 10359558 .
^Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). «Регулирование метаболизма кетоновых тел и роль PPARα» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): E2093. DOI : 10.3390 / ijms17122093 . PMC 5187893 . PMID 27983603 .
^ а бКерстен С (2014). «Интегрированная физиология и системная биология PPARα» . Молекулярный метаболизм . 3 (4): 354–371. DOI : 10.1016 / j.molmet.2014.02.002 . PMC 4060217 . PMID 24944896 .
^Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W. (январь 1995 г.). «Дифференциальная экспрессия рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR): тканевое распределение PPAR-альфа, -бета и -гамма у взрослых крыс» . Эндокринология . 137 (1): 354–66. DOI : 10.1210 / endo.137.1.8536636 . PMID 8536636 .
^Ли С.С., Пино Т., Драго Дж., Ли Э.Дж., Оуэнс Дж. В., Кроц Д.Л., Фернандес-Сальгуэро П.М., Вестфаль Х., Гонсалес Ф.Дж. (июнь 1995 г.). «Целенаправленное нарушение альфа-изоформы гена рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, у мышей приводит к отмене плейотропных эффектов пролифераторов пероксисом» . Mol Cell Biol . 15 (6): 3012–22. DOI : 10,1128 / MCB.15.6.3012 . PMC 230532 . PMID 7539101 .
^Стэлс Б., Маес М., Замбон А. (сентябрь 2008 г.). «Фибраты пероксисом и будущие агонисты PPARα в лечении сердечно-сосудистых заболеваний». Nat Clin Pract Cardiovasc Med . 5 (9): 542–53. DOI : 10.1038 / ncpcardio1278 . PMID 18628776 . S2CID 23332777 .
^Пулигедду М., Пиллолла Дж., Мелис М., Лекка С., Марросу Ф, Де Монтис М.Г., Шегги С., Карта Дж., Мурру Е., Арони С., Мунтони А.Л., Пистис М. (2013). «Агонисты PPAR-альфа как новые противоэпилептические препараты: доклинические данные» . PLOS ONE . 8 (5): e64541. Bibcode : 2013PLoSO ... 864541P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0064541 . PMC 3664607 . PMID 23724059 .
^Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A, Де Сарро Дж. (2013). «Противоэпилептическое действие N-пальмитоилэтаноламина через активацию рецепторов CB1 и PPAR-α в генетической модели абсансной эпилепсии». Нейрофармакология . 69 : 115–26. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2012.11.017 . PMID 23206503 . S2CID 27701532 .
^ а бSumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (февраль 2003 г.). «Доказательства того, что рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, образует комплекс с белком теплового шока массой 90 кДа и X-ассоциированным белком 2 вируса гепатита В» . J. Biol. Chem . 278 (7): 4467–73. DOI : 10.1074 / jbc.M211261200 . PMID 12482853 .
^ а бДоуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривы Д. Д., Лейд М. (декабрь 1997 г.). «p300 действует как коактиватор для рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
^ а бДоуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривы Д. Д., Лейд М. (май 1999 г.). «Идентификация корепрессора ядерного рецептора как альфа-взаимодействующего белка, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 274 (22): 15901–7. DOI : 10.1074 / jbc.274.22.15901 . PMID 10336495 .
^Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (июнь 1998 г.). «Регуляторная роль RIP140 в активации ядерного рецептора» . Мол. Эндокринол . 12 (6): 864–81. DOI : 10.1210 / mend.12.6.0123 . PMID 9626662 .
