Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фактор активации тромбоцитов
Фактор активации тромбоцитов.svg
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
MeSHТромбоциты + Активирующий + Фактор
UNII
  • InChI = 1S / C26H54NO7P / c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26 (34-25 (2) 28) 24-33-35 (29,30) 32-22-20-27 (3,4) 5 / ч26H, 6-24H2,1-5H3 / t26- / м1 / с1 ☒N
    Ключ: HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C26H54NO7P / c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26 (34-25 (2) 28) 24-33-35 (29,30) 32-22-20-27 (3,4) 5 / ч26H, 6-24H2,1-5H3 / t26- / м1 / с1
    Ключ: HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSBE
  • SSCCCCCCCCCCCCOC [C @ H] (COP (= O) ([O -]) OCC [N +] (C) (C) C) OC (= O) C
Характеристики
C 26 H 54 N O 7 P
Молярная масса523,683
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Фактор активации тромбоцитов , также известный как PAF , PAF-acether или AGEPC (ацетил-глицерил-эфир-фосфорилхолин), является мощным активатором фосфолипидов и медиатором многих функций лейкоцитов , агрегации и дегрануляции тромбоцитов , воспаления и анафилаксии . Он также участвует в изменениях проницаемости сосудов, окислительном взрыве, хемотаксисе лейкоцитов, а также в увеличении метаболизма арахидоновой кислоты в фагоцитах.

PAF продуцируется множеством клеток, но особенно теми, которые участвуют в защите хозяина, такими как тромбоциты , эндотелиальные клетки, нейтрофилы , моноциты и макрофаги . PAF непрерывно продуцируется этими клетками, но в небольших количествах, и производство контролируется активностью ацетилгидролаз PAF . В больших количествах он вырабатывается воспалительными клетками в ответ на определенные раздражители. [1]

История [ править ]

PAF был открыт французским иммунологом Жаком Бенвенистом в начале 1970-х годов. [2] [3] PAF был первым известным фосфолипидом, обладающим функциями мессенджера. Бенвенисте внес значительный вклад в изучение роли и характеристик PAF и его значения в воспалительной реакции и посредничестве. Используя лабораторных крыс и мышей, он обнаружил, что ионофор A23187 (мобильный ионный носитель, обеспечивающий прохождение Mn 2+ , Ca 2+ и Mg 2+).и обладает антибиотическими свойствами против бактерий и грибков) вызывал высвобождение PAF. Эти разработки привели к открытию, что макрофаги продуцируют PAF и что макрофаги играют важную роль в агрегации тромбоцитов и высвобождении их воспалительных и вазоактивных веществ.

Дальнейшие исследования PAF были проведены Константиносом А. Демопулосом в 1979 году. [4] Демопулос обнаружил, что PAF играет решающую роль в сердечных заболеваниях и инсультах. Данные его эксперимента показали, что атеросклероз (накопление богатых липидами поражений в эндотелии артерий) можно отнести к PAF и PAF-подобным липидам, и идентифицировали биологически активные соединения в полярных липидных фракциях оливкового масла , меда, молока и т. йогурт , скумбрия и вино, которые обладают антагонистическими свойствами PAF и подавляют развитие атеросклероза на животных моделях. [5] В ходе учебы он также определил химическую структуру соединения.

Эволюция [ править ]

PAF можно найти у простейших, дрожжей, растений, бактерий и млекопитающих. PAF играет регулирующую роль у простейших . Считается, что регулирующая роль будет отличаться от этой точки и будет сохраняться по мере того, как живые организмы начали эволюционировать. В процессе эволюции функции PAF в клетке менялись и расширялись. [ необходима цитата ]

PAF был обнаружен в растениях, но его функция еще не определена. [ необходима цитата ]

Грибковые PAF [ править ]

Противогрибковый белок PAF из Penicillium chrysogenum проявляет ингибирующую рост активность против широкого спектра мицелиальных грибов. Данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигналов Ca 2+ / гомеостаза играет важную роль в механистической основе PAF как ингибитора роста. [6]

PAF также вызывает гиперполяризацию плазматической мембраны и активацию ионных каналов с последующим увеличением количества активных форм кислорода в клетке и индукцией апоптозоподобного фенотипа [7].

Совокупные данные показывают, что диабет - это состояние, при котором нарушается гомеостаз клеточного Ca 2+ . Дефекты регуляции клеточного Ca 2+ были обнаружены в эритроцитах, сердечной мышце, тромбоцитах, скелетных мышцах, почках, аорте, адипоцитах, печени, остеобластах, артериях, хрусталике, периферических нервах, синаптосомах мозга, ткани сетчатки и бета-клетках поджелудочной железы , подтверждая, что этот дефект клеточного метаболизма Ca 2+ является основной патологией, связанной с диабетическим состоянием. [8]

Дефекты, выявленные в механической активности сердца у животных с диабетом 1 типа, включают изменение передачи сигналов Ca 2+ через изменения критических процессов. [9]

Функция [ править ]

PAF используется для передачи сигналов между соседними клетками и действует как гормон , цитокины и другие сигнальные молекулы. Система передачи сигналов PAF может запускать воспалительные и тромботические каскады, усиливать эти каскады при взаимодействии с другими медиаторами и опосредовать молекулярные и клеточные взаимодействия ( перекрестные помехи ) между воспалением и тромбозом. [10] Нерегулируемая передача сигналов PAF может вызывать патологическое воспаление и, как было установлено, является причиной сепсиса , шока и травматических повреждений. PAF может использоваться как локальная сигнальная молекула и перемещаться на очень короткие расстояния, или он может циркулировать по всему телу и действовать через эндокринную систему..

PAF вызывает воспалительную реакцию при аллергических реакциях. [11] Это было продемонстрировано на коже людей, лапах и коже лабораторных кроликов и грызунов. Воспалительная реакция усиливается при использовании сосудорасширяющих средств, включая простагландин E1 (PGE) и PGE2, и подавляется вазоконстрикторами. [12]

PAF также вызывает апоптоз другим способом, который не зависит от рецептора PAF . Путь к апоптозу может подавляться отрицательной обратной связью с ацетилгидролазой PAF (PAF-AH), ферментом, который катаболизирует фактор активации тромбоцитов.

Это важный медиатор бронхоспазма .

Это вызывает агрегацию тромбоцитов и расширение кровеносных сосудов. Таким образом, важен процесс гемостаза . В концентрации 10 -12 моль / л PAF вызывает опасное для жизни воспаление дыхательных путей, вызывая симптомы, подобные астме .

Токсины, такие как фрагменты уничтоженных бактерий, вызывают синтез PAF, что вызывает падение артериального давления и уменьшение объема крови, перекачиваемой сердцем, что приводит к шоку и, возможно, к смерти.

Структура [ править ]

Было идентифицировано несколько молекулярных видов фактора активации тромбоцитов, которые различаются по длине О-алкильной боковой цепи.

  • Его алкильная группа связана простой эфирной связью у С1-углеродной цепи с 16-углеродной цепью.
  • Ацильная группа у углерода C2 представляет собой ацетатную единицу (в отличие от жирной кислоты), короткая длина которой увеличивает растворимость PAF, позволяя ему действовать как растворимый посредник сигнала.
  • C3 имеет головную группу фосфохолина, как и стандартный фосфатидилхолин.

Исследования показали, что PAF нельзя модифицировать без потери своей биологической активности . Таким образом, небольшие изменения в структуре PAF могут сделать его сигнальные способности инертными. [13] Исследование привело к пониманию того, что реакция тромбоцитов и артериального давления зависит от аналога пропионила sn-2. Если sn-1 был удален, то PAF не обладал какой-либо биологической активностью. Наконец, исследовали положение sn-3 PAF, последовательно удаляя метильные группы. По мере удаления все большего и большего количества метильных групп биологическая активность снижалась, пока в конечном итоге она не стала неактивной.

Биохимия [ править ]

Биосинтез [ править ]

PAF продуцируется стимулированными базофилами, моноцитами, полиморфноядерными нейтрофилами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками, главным образом за счет ремоделирования липидов. Различные стимулы могут инициировать синтез PAF. Эти стимулы могут быть макрофагами, проходящими фагоцитоз, или поглощением тромбина клетками эндотелия.

Есть два разных пути, в которых может быть синтезирован PAF: путь de novo и ремоделирование. Путь ремоделирования активируется воспалительными агентами, и считается, что он является основным источником PAF при патологических состояниях. Путь de novo используется для поддержания уровней PAF во время нормальной клеточной функции.

Наиболее распространенный путь образования PAF - это ремоделирование. Предшественником пути ремоделирования является фосфолипид, который обычно представляет собой фосфатидилхолин (PC). Жирная кислота удаляется из sn-2 положения трехуглеродного остова фосфолипида с помощью фосфолипазы A2 (PLA2) с образованием промежуточного лизо-PC (LPC). Затем с помощью ацетилтрансферазы LPC (LPCAT) добавляют ацетильную группу для получения PAF.

