Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Резинифератоксин
Ресинифератоксин.svg
Имена
Название ИЮПАК
[(1 R , 6 R , 13 R , 15 R , 17 R ) -13-бензил-6-гидрокси-4,17-диметил-5-оксо-15- (проп-1-ен-2-ил) - 12,14,18-trioxapentacyclo [11.4.1.0 1,10 0,0 2,6 0,0 11,15 ] октадека-3,8-диен-8-ил] метил - 2- (4-гидрокси-3-метоксифенил) уксусной кислоты
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
MeSHрезинифератоксин
UNII
  • InChI = 1S / C37H40O9 / c1-21 (2) 35-17-23 (4) 37-27 (33 (35) 44-36 (45-35,46-37) 19-24-9-7-6- 8-10-24) 14-26 (18-34 (41) 30 (37) 13-22 (3) 32 (34) 40) 20-43-31 (39) 16-25-11-12-28 ( 38) 29 (15-25) 42-5 / h6-15,23,27,30,33,38,41H, 1,16-20H2,2-5H3 / t23-, 27?, 30?, 33 ?, 34-, 35-, 36-, 37- / м1 / с1 ☒N
    Ключ: DSDNAKHZNJAGHN-YTRLEMBBSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C37H40O9 / c1-21 (2) 35-17-23 (4) 37-27 (33 (35) 44-36 (45-35,46-37) 19-24-9-7-6- 8-10-24) 14-26 (18-34 (41) 30 (37) 13-22 (3) 32 (34) 40) 20-43-31 (39) 16-25-11-12-28 ( 38) 29 (15-25) 42-5 / h6-15,23,27,30,33,38,41H, 1,16-20H2,2-5H3 / t23-, 27?, 30?, 33 ?, 34-, 35-, 36-, 37- / м1 / с1
    Ключ: DSDNAKHZNJAGHN-YTRLEMBBBO
  • Oc1ccc (cc1OC) CC (= O) OCC = 4C [C @] 7 (O) C (= O) C (\ C) = C / C7 [C @] 52O [C @@] 3 (O [C @ ] (C [C @ H] 2C) (C (C) = C) C (O3) C5C = 4) Cc6ccccc6
Характеристики
С 37 Н 40 О 9
Молярная масса628,718  г · моль -1
Плотность1,35 ± 0,1 г / см³
нерастворимый
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы
Резинифератоксин
Высокая температураВыше пика ( однако соединение очень токсично )
Шкала Сковилла16,000,000,000 SHU

Резинифератоксин ( RTX ) - это природное химическое вещество, которое содержится в смоляном молочайе ( Euphorbia Resinifera ), кактусоподобном растении, обычно встречающемся в Марокко , и в Euphorbia poissonii, обнаруженном в северной Нигерии . [1] Он является мощным функциональным аналогом из капсаицина , активный ингредиент в перца чили . [2]

Биологическая активность [ править ]

Резинифератоксин имеет 16 миллиардов единиц тепла по Сковиллу , что делает чистый резинифератоксин примерно в 500–1000 раз более горячим, чем чистый капсаицин . [3] [4] Резинифератоксин активирует временный ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) в субпопуляции первичных афферентных сенсорных нейронов, участвующих в ноцицепции , передаче физиологической боли. [5] [6] TRPV1 - ионный канал в плазматической мембране сенсорных нейронов, и стимуляция резинифератоксином делает этот ионный канал проницаемым для катионов , особенно для кальция.. Приток катионов заставляет нейрон деполяризоваться, передавая сигналы, подобные тем, которые были бы переданы, если бы иннервируемая ткань была сожжена или повреждена. За этой стимуляцией следует десенсибилизация и обезболивание , отчасти потому, что нервные окончания умирают от перегрузки кальцием. [7] [8]

Полный синтез [ править ]

Рисунок 1. Частичный синтез производного резинифератоксина на основе метода, предложенного группой Вендера из Стэнфордского университета. Этот частичный синтез показывает, как создать трехкольцевую магистраль RTX.

Полный синтез из (+) - резинифератоксина был завершен Wender группы в Стэнфордский университете в 1997 году [9] Процесс начинается с исходным материалом 1,4-пентадиен-3-ол и состоит из более чем 25 важных шагов. По состоянию на 2007 год это был единственный полный синтез любого члена семейства молекул дафнана . [10]

Одной из основных проблем при синтезе молекулы, такой как резинифератоксин, является формирование трехкольцевого остова структуры. Группа Вендера смогла сформировать первое кольцо структуры, сначала синтезируя структуру 1 на рисунке 1. Путем восстановления кетона структуры 1 с последующим окислением фуранового ядра с помощью m-CPBA и превращением полученной гидроксигруппы в оксиацетат. 2 можно получить. Структура 2 содержит первое кольцо трехкольцевой структуры RTX. Он реагирует посредством циклоприсоединения оксидопирилия при нагревании с DBU в ацетонитриле с образованием структуры 4 посредством промежуточного соединения 3. Для образования структуры 5 из структуры 4 требуется несколько этапов синтеза, основная цель которых состоит в расположении аллильной группы.ветвь семичленного кольца в транс- конформации. Как только эта конформация достигнута, может происходить опосредованная цирконоценом циклизация структуры 5, и окисление полученной гидроксигруппы с помощью TPAP даст структуру 6. Структура 6 содержит все три кольца основной цепи RTX и затем может быть преобразована в резинифератоксин с помощью дополнительных стадий синтеза. присоединение необходимых функциональных групп. [9]

Альтернативный подход к синтезу основной цепи из трех колец использует радикальные реакции для создания первого и третьего колец за одну стадию с последующим созданием оставшегося кольца. Он был предложен Inoue группой Токийского университета . [11]

Токсичность [ править ]

Резинифератоксин довольно токсичен и в небольших количествах может вызвать химические ожоги . Основное действие резинифератоксина - активация сенсорных нейронов, ответственных за восприятие боли. В настоящее время он является наиболее мощным из известных агонистов TRPV1 с ~ 500-кратным сродством связывания с TRPV1, чем капсаицин , активный ингредиент острого перца чили, такого как производимый Capsicum annuum . Эксперименты на животных на крысах показывают, что у человека прием 1,672 г может быть смертельным или причинить серьезный вред здоровью. [12] [13] При пероральном приеме он вызывает сильную жгучую боль в количестве субмикрограмм (менее 1/1 000 000 грамма).

Исследование [ править ]

Sorrento Therapeutics разрабатывает RTX как средство обезболивания при запущенных формах рака . [14] [15]

Когда-то считалось, что