дальнейшее чтение
Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). «Сравнительный анализ регуляции генов с помощью фактора транскрипции PPARalpha между мышью и человеком» . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
Бергер Дж, Моллер Д.Е. (2002). «Механизмы действия PPAR». Анну. Rev. Med . 53 : 409–35. DOI : 10.1146 / annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
Мандард С., Мюллер М., Керстен С. (2004). «Гены-мишени альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Клетка. Мол. Life Sci . 61 (4): 393–416. DOI : 10.1007 / s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
ван Раалте Д.Х., Ли М., Причард PH, Васан К.М. (2005). «Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) -альфа: фармакологическая мишень с многообещающим будущим». Pharm. Res . 21 (9): 1531–8. DOI : 10,1023 / Б: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
Лефевр П., Кинетти Дж., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. (2006). «Разбирая роли PPAR альфа в энергетическом обмене и сосудистом гомеостазе» . J. Clin. Инвестируйте . 116 (3): 571–80. DOI : 10.1172 / JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
Мукерджи Р., Джоу Л., Нунан Д., Макдоннелл Д.П. (1995). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR) человека и крысы, демонстрируют сходное распределение в тканях, но различную чувствительность к активаторам PPAR». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 51 (3–4): 157–66. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (94) 90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
Мията К.С., Маккоу С.Е., Патель Х.В., Рачубинский Р.А., Капоне Дж. П. (1996). «Рецептор орфанного ядерного гормона LXR альфа взаимодействует с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, и ингибирует передачу сигналов пролифератора пероксисом» . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. DOI : 10.1074 / jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. К. (1996). «Клонирование и идентификация дезоксиуридинтрифосфатазы крысы в качестве ингибитора альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. DOI : 10.1074 / jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
Тагвуд JD, Олдридж TC, Ламбе KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). «Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: структуры и функции». Аня. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 .
Ли Х, Гомес П. Дж., Чен Дж. Д. (1997). «RAC3, коактиватор, связанный со стероидными / ядерными рецепторами, который связан с SRC-1 и TIF2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (16): 8479–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.8479L . DOI : 10.1073 / pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
Доуэлл П., Измаил Дж. Э., Аврам Д., Петерсон В. Дж., Невривой Д. Д., Лейд М. (1998). «p300 действует как коактиватор для рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом» . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. DOI : 10.1074 / jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
Иноуэ И., Шино К., Нодзи С., Авата Т., Катаяма С. (1998). «Экспрессия альфа-рецептора, активированного пролифератором пероксисом (PPAR-альфа) в первичных культурах эндотелиальных клеток сосудов человека». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 246 (2): 370–4. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). «Регуляторная роль RIP140 в активации ядерного рецептора» . Мол. Эндокринол . 12 (6): 864–81. DOI : 10.1210 / mend.12.6.0123 . PMID 9626662 .
Рубино Д., Дриггерс П., Арбит Д., Кемп Л., Миллер Б., Косо О, Пальяи К., Грей К., Гуткинд С., Сегарс Дж. (1998). «Характеристика Brx, нового члена семейства Dbl, который модулирует действие рецепторов эстрогена» . Онкоген . 16 (19): 2513–26. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
Юань С.Х., Ито М., Фонделл Д.Д., Фу З.Й., Родер Р.Г. (1998). «Компонент TRAP220 коактиваторного комплекса белка, ассоциированного с рецептором тироидного гормона (TRAP), взаимодействует непосредственно с ядерными рецепторами лиганд-зависимым образом» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (14): 7939–44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . DOI : 10.1073 / pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
Чинетти Дж., Григлио С., Антонуччи М., Торра И. П., Делерив П., Майд З., Фрючарт Дж. К., Чапман Дж., Наджиб Дж., Стэлс Б. (1998). «Активация активируемых пролифератором рецепторов альфа и гамма вызывает апоптоз макрофагов, происходящих из моноцитов человека» . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. DOI : 10.1074 / jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
Костет П., Лежандр С., Море Дж., Эдгар А., Галтье П., Пино Т. (1998). «Дефицит альфа-изоформы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, приводит к прогрессирующей дислипидемии с половым диморфным ожирением и стеатозом» . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577–85. DOI : 10.1074 / jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
Масуда Н., Ясумо Х, Фурусава Т, Цукамото Т, Садано Х, Осуми Т (1998). «Фактор-1, связывающий ядерный рецептор (NRBF-1), белок, взаимодействующий с широким спектром рецепторов ядерных гормонов». Джин . 221 (2): 225–33. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID 9795230 .
Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). «Комплексный анализ PPARalpha-зависимой регуляции метаболизма липидов в печени с помощью профилирования экспрессии» . PPAR Res . 2007 : 1–13. DOI : 10.1155 / 2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .