Преимплантационный фактор, иногда называемый преимплантационным фактором или просто PIF, представляет собой пептид, секретируемый клетками трофобласта до образования плаценты на раннем этапе эмбрионального развития. [1] Человеческие эмбрионы начинают экспрессировать PIF на стадии 2 клеток , причем экспрессия увеличивается на стадии морулы и продолжается в течение первого триместра. [1] [2] Экспрессия предимплантационного фактора в бластоцисте была обнаружена как ранний коррелят жизнеспособности возможной беременности . [1][3] Преимплантационный фактор был идентифицирован в 1994 году с помощью анализа связывания лимфоцитов с тромбоцитами, который считался ранним биомаркером беременности. [4] Он имеет простую первичную структуру с короткой последовательностью из пятнадцати аминокислот без какой-либо известной четвертичной структуры . [5] Синтетический аналог преимплантационного фактора (обычно сокращенно обозначаемый в исследованиях как sPIF или PIF *), который имеет идентичную аминокислотную последовательность и имитирует нормальную биологическую активность PIF, был разработан и широко используется в научных исследованиях, особенно тех, которые направлены на изучить потенциальные терапевтические средства для взрослых. [6] [7] [8]
Фактор доимплантации | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | СДС |
Альт. имена | Предимплантационный фактор, PIF, sPIF, PIF * |
Преимплантационный фактор действует посредством паракринной передачи сигналов ; то есть клетки трофобласта, которые в совокупности образуют внеэмбриональные ткани, секретируют их на поверхность эндометрия. Известно, что СДС влияет на многие события в процессе имплантации, процессе , с помощью которого ранний эмбрион имплантируется в стенку матки. Решающим событием при имплантации человека является то, что клетки трофобласта, экспрессирующие преимплантационный фактор, проникают в стенку матки и находят плаценту, орган, который связывает материнское кровоснабжение и вместе с ним питательные вещества с растущим плодом. Это требует изменения гистологии эндометрия; процесс, называемый децидуализацией . Повышенная экспрессия PIF увеличивает присутствие интегринов на стенке эндометрия, способствуя адгезии эмбриона к стенке матки. [9] Считается, что СДС модулирует и облегчает глубину проникновения трофобласта в матку в физиологических дозах. [1]
Регуляция материнской иммунной системы также является критическим событием при имплантации, поскольку ранний эмбрион представляет собой, по сути, частичный аллотрансплантат , то есть ткань, которая считается полностью идентичной ткани матери. [10] [11] Следовательно, эмбрион может быть отвергнут и подвергнут нападению, если он не распознается, событие, которое обычно вызывает самопроизвольный выкидыш . [10] [11] Преимплантационный фактор регионально модулирует иммунную систему матери, снижая активность периферических материнских лейкоцитов , уменьшая воспаление и, следовательно, увеличивая вероятность того, что эмбрион будет переносимым . [12] Преимплантационный фактор также является антиапоптотическим эффектором , поддерживая целостность клеток трофобласта посредством внутреннего сигнального пути p53 . [13] Кроме того, преимплантационный фактор защищает центральную нервную систему , подавляя пути, которые способствуют гибели нейронов и способствуют нейрогенезу. [6] [8] Известно также, что PIF сигнализирует о недоношенности новорожденных и спасает эмбрионы от токсичной среды матки. [6] [10] [14]
Из-за его множественных аутоиммунных и нейропротекторных эффектов в эмбриональной среде преимплантационный фактор изучался в клинических условиях как потенциально новый метод лечения репродуктивных, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний. СДС был успешно изучен в качестве терапии при повторном невынашивании беременности , поскольку он способен спасать нежизнеспособные эмбрионы от враждебной материнской среды. [15] Также было показано, что он предотвращает сахарный диабет 1 типа у мышей благодаря своей способности модулировать иммунологическую толерантность в поджелудочной железе. [7] Наконец, он обращает вспять паралич и нейровоспаление, одновременно способствуя нейрогенезу у взрослых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями . [10] [16] Он также может снизить тяжесть травм головного мозга, модулируя поведение поддерживающих клеток нервной системы. [8]
Открытие и структура
Преимплантационный фактор имеет простую структуру первичного пептида с последовательностью из 15 аминокислот (MVRIKPGSANKPSDD). [17]