Используя путь de novo , PAF получают из 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерина (AAG). Жирные кислоты соединены в положении sn-1, причем 1-O-гексадецил является лучшим для активности PAF. Фосфохолин затем добавляют к месту SN-3 на создание AAG PAF.

Регламент [ править ]

Концентрация PAF контролируется синтезом соединения и действием ацетилгидролаз PAF (PAF-AH). PAF-AH - это семейство ферментов, которые обладают способностью катаболизировать и разлагать PAF и превращать его в неактивное соединение. Ферменты этого семейства представляют собой липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2 , цитоплазматический фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 2 и фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1b .

Катионы - одна из форм регулирования производства PAF. Кальций играет большую роль в ингибировании ферментов, продуцирующих PAF, в пути denovo биосинтеза PAF.

Регулирование PAF до сих пор полностью не изучено. Ферменты, которые связаны с производством PAF, контролируются ионами металлов , тиоловыми соединениями, жирными кислотами , pH , компартментализацией, а также фосфорилированием и дефосфорилированием. Считается, что эти механизмы контроля над этими продуцирующими PAF ферментами работают вместе, чтобы контролировать их, но общий путь и обоснование не совсем понятны.

Фармакология [ править ]

Запрещение [ править ]

Антагонисты PAF не вызывают воспалительную реакцию при связывании, но блокируют или уменьшают эффект PAF. Примеры антагонистов PAF: [14]

  • CV-3988 является антагонистом PAF, который блокирует события передачи сигналов, коррелирующие с экспрессией и связыванием PAF с рецептором PAF .
  • SM-12502 является антагонистом PAF , который метаболизируется в печени ферментом CYP2A6 . [15]
  • Рупатадин - антигистаминный и антагонист PAF, используемый для лечения аллергии .
  • Этизолам - аналог бензодиазепина и антагонист PAF, используемый для лечения тревожных состояний и панических атак. [16]
  • Апафант [17]
  • Лексипафант (Закутекс) для лечения панкреатита .
  • Modipafant
  • Полный список в обзоре: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio, del Barrio R (1997). «Антагонисты фактора активации тромбоцитов». Allergol Immunopathol (Мадр) . 25 (5): 249–58. PMID  9395010 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Клиническое значение [ править ]

Высокие уровни PAF связаны с множеством заболеваний. Некоторые из этих условий включают:

• Аллергические реакции
• Инсульт
• Сепсис
• Инфаркт миокарда
• Колит, воспаление толстой кишки
• Рассеянный склероз

Хотя эффекты, которые PAF оказывает на воспалительную реакцию и сердечно-сосудистые состояния, хорошо известны, PAF все еще является предметом обсуждения. За последние 23 года количество статей, написанных на PAF, почти удвоилось с примерно 7500 в 1997 г. до 14 500 в 2020 г. PubMed (июнь 2020 г.). «Результаты поиска фактора активации тромбоцитов и исторические показатели активности» . PubMed. Исследования PAF продолжаются.

Препараты против PAF [ править ]

Препараты против PAF в настоящее время используются в исследованиях кардиологической реабилитации. Препараты против PAF используются для блокирования рецепторов ангиотензина II типа 1, чтобы снизить риск фибрилляции предсердий у лиц с пароксизмальной фибрилляцией. Он также используется для уменьшения последствий аллергии.

См. Также [ править ]

  • Рецептор фактора активации тромбоцитов
  • Фактор роста тромбоцитов

Ссылки [ править ]

