Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с ингибитора синтеза пурина )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Метаболизм пуринов относится к метаболическим путям синтеза и расщепления пуринов , которые присутствуют во многих организмах.

Биосинтез [ править ]

Пурины синтезируются биологически в виде нуклеотидов и, в частности, в виде риботидов, то есть оснований, прикрепленных к рибозо-5-фосфату . И аденин, и гуанин являются производными нуклеотид- инозинмонофосфата (IMP), который является первым соединением в метаболическом пути, которое имеет полностью сформированную пуриновую кольцевую систему.

IMP [ править ]

Синтез IMP .
Цветовая гамма следующая: ферменты , коферменты , названия субстратов , ионы металлов , неорганические молекулы.

Монофосфат инозина синтезируется на уже существующем рибозофосфате сложным путем (как показано на рисунке справа). Источники атомов углерода и азота пуринового кольца, 5 и 4 соответственно, происходят из нескольких источников. Аминокислота глицин вносит все свои атомы углерода (2) и азота (1) с дополнительными атомами азота из глутамина (2) и аспарагиновой кислоты (1) и дополнительными атомами углерода из формильных групп (2), которые переносятся из кофермент тетрагидрофолат в виде 10-формилтетрагидрофолата и атом углерода из бикарбоната(1). Формильные группы образуют углерод-2 и углерод-8 в пуриновой кольцевой системе, которые действуют как мосты между двумя атомами азота.

Ключевым регуляторным этапом является производство 5-фосфо-α- D- рибозил-1-пирофосфата ( PRPP ) рибозофосфатпирофосфокиназой , которая активируется неорганическим фосфатом и инактивируется пуриновыми рибонуклеотидами. Это не обязательная стадия синтеза пурина, потому что PRPP также используется в синтезе пиримидина и в путях восстановления.

Первым обязательным этапом является реакция PRPP, глутамина и воды с 5'-фосфорибозиламином (PRA), глутаматом и пирофосфатом, катализируемая амидофосфорибозилтрансферазой , которая активируется PRPP и ингибируется AMP , GMP и IMP .

PRPP + L-глутамин + H 2 O → PRA + L-глутамат + PPi

На второй стадии реагируют PRA , глицин и АТФ с образованием GAR , ADP и пирофосфата, катализируемые фосфорибозиламин-глицинлигазой (GAR-синтетазой). Из-за химической лабильности PRA, период полураспада которого составляет 38 секунд при pH 7,5 и 37 ° C, исследователи предположили, что соединение направляется от амидофосфорибозилтрансферазы к GAR-синтетазе in vivo. [1]

PRA + глицин + ATP → GAR + ADP + Pi

Третий катализируется фосфорибозилглицинамид формилтрансферазой .

GAR + fTHF → fGAR + THF

Четвертый катализируется фосфорибозилформилглицинамидинсинтазой .

fGAR + L-глутамин + ATP → fGAM + L-глутамат + ADP + Pi

Пятый катализируется синтетазой AIR (циклаза FGAM) .

fGAM + АТФ → ВОЗДУХ + АДФ + Pi + H 2 O

Шестой катализируется фосфорибозиламиноимидазолкарбоксилазой .

ВОЗДУХ + CO 2 → CAIR + 2H +

Седьмой катализируется фосфорибозиламиноимидазолесукцинокарбоксамидсинтазой .

CAIR + L-аспартат + АТФ → SAICAR + ADP + Pi

Восьмерка катализируется аденилосукцинатлиазой .

SAICAR → AICAR + Фумарат

Продукты AICAR и фумарат идут двумя разными путями. AICAR служит реагентом для девятой стадии, в то время как фумарат транспортируется в цикл лимонной кислоты, который затем может пропустить стадии выделения диоксида углерода для получения малата. Превращение фумарата в малат катализируется фумаразой. Таким образом, фумарат связывает синтез пурина с циклом лимонной кислоты. [2]

Девятый катализируется фосфорибозиламиноимидазолкарбоксамид формилтрансферазой .

AICAR + fTHF → FAICAR + THF

Последняя стадия катализируется инозинмонофосфатсинтазой .

FAICAR → IMP + H 2 O

У эукариот второй, третий и пятый этапы катализируются трифункциональным пуриновым биосинтетическим белком аденозином-3 , который кодируется геном GART.

И девятый, и десятый этапы выполняются одним белком, называемым бифункциональным белком биосинтеза пуринов PURH, кодируемым геном ATIC.

GMP [ править ]

  • IMP-дегидрогеназа (IMPDH) превращает IMP в XMP
  • GMP-синтаза преобразует XMP в GMP
  • GMP-редуктаза преобразует GMP обратно в IMP

AMP [ править ]

  • аденилосукцинатсинтаза превращает IMP в аденилосукцинат
  • аденилосукцинатлиаза превращает аденилосукцинат в AMP
  • Дезаминаза AMP превращает AMP обратно в IMP

Деградация [ править ]

Пурины метаболизируются несколькими ферментами :

Гуанин [ править ]

  • Нуклеазы освобождает нуклеотид
  • Нуклеотидаза создает гуанозин
  • Пуриновая нуклеозидфосфорилаза превращает гуанозин в гуанин
  • Гуаназа превращает гуанин в ксантин
  • Ксантиноксидаза (форма ксантин оксидоредуктазы) катализирует окисление ксантина до мочевой кислоты.