Поскольку регулирование материнской иммунной системы является необходимым условием для успешной имплантации, иммунная система проявляет разные характеристики у беременных и небеременных женщин. В 1994 году преимплантационный фактор был выделен с помощью анализа связывания лимфоцитов с тромбоцитами, в котором сравнивались иммунные ответы и белки, обнаруженные у беременных и небеременных женщин. [4] В ходе анализа также сравнивались иммунные ответы у мужчин, чтобы проверить, являются ли белки специфичными для женских репродуктивных тканей. [4] Результаты предварительного исследования показали, что «преимплантационный фактор» проявлялся исключительно у беременных женщин. [4] На четвертый день после переноса эмбриона у женщин, успешно перенесших экстракорпоральное оплодотворение , также был обнаружен этот белок, что свидетельствует о его роли в определении жизнеспособности эмбриона. [4] В последующих исследованиях, наиболее плодотворных из которых было исследование 1996 года, в котором частично охарактеризована биологическая активность PIF, был принят и установлен нынешний термин «преимплантационный фактор» в качестве названия этого нового пептида. [5]
Функции
Инвазия и адгезия трофобластов
Клетки трофобласта образуют внешнюю оболочку бластоцисты в доимплантационном развитии, в конечном итоге формируя более дифференцированные внеэмбриональные ткани, включая плаценту. [18] Прежде чем эта дифференцировка может произойти, инвазия эмбриона и инфильтрация в стенку матки должны строго регулироваться сигналами как матери, так и плода, включая секрецию PIF клетками трофобласта. [19] В частности, считается, что преимплантационный фактор оказывает паракринный эффект на процесс децидуализации, который в конечном итоге заставляет клетки трофобласта соответствующим образом вторгаться в эндометрий. [1] По сравнению с нефункциональными короткими пептидами при той же концентрации, нанесение PIF на эндометрий на стадии имплантации способствовало более глубокой инвазии эмбриона. [1] Этот эффект не наблюдался бесконечно при последовательном увеличении концентрации, и любое искусственное увеличение PIF выше физиологической концентрации человека (примерно 50 нмоль / л ) не приводило к значительному увеличению инвазии эмбриона. [1] Следовательно, считается, что PIF ограничена в содействии вторжению трофобластов материнскими сигналами. [1] [11]
Самый внешний слой стенки матки представляет собой эпителиальную ткань, называемую эндометрием, которая требует молекул адгезии на клеточной поверхности, называемых интегринами, для прикрепления эмбриона. Было показано, что этот дополнительный паракринный эффект PIF увеличивает экспрессию молекулы интегрина α2β3 на клеточных мембранах клеток эндометрия. [9] Интегрины - это широкий класс молекул клеточной адгезии, которые позволяют клеткам связываться с внеклеточным матриксом . [9] Таким образом, они помогают всему эмбриону прикрепиться к стенке матки, что является важным событием для успешного образования плаценты. [9]
Материнская иммунная толерантность
Эмбрион иммунологически охарактеризован как частичный аллотрансплантат, поскольку он не является материнской тканью. [2] [10] Во время оплодотворения отцовский сперматозоид сливается с материнским ооцитом, образуя зиготу . Фенотипически зигота экспрессирует определенные эпитопы , которые контролируются генами, унаследованными от отца, что делает эмбрион чужеродным материалом. Для успешной имплантации материнская иммунная система должна терпеть присутствие эмбриона, не деактивируя полностью его врожденную чувствительность к чужеродным патогенам. Этот процесс не всегда бывает успешным; действительно, материнское иммунное отторжение эмбриона является частой и хорошо изученной причиной повторного невынашивания беременности. [15]
Преимплантационный фактор играет важную роль в передаче сигналов об этом поведении при трансплантации; например, было показано, что он сигнализирует о противовоспалительном ответе в широком диапазоне мононуклеарных клеток периферической крови . [2] PIF также влияет на аналогичные белки цитоскелета в клетках CD14 + , CD8 + и CD4 +, что позволяет предположить, что они играют широкую интегративную роль в модуляции иммунной системы матери. [20] В частности, СДС подавляет процесс агрегации тромбоцитов в хелперных Т-лимфоцитах и скелетных белках цитотоксических Т-клеток. [20] Хотя СДС ослабляет или модулирует иммунную систему, он не влияет на реакцию на другие патогены или чужеродный материал. [10] Этот модулирующий эффект на иммунологическую толерантность отвечает за сильную корреляцию между экспрессией PIF и жизнеспособностью беременности. [3]
