Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ролипрам , прототипный ингибитор ФДЭ4

Фосфодиэстеразы ингибитор типа 4 , обычно называемый как ингибитор PDE4 , это препарат , который используется , чтобы блокировать деградационных действие фосфодиэстеразы 4 (PDE4) на циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Он является членом большого семейства ингибиторов ФДЭ . Семейство ферментов PDE4 является наиболее распространенным PDE в иммунных клетках . Они преимущественно ответственны за гидролиз цАМФ как в иммунных клетках, так и в клетках центральной нервной системы. [1]

Терапевтическая полезность [ править ]

Прототипом ингибитора ФДЭ4 является ролипрам . Известно, что ингибиторы ФДЭ4 обладают прокогнитивным (включая улучшение долговременной памяти ), [2] стимулирующим бодрствование, [3] нейропротекторным, [4] [5] и противовоспалительным действием. [6] Следовательно, ингибиторы PDE4 были исследованы в качестве лечения разнообразной группы различных заболеваний, включая расстройства центральной нервной системы, такие как большое депрессивное расстройство (клиническая депрессия), тревожные расстройства, шизофрения , [7] [8] болезнь Паркинсона , [ 9] болезнь Альцгеймера , [10] рассеянный склероз , [11] дефицита внимания с гиперактивностью , болезнь Хантингтона , инсульт , аутизм и воспалительные состояния , такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма и ревматоидный артрит . [12] [13] [14]

Ингибирование PDE4D, наряду с ингибированием PDE4A, также, по-видимому, отвечает за антидепрессивный эффект ингибиторов PDE4. [14] Подобным образом ингибирование PDE4B, по-видимому, необходимо для антипсихотических эффектов ингибиторов PDE4, [13] в соответствии с этой точкой зрения полиморфизм PDE4B и измененная экспрессия генов в центральной нервной системе были связаны с шизофренией и биполярным расстройством при патологоанатомическом исследовании. [15] PDE4 также регулирует сигнальный каскад D 1 / PKA / DARPP-32 во фронтальной коре., которые могут способствовать антипсихотическим и прокогнитивным эффектам ингибиторов PDE4. [16] В то время как PDE4C экспрессируется в основном на периферии и, следовательно, может частично отвечать за периферические эффекты ингибиторов PDE4 (например, их противовоспалительные эффекты). [14] Также известно, что ингибирование PDE4 снижает потребность в этаноле и его потребление у крыс, [17] что позволяет предположить его возможное применение при лечении алкогольной зависимости . Несколько различных доказательств предполагают терапевтическую пользу при лечении опухолей головного мозга. [18]

Клиническая разработка ингибиторов PDE4 затруднена их сильными рвотными эффектами, которые, по-видимому, связаны с их ингибированием PDE4D, который экспрессируется в области postrema . [14]

Побочные реакции [ править ]

Тошнота , рвота и связанные с ними общие желудочно-кишечные побочные эффекты являются наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов ФДЭ4. Другие возможные побочные эффекты включают инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей, которые были обнаружены при клиническом применении рофлумиласта . [19]

Примеры [ редактировать ]

Смотрите также: Список ингибиторов фосфодиэстеразы
  • Апремиласт , фталимидный производный инструмент , который был одобрен FDA США в марте 2014 года для использования в качестве средства для лечения псориатического артрита , [20] и в сентябре 2014 года для лечения бляшек псориаза под торговой маркой Otezla . [21]
  • Циломиласт , находящийся в клинической разработке GlaxoSmithKline для лечения ХОБЛ. [22]
  • Кризаборол (AN2728), борсодержащий препарат для местного лечения псориаза и атопического дерматита . [23] [24] [25] Он был одобрен FDA 14 декабря 2016 года под торговой маркой Eucrisa для лечения легкого и умеренного атопического дерматита (экземы) у пациентов в возрасте от 2 лет. [26]
  • Диазепам , бензодиазепиновый анксиолитик, амнестический, снотворный, седативный и миорелаксант. [27]
  • Ибудиласт , нейропротекторный и бронхолитический препарат, используемый в основном при лечении астмы и инсульта. Он ингибирует PDE4 в наибольшей степени, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов PDE и, таким образом, действует как селективный ингибитор PDE4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
  • Лютеолин , добавка, извлекаемая из арахиса, также обладающая свойствами IGF-1. [28]
  • Мезембренон , алкалоид из травы Sceletium toruosum (канна).
  • Пикламиласт - более мощный ингибитор, чем ролипрам. [29]
  • Рофлумиласт , лицензированный для лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких в ЕС, России и США компанией Merck & Co. под торговыми марками Daxas [19] и Daliresp .
  • Ролипрам , используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях.