  1. ^ Циммерман Г. А., Макинтайр Т.М., Prescott С.М., Stafforini DM (май 2002). «Система передачи сигналов фактора активации тромбоцитов и ее регуляторы при синдромах воспаления и тромбоза». Реанимационная медицина . 30 (5 доп.): S294–301. DOI : 10.1097 / 00003246-200205001-00020 . PMID 12004251 . S2CID 648041 .  
  2. Перейти ↑ Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG (декабрь 1972 г.). «Лейкоцит-зависимое высвобождение гистамина из тромбоцитов кролика. Роль IgE, базофилов и фактора активации тромбоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (6): 1356–77. DOI : 10,1084 / jem.136.6.1356 . PMC 2139324 . PMID 4118412 .  
  3. ↑ Benveniste J (июнь 1974 г.). «Фактор активации тромбоцитов, новый медиатор анафилаксии и отложения иммунных комплексов из базофилов кролика и человека». Природа . 249 (457): 581–2. Bibcode : 1974Natur.249..581B . DOI : 10.1038 / 249581a0 . PMID 4275800 . S2CID 4180118 .  
  4. ^ Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (октябрь 1979). «Фактор активации тромбоцитов. Доказательства для 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолина в качестве активного компонента (новый класс липидных химических медиаторов)» (PDF) . Журнал биологической химии . 254 (19): 9355–8. PMID 489536 .  
  5. ^ Lordan R, Tsoupras A, Zabetakis I, Demopoulos CA (3 декабря 2019). «Сорок лет с момента структурного выяснения фактора активации тромбоцитов (PAF): исторические, текущие и будущие перспективы исследований» . Молекулы . 24 (23): 4414. DOI : 10,3390 / molecules24234414 . PMC 6930554 . PMID 31816871 .  
  6. ↑ Binder U, Chu M, Read ND, Marx F (сентябрь 2010 г.). «Противогрибковая активность белка PAF Penicillium chrysogenum нарушает гомеостаз кальция у Neurospora crassa» . Эукариотическая клетка . 9 (9): 1374–82. DOI : 10.1128 / EC.00050-10 . PMC 2937333 . PMID 20622001 .  
  7. ^ Маркс F, Binder U, Лейтер E, Pócsi I (февраль 2008). «Противогрибковый белок PAF Penicillium chrysogenum, многообещающий инструмент для разработки новых противогрибковых методов лечения и исследований биологии грибковых клеток». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (3): 445–54. DOI : 10.1007 / s00018-007-7364-8 . PMID 17965829 . S2CID 35186093 .  
  8. Перейти ↑ Levy J (февраль 1999 г.). «Аномальный гомеостаз кальция в клетках при сахарном диабете 2 типа: новый взгляд на старые болезни». Эндокринная . 10 (1): 1–6. DOI : 10.1385 / ENDO: 10: 1: 1 . PMID 10403564 . S2CID 43840751 .  
  9. ^ Ярас N, Угур М, Оздемир S, Гурдал Н, Purali Н, Lacampagne А, Vassort G, B Туран (ноябрь 2005 г.). «Влияние диабета на канал высвобождения рианодина рецептора Ca (RyR2) и гомеостаз Ca2 + в сердце крысы» . Диабет . 54 (11): 3082–8. DOI : 10.2337 / diabetes.54.11.3082 . PMID 16249429 . 
  10. ^ Prescott С.М., Циммерман Г. А., Stafforini DM, Макинтайр TM (2000). «Фактор активации тромбоцитов и родственные липидные медиаторы». Ежегодный обзор биохимии . 69 : 419–45. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.69.1.419 . PMID 10966465 . 
  11. ^ Макинтайр TM, Prescott SM, Stafforini DM (апрель 2009). «Новые роли ацетилгидролазы PAF» . Журнал липидных исследований . 50 Дополнение: S255–9. DOI : 10,1194 / jlr.R800024-JLR200 . PMC 2674695 . PMID 18838739 .  
  12. ↑ Morley J, Page CP, Paul W (ноябрь 1983 г.). «Воспалительное действие фактора активации тромбоцитов (Pafacether) в коже морской свинки» . Британский журнал фармакологии . 80 (3): 503–9. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1983.tb10722.x . PMC 2045011 . PMID 6685552 .  
  13. ↑ Снайдер Ф (февраль 1989 г.). «Биохимия фактора активации тромбоцитов: уникальный класс биологически активных фосфолипидов». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 190 (2): 125–35. DOI : 10.3181 / 00379727-190-42839 . PMID 2536942 . S2CID 21006141 .  
  14. ^ Camussi G, Tetta C, Bussolino F, Baglioni C (октябрь 1988). «Синтез и высвобождение фактора активации тромбоцитов ингибируется ингибитором альфа-1-протеиназы плазмы или альфа-1-антихимотрипсином и стимулируется протеиназами» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (4): 1293–306. DOI : 10.1084 / jem.168.4.1293 . PMC 2189082 . PMID 3049910 .  
  15. ^ Hayashi Дж, Hiromura К, Р Коидзуми, Shimizu Y, Maezawa А, Нодзима Y, Нарусэ Т (март 2001). «Антагонист фактора активации тромбоцитов, SM-12502, ослабляет экспериментальный тромбоз клубочков у крыс». Нефрон . 87 (3): 274–8. DOI : 10.1159 / 000045926 . PMID 11287764 . S2CID 12221065 .  
  16. ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3307#section=Pharmacology-and-Biochemistry
  17. ^ CID 65889 из PubChem

Внешние ссылки [ править ]

  • Srf1 необходим для буферного токсического действия фактора активации тромбоцитов
  • Фармакорама - PAF (Фактор активации тромбоцитов)
  • Фактор тромбоцитов + активирующий + в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)