Жизнеспособность беременности
Выражение предимплантационного фактора в эмбрионе сильно коррелирует с вероятностью живорождения . [3] [20] Эта наблюдаемая жизнеспособность обусловлена не только способностью PIF опосредовать процесс имплантации и аллотрансплантации, но также и ее способностью способствовать усилению регуляции и целостности определенных внутриклеточных мишеней, которые положительно связаны с нормальными процессами развития. [20] Например, ПИФ известен целевого фермент дисульфид - изомеразу , что снижает внутриклеточный окислительный стресс , а также белки теплового шока , которые являются молекулярными шаперонами , которые обеспечивают белки , полученные с помощью клетки сбросит в правильную конформацию для их функции. [21] Кроме того, известно, что СДС способствует выработке жизненно важных белков цитоскелета, включая актин и тубулин , которые необходимы для текущего морфологического развития нервных аксонов и внутренних органов жизненно важных органов. [14] Аксоны используют кольцевые полимеры тубулина, называемые микротрубочками, для транспортировки внутриклеточного материала между телом клетки и конечным бутоном и требуют актина для образования синапсов . [22] Следовательно, они важны для организации и функционирования растущей иммунной системы.
Кроме того, когда маточная сыворотка от пациенток с повторным невынашиванием беременности применяется к эмбрионам, положительным на СДС, они демонстрируют способность противостоять токсину и выживают. [21] В совокупности эти наблюдения и сочетание внутриклеточных эффектов позволяют предположить, что СДС имеет многогранный эффект, направленный на обеспечение жизнеспособной беременности.
Нейрогенный и антиапоптотический эффекты
В пренатальной среде СДС оказывает нейрозащитное действие. Он защищает растущий плод от недоношенных новорожденных , предотвращая роды до того , как произойдет адекватное нервное развитие. [6] [10] Нейрогенные эффекты СДС не изолированы от пренатальной среды; на самом деле считается, что СДС оказывает влияние на протяжении всей жизни. Во взрослых моделях СДС обладает множественными нейрогенными эффектами: он способствует росту нейронов и уменьшает нейровоспаление. [6] [10] [16] Считается, что он оказывает такое влияние, модулируя передачу сигналов через повсеместные внутриклеточные пути передачи сигналов протеинкиназы А и протеинкиназы С. [6] PIF также ингибирует микроРНК let-7, последовательность, которая в значительной степени регулируется в центральной нервной системе. Система Let-7 связана с гибелью клеток в нейронах, и известно, что PIF препятствует возникновению этого процесса. [8] У крыс, у которых было индуцировано гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга, PIF был способен стимулировать рост нейронов, уменьшал вредные реакции нейроглии и был способен генерировать значительный объем коры головного мозга , что позволяет предположить, что он может спасти крыс от побочных эффектов повреждение головного мозга. [8]
PIF также оказывает ряд антиапоптотических воздействий на вневорсинчатые трофобласты человека, опосредованные геном TP53 . [13] Апоптоз - это контролируемый процесс гибели клеток, который не должен происходить, если клетка должна пролиферировать. PIF оказывает специфическое антиапоптотическое действие за счет снижения фосфорилирования белка p53 по остатку серина-15. Без фосфорилирования р53 нестабилен и подвергается убиквитилированию , передавая сигнал клеткам трофобласта и эндометрия, чтобы расщепить его в протеасомах и ослабляя последующие апоптотические эффекты. PIF, в частности, коррелирует с увеличением экспрессии антиапоптотического эффектора BCL2 и снижением экспрессии проапоптотического эффектора BAX . [13] BCL2, который активируется PIF, гарантирует, что цитохром c остается внутри внутренней митохондриальной мембраны и, следовательно, не запускает продукцию апоптосомы в цитозоле клетки. BAX, который подавляется PIF, продуцирует трансмембранные транспортные каналы, которые высвобождают цитохром c, вызывая апоптоз. В совокупности эти биохимические эффекты показывают, что PIF сигнализирует о внутренних механизмах апоптоза во вневорсинчатых клетках трофобласта, позволяя им размножаться до того, как они имплантируются в стенку матки.