Способ действия [ править ]

PDE4 гидролизует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) до неактивного аденозинмонофосфата (AMP). Ингибирование PDE4 блокирует гидролиз цАМФ, тем самым повышая уровни цАМФ в клетках. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Разработка аналогов талидомида
  • Форсколин

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Spina, D (2008). «Ингибиторы ФДЭ4: текущее состояние» . Британский журнал фармакологии . 155 (3): 308–315. DOI : 10.1038 / bjp.2008.307 . PMC  2567892 . PMID  18660825 .
  2. ^ Барад М, Bourtchouladze R, моталка Д.Г., Голаны Н, Канделы Е (1998). «Ролипрам, специфический ингибитор фосфодиэстеразы IV типа, способствует установлению долгосрочной потенциации и улучшает память» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (25): 15020–5. DOI : 10.1073 / pnas.95.25.15020 . PMC 24568 . PMID 9844008 .  
  3. ^ Lelkes Z, Alföldi P, Erdos A, Benedek G (1998). «Ролипрам, антидепрессант, который увеличивает доступность цАМФ, временно усиливает бодрствование у крыс». Фармакология, биохимия и поведение . 60 (4): 835–9. DOI : 10.1016 / S0091-3057 (98) 00038-0 . PMID 9700966 . 
  4. ^ Блок F, Шмидт Вт, Nolden-Кох М, М Шварца (2001). «Ролипрам снижает эксайтотоксическое повреждение нейронов». NeuroReport . 12 (7): 1507–11. DOI : 10.1097 / 00001756-200105250-00041 . PMID 11388438 . 
  5. ^ Чен RW, Williams AJ, Ляо Z, Яо C, Tortella FC, Дэйв JR (2007). «Профиль нейропротекции широкого спектра ингибиторов фосфодиэстеразы, связанный с модуляцией элементов клеточного цикла и активацией каспазы-3» . Письма неврологии . 418 (2): 165–9. DOI : 10.1016 / j.neulet.2007.03.033 . PMID 17398001 . 
  6. ^ «Внутриклеточные механизмы воспаления: PDE4 способствует высвобождению провоспалительных медиаторов» . Celgene Corporation. 2012 . Проверено 24 июля 2012 .
  7. ^ Максвелл CR, Kanes SJ, Abel T, Siegel SJ (2004). «Ингибиторы фосфодиэстеразы: новый механизм рецепторно-независимых антипсихотических препаратов». Неврология . 129 (1): 101–7. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2004.07.038 . PMID 15489033 . 
  8. ^ Канес SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Абель T, Келли MP (2006). «Ролипрам: специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4 с потенциальной антипсихотической активностью» . Неврология . 144 (1): 239–246. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2006.09.026 . PMC 3313447 . PMID 17081698 .  
  9. ^ Бил, MF; Cleren, C; Калингасан, штат Нью-Йорк; Ян, Л; Кливенный, П; Лоренцл, S (2005). «Окислительное повреждение при болезни Паркинсона» . Командование медицинских исследований и материалов армии США Форт-Детрик, Мэриленд, 21702-5012.[ постоянная мертвая ссылка ]
  10. ^ Смит, DL; Pozueta, J; Гонг, B; Арансио, О; Шеланский, М. (сентябрь 2009 г.). «Обращение вспять долгосрочных изменений дендритного позвоночника на моделях болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (39): 16877–16882. DOI : 10.1073 / pnas.0908706106 . PMC 2743726 . PMID 19805389 .  
  11. ^ Динтер, H (февраль 2000 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4: потенциал в лечении рассеянного склероза?». BioDrugs . 13 (2): 87–94. DOI : 10.2165 / 00063030-200013020-00002 . PMID 18034515 . 
  12. ^ Дайк, HJ; Монтана, JG (январь 2002 г.). «Обновленная информация о терапевтическом потенциале ингибиторов PDE4». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 11 (1): 1–13. DOI : 10.1517 / 13543784.11.1.1 . PMID 11772317 . 
  13. ^ a b Хален, ТБ; Сигель, SJ (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы ФДЭ в психиатрии - будущие варианты лечения деменции, депрессии и шизофрении?». Открытие наркотиков сегодня . 12 (19–20): 870–878. DOI : 10.1016 / j.drudis.2007.07.023 . PMID 17933689 . 
  14. ^ а б в г Фрэнсис, SH; Конти, М; Houslay, MD, eds. (2011). Фосфодиэстеразы как мишени для лекарств (PDF) . Справочник по экспериментальной фармакологии. 204 . Springer Berlin Heidelberg. DOI : 10.1007 / 978-3-642-17969-3 . ISBN  978-3-642-17968-6.[ мертвая ссылка ]