Аденин [ править ]

  • Нуклеазы освобождает нуклеотид
    • Нуклеотидаза создает аденозин , то аденозиндезаминаза создает инозин
    • Альтернативно, AMP-дезаминаза создает инозиновую кислоту , а затем нуклеотидаза создает инозин.
  • Пуриновая нуклеозидфосфорилаза воздействует на инозин с образованием гипоксантина.
  • Ксантиноксидаза катализирует биотрансформацию гипоксантина в ксантин.
  • Ксантиноксидаза воздействует на ксантин, создавая мочевую кислоту

Регламенты биосинтеза пуриновых нуклеотидов [ править ]

Образование 5'-фосфорибозиаламина из глутамина и PRPP, катализируемое PRPP-аминотрансферазой, является точкой регуляции синтеза пурина. Фермент является аллостерическим ферментом, поэтому он может быть преобразован из IMP, GMP и AMP в высокой концентрации, связывает фермент и оказывает ингибирование, в то время как PRPP в большом количестве связывается с ферментом, вызывающим активацию. Итак, IMP, GMP и AMP являются ингибиторами, а PRPP - активатором. Между образованием 5'-фосфорибозила, аминоимидазола и ИМФ нет известной стадии регуляции.

Утиль [ править ]

Пурины из оборота клеточных нуклеиновых кислот (или из пищи) также могут быть спасены и повторно использованы в новых нуклеотидах.

  • Фермент аденинфосфорибозилтрансфераза (APRT) спасает аденин .
  • Фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT) спасает гуанин и гипоксантин . [3] (Генетический дефицит HGPRT вызывает синдром Леша – Найхана .)

Заболевания [ править ]

Когда дефектный ген вызывает появление пробелов в метаболическом процессе рециркуляции пуринов и пиримидинов, эти химические вещества не метаболизируются должным образом, и взрослые или дети могут страдать от одного из двадцати восьми наследственных заболеваний, некоторые из которых, возможно, еще неизвестны. Симптомы могут включать подагру , анемию, эпилепсию, задержку развития, глухоту, компульсивное прикусывание, почечную недостаточность или камни или потерю иммунитета.

Метаболизм пуринов может иметь дисбаланс, который может возникать из-за включения вредных нуклеотидных трифосфатов в ДНК и РНК, что в дальнейшем приводит к генетическим нарушениям и мутациям и, как следствие, вызывает несколько типов заболеваний. Некоторые из болезней:

  1. Тяжелый иммунодефицит из-за потери аденозиндезаминазы.
  2. Гиперурикемия и синдром Леша – Найхана из-за потери гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
  3. Различные виды рака из-за увеличения активности ферментов, таких как дегидрогеназа IMP. [4]

Фармакотерапия [ править ]

Модуляция пуринового обмена имеет фармакотерапевтическое значение.

Ингибиторы синтеза пуринов подавляют пролиферацию клеток, особенно лейкоцитов . Эти ингибиторы включают азатиоприн , иммунодепрессант, используемый при трансплантации органов , аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, или воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и язвенный колит .

Микофенолятмофетил - иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения при трансплантации органов; он подавляет синтез пурина, блокируя инозитолмонофосфатдегидрогеназу. Также метотрексат косвенно подавляет синтез пурина, блокируя метаболизм фолиевой кислоты (он является ингибитором дигидрофолатредуктазы ).

Аллопуринол - это лекарство, которое ингибирует фермент ксантин оксидоредуктазу и, таким образом, снижает уровень мочевой кислоты в организме. Это может быть полезно при лечении подагры, заболевания, вызванного избытком мочевой кислоты, образующей кристаллы в суставах.

См. Также [ править ]

  • Пуринергическая сигнализация
  • Модифицирующий заболевание противоревматический препарат (DMARD)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Antle В.Д., Лю Д, Маккеллар БР, Caperelli СА, Хуа М, Винс R (апрель 1996 г.). «Субстратная специфичность глицинамидрибонуклеотидсинтетазы из куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. DOI : 10.1074 / jbc.271.14.8192 . PMID  8626510 .
  2. ^ Garrett RH, Гришэм CM (2016-02-11). Биохимия (Шестое изд.). Бостон, Массачусетс. стр. 666 и 934. ISBN 9781305577206. OCLC  914290655 .
  3. ^ Ансари МОИ, Equbal А, Dikhit MR, R - Мансури, Рана S, Али В, и др. (Февраль 2016 г.). «Установление корреляции между тестовым анализом in-silico и in vitro против Leishmania HGPRT к ингибиторам». Международный журнал биологических макромолекул . 83 : 78–96. DOI : 10.1016 / j.ijbiomac.2015.11.051 . PMID 26616453 . 
  4. ^ Пэнг Б., Макфалин Дж. Л., Берджис Н. Э., Донг М., Тагизаде К., Салливан М. Р. и др. (Февраль 2012 г.). «Дефекты метаболизма пуриновых нуклеотидов приводят к существенному включению ксантина и гипоксантина в ДНК и РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2319–24. Bibcode : 2012PNAS..109.2319P . DOI : 10.1073 / pnas.1118455109 . JSTOR 41477470 . PMC 3289290 . PMID 22308425 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • Страница медицинской биохимии
  • Метаболизм пуринов - контрольный путь
  • PUMPA: Ассоциация пациентов с метаболизмом пуринов