Терапевтическое использование
Учитывая его многогранную функциональность, включая аутоиммунные, нейропротекторные и антиапоптотические эффекты, преимплантационный фактор широко изучался в качестве потенциального терапевтического агента как в репродуктивном, так и в не репродуктивном медицинском контексте. СДС также выгодна из-за ее легко воспроизводимой биохимической структуры. [5] В репродуктивном контексте СДС изучалась как средство от бесплодия . У женщин с повторной потерей беременности лечение СДС может спасти нежизнеспособный эмбрион и способствовать успешной имплантации и беременности. [15] Это достигается за счет смягчения токсического воздействия определенных факторов, которые естественным образом возникают в матке, таких как кислотность. [15]
СДС также изучалась в ряде других не репродуктивных контекстов. Благодаря способности PIF ослаблять механизмы атаки мононуклеарных иммунных клеток, в исследованиях на мышах он был признан эффективным средством лечения аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа. Сахарный диабет 1 типа характеризуется неправильным распознаванием бета-островковых клеток поджелудочной железы как инородного материала. [7] Эти исследования показывают, что СДС может сохранять целостность бета-островковых клеток поджелудочной железы, спасая их от аутоиммунных атак, вызывающих диабет. [7] В моделях взрослых СДС также обращает вспять патологическое нейровоспаление, вызванное аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз . [16] Он также устраняет паралич и способствует росту нейронов у пациентов с нейродегенерацией. [10]
дальнейшее чтение
- Имплантация
- Иммунологическая толерантность
- Повторяющееся невынашивание беременности
- сигнальный путь p53
- Децидуализация
Рекомендации
- ^ Б с д е е г ч Duzyj CM, Барнеа ER, Li M, Huang SJ, Крикун G, Paidas МДж (октябрь 2010 г.). «Преимплантационный фактор способствует инвазии трофобластов в первом триместре» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 203 (4): 402.e1–4. DOI : 10.1016 / j.ajog.2010.06.060 . PMC 2947608 . PMID 20708167 .
- ^ а б в Barnea ER, Kirk D, Ramu S, Rivnay B, Roussev R, Paidas MJ (октябрь 2012 г.). «Преимплантационный фактор (PIF) управляет системным противовоспалительным ответом иммунных клеток: влияние на мононуклеарные клетки периферической крови». Американский журнал акушерства и гинекологии . 207 (4): 313.e1–11. DOI : 10.1016 / j.ajog.2012.07.017 . PMID 23021695 .
- ^ а б в Стаматкин К.В., Руссев Р.Г., Стаут М., Абсалон-Медина В., Раму С., Гудман К., Кулам С.Б., Гилберт Р.О., Годке Р.А., Барнеа ER (май 2011 г.). «Преимплантационный фактор (PIF) коррелирует с ранним развитием эмбрионов млекопитающих - бычьими и мышиными моделями» . Репродуктивная биология и эндокринология . 9 (1): 63. DOI : 10,1186 / 1477-7827-9-63 . PMC 3112407 . PMID 21569635 .
- ^ а б в г д Barnea ER, Lahijani KI, Roussev R, Barnea JD, Coulam CB (октябрь 1994 г.). «Использование анализа связывания лимфоцитов с тромбоцитами для обнаружения предимплантационного фактора: количественный анализ». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 32 (3): 133–8. DOI : 10.1111 / j.1600-0897.1994.tb01103.x . PMID 7880393 . S2CID 20230576 .
- ^ а б в Руссев Р.Г., Кулам С.Б., Кайдер Б.Д., Яркони М., Ливис П.С., Барнеа ER (ноябрь 1996 г.). «Эмбриональное происхождение преимплантационного фактора (PIF): биологическая активность и частичная характеристика» . Молекулярная репродукция человека . 2 (11): 883–7. DOI : 10.1093 / molehr / 2.11.883 . PMID 9237230 .
- ^ а б в г д е Mueller M, Schoeberlein A, Zhou J, Joerger-Messerli M, Oppliger B, Reinhart U, Bordey A, Surbek D, Barnea ER, Huang Y, Paidas M (декабрь 2015 г.). «Предимплантационный фактор усиливает нейрозащиту посредством модуляции передачи сигналов протеинкиназы А и протеинкиназы С» . Смерть и дифференциация клеток . 22 (12): 2078–86. DOI : 10.1038 / cdd.2015.55 . PMC 4816111 . PMID 25976303 .
- ^ а б в г Вайс Л., Бернштейн С., Джонс Р., Амунугама Р., Кризман Д., Джебейли Л., Альмоги-Хазан О, Хазан О, Ехтин З., Яхтин Дж., Шайнер Р., Рейбштейн И., Триче Е., Славин С., Ор Р., Барнеа Э. Р. ( Август 2011 г.). «Аналог преимплантационного фактора (PIF) предотвращает развитие сахарного диабета I типа (TIDM), сохраняя функцию поджелудочной железы у мышей NOD». Эндокринная . 40 (1): 41–54. DOI : 10.1007 / s12020-011-9438-5 . PMID 21424847 . S2CID 21571195 .
- ^ а б в г д Мюллер М., Чжоу Дж., Ян Л., Гао Й, Ву Ф, Шоберлейн А., Сурбек Д., Барнеа Э. Р., Пайдас М., Хуанг Й. (сентябрь 2014 г.). «Предимплантационный фактор способствует нейропротекции, воздействуя на микроРНК let-7» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (38): 13882–7. Bibcode : 2014PNAS..11113882M . DOI : 10.1073 / pnas.1411674111 . PMC 4183321 . PMID 25205808 .
- ^ а б в г Barnea ER, Кирк Д., Пайдас MJ (июль 2012 г.). «Роль преимплантационного фактора (PIF), способствующего имплантации эмбриона: увеличивает интегрин-α2β3 эндометрия, амфирегулин и эпирегулин при одновременном снижении экспрессии бетацеллулина через MAPK в децидуальной оболочке» . Репродуктивная биология и эндокринология . 10 (1): 50. DOI : 10,1186 / 1477-7827-10-50 . PMC 3444419 . PMID 22788113 .
- ^ Б с д е е г ч I Barnea ER, Almogi-Hazan O, Or R, Mueller M, Ria F, Weiss L, Paidas MJ (декабрь 2015 г.). «Иммунорегуляторные и нейропротекторные свойства преимплантационного фактора: от новорожденного до взрослого». Фармакология и терапия . 156 : 10–25. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2015.10.008 . PMID 26546485 .
- ^ а б в Хирн JP (март 1986 г.). «Диалог между эмбрионом и матерью на ранних сроках беременности у приматов» . Журнал репродукции и фертильности . 76 (2): 809–19. DOI : 10,1530 / jrf.0.0760809 . PMID 3517317 .
- ^ Нэш Д.М., Паддисон Дж., Дэвис Морел М.С., Barnea ER (ноябрь 2018 г.). «Преимплантационный фактор модулирует острые воспалительные реакции эндометрия лошадей» . Ветеринарная медицина и наука . 4 (4): 351–356. DOI : 10.1002 / vms3.126 . PMC 6236140 . PMID 30273998 .
- ^ а б в Moindjie H, Santos ED, Gouesse RJ, Swierkowski-Blanchard N, Serazin V, Barnea ER, Vialard F, Dieudonné MN (декабрь 2016 г.). «Преимплантационный фактор представляет собой антиапоптотический эффектор в человеческих трофобластах, включающий сигнальный путь p53» . Смерть и болезнь клеток . 7 (12): e2504. DOI : 10.1038 / cddis.2016.382 . PMC 5261002 . PMID 27906186 .