  15. ^ Fatemi, SH; Кинг, ДП; Reutiman, TJ; Фолсом, ТД; Laurence, JA; Ли, S; Fan, YT; Paciga, SA; Конти, М; Menniti, FS (апрель 2008 г.). «Полиморфизм PDE4B и снижение экспрессии PDE4B связаны с шизофренией». Исследование шизофрении . 101 (1–3): 36–49. DOI : 10.1016 / j.schres.2008.01.029 . PMID 18394866 . 
  16. ^ Куроива, М; Снайдер, Г.Л .; Шуто, Т; Фукуда, А; Янагава, Y; Benavides, DR; Нэрн, AC; Bibb, JA; Greengard, P; Ниши, А (февраль 2012 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы 4 усиливает каскад передачи сигналов рецептора допамина D1 / PKA / DARPP-32 во фронтальной коре головного мозга» . Психофармакология . 219 (4): 1065–1079. DOI : 10.1007 / s00213-011-2436-8 . PMC 3539205 . PMID 21833500 .  
  17. ^ Вэнь, RT; Чжан, М; Qin, WJ; Лю, Q; Ван, WP; Лоуренс, AJ; Zhang, HT; Лян, Дж. Х. (декабрь 2012 г.). «Ролипрам, ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4), снижает потребность в этаноле и его потребление у предпочитающих алкоголь оленевых крыс» . Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 36 (12): 2157–2167. DOI : 10.1111 / j.1530-0277.2012.01845.x . PMC 4335658 . PMID 22671516 .  
  18. ^ Сенгупта, R; Вс, Т; Уоррингтон, Нью-Мексико; Рубин, Дж.Б. (июнь 2011 г.). «Лечение опухолей головного мозга ингибиторами PDE4» . Направления фармакологических наук . 32 (6): 337–344. DOI : 10.1016 / j.tips.2011.02.015 . PMC 3106141 . PMID 21450351 .  
  19. ^ a b «ДАЛИРЕСП (рофлумиласт) таблетка [Forest Laboratories, Inc.]» . DailyMed . Forest Laboratories, Inc. августа 2013 . Проверено 13 ноября 2013 года .
  20. Перейти ↑ Brooks, M (21 марта 2014 г.). «FDA очищает Апремиласт (Отезла) от псориатического артрита» . Медицинские новости Medscape . WebMD . Проверено 28 марта 2014 .
  21. ↑ Lowes, R (23 сентября 2014 г.). «FDA одобряет применение апремиласта (Отезла) для лечения псориаза налетов» . Медицинские новости Medscape . WebMD . Проверено 13 октября 2014 года .
  22. ^ Реннард, S; Кнобиль, К; Rabe, KF; Моррис, А; Schachter, N; Локанторе, N; Canonica, WG; Чжу, Y; Барнхарт, Ф (2008). «Эффективность и безопасность циломиласта при ХОБЛ». Наркотики . 68 (Дополнение 2): 3–57. DOI : 10.2165 / 0003495-200868002-00002 . PMID 19105585 . 
  23. ^ Anacor AN2728 на сайте Anacor Page доступ 15 мая 2015
  24. ^ Назарян, R; Вайнберг, JM (ноябрь 2009 г.). «AN-2728, ингибитор PDE4 для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита». Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 10 (11): 1236–42. PMID 19876791 . 
  25. ^ Мустафа, F; Фельдман, SR (16 мая 2014 г.). "Обзор ингибирования фосфодиэстеразы и потенциальной роли ингибиторов фосфодиэстеразы 4 в клинической дерматологии" (PDF) . Интернет-журнал дерматологии . 20 (5): 22608. PMID 24852768 .  
  26. ^ «FDA одобряет Eucrisa для лечения экземы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 декабря 2016.
  27. ^ Колладо, MC; Beleta, J .; Martinez, E .; Miralpeix, M .; Domènech, T .; Palacios, JM; Эрнандес, Дж. (1998). «Функциональные и биохимические доказательства диазепама как ингибитора циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа 4» . Британский журнал фармакологии . 123 (6): 1047–1054. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0701698 . PMC 1565256 . PMID 9559885 .  
  28. ^ Ю, MC; Чен, JH; Lai, CY; Han, CY; Ко, WC (2009). «Лютеолин, неселективный конкурентный ингибитор фосфодиэстераз 1-5, вытеснил [(3) H] -ролипрам с высокоаффинных сайтов связывания ролипрама и изменил анестезию, вызванную ксилазином / кетамином». Европейский журнал фармакологии . 627 (1–3): 269–275. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2009.10.031 . PMID 19853596 . 
  29. ^ де Виссер, Ю. П.; Walther, FJ; Laghmani EH; van Wijngaarden, S .; Nieuwland, K .; Вагенаар, GT (2008). «Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ослабляет легочное воспаление при неонатальном повреждении легких» . Европейский респираторный журнал . 31 (3): 633–644. DOI : 10.1183 / 09031936.00071307 . PMID 18094015 .