- ^ а б Duzyj CM, Paidas MJ, Jebailey L, Huang JS, Barnea ER (2014). «Предимплантационный фактор (PIF *) способствует развитию эмбриотрофных и нейрозащитных децидуальных генов: эффект нейтрализуется эпидермальным фактором роста» . Журнал нарушений развития нервной системы . 6 (1): 36. DOI : 10.1186 / 1866-1955-6-36 . PMC 4470351 . PMID 26085845 .
- ^ а б в г Barnea ER, Barder TJ, Stamatkin C, Coulam CB, Roussev RG, Absalon-Medina V, Gilbert R, Lubman DM, Liu Y, Paidas MJ (2011). «Преимплантационный фактор (PIF *) напрямую воздействует на эмбрионы и спасает их от неблагоприятной окружающей среды: актуальность для повторного невынашивания беременности». Журнал репродуктивной иммунологии . 90 (2): 141–142. DOI : 10.1016 / j.jri.2011.06.023 . ISSN 0165-0378 .
- ^ а б в Weiss L, Or R, Jones RC, Amunugama R, JeBailey L, Ramu S, Bernstein SA, Yekhtin Z, Almogi-Hazan O, Shainer R, Reibstein I, Vortmeyer AO, Paidas MJ, Zeira M, Slavin S, Barnea ER ( Январь 2012 г.). «Преимплантационный фактор (PIF *) обращает вспять нейровоспаление, способствуя восстановлению нейронов в модели EAE». Журнал неврологических наук . 312 (1–2): 146–57. DOI : 10.1016 / j.jns.2011.07.050 . PMID 21996270 . S2CID 12460162 .
- ^ Paidas MJ, Krikun G, Huang SJ, Jones R, Romano M, Annunziato J, Barnea ER (май 2010 г.). «Геномное и протеомное исследование воздействия преимплантационного фактора на децидуальные клетки человека» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 202 (5): 459.e1–8. DOI : 10.1016 / j.ajog.2010.03.024 . PMC 2867836 . PMID 20452489 .
- ^ Duzyj C, Heller D, Mannion C, Koenig C, Zamudio S, Illsley N (2016). «Доказательства того, что слияние вневорсинчатого трофобласта с многоядерными гигантскими клетками трофобласта включает мезенхимально-эпителиальный переход». Плацента . 45 : 96–97. DOI : 10.1016 / j.placenta.2016.06.124 . ISSN 0143-4004 .
- ^ Jauniaux E, Barnea ER, Edwards RG (1997). Эмбриональная медицина и терапия . Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-262729-2. OCLC 37444013 .
- ^ а б в г Barnea ER, Hayrabedyan S, Todorova K, Almogi-Hazan O, Or R, Guingab J, McElhinney J, Fernandez N, Barder T. (июль 2016 г.). «Предимплантационный фактор (PIF *) регулирует системный иммунитет и нацелен на защитные регуляторные белки и белки цитоскелета». Иммунобиология . 221 (7): 778–93. DOI : 10.1016 / j.imbio.2016.02.004 . PMID 26944449 .
- ^ а б Стаматкин К.В., Русев Р.Г., Стаут М., Кулам CB, Трише Э., Годке Р.А., Барнеа Э.Р. (октябрь 2011 г.). «Преимплантационный фактор снижает токсичность эмбриона и способствует развитию эмбриона в культуре» . Репродуктивная биомедицина в Интернете . 23 (4): 517–24. DOI : 10.1016 / j.rbmo.2011.06.009 . PMID 21900046 .
- ^ Dent EW, Baas PW (апрель 2014 г.). «Микротрубочки в нейронах как носители информации» . Журнал нейрохимии . 129 (2): 235–9. DOI : 10.1111 / jnc.12621 . PMC 3979999 . PMID 24266899 .
Внешние ссылки
- CID 134687212 от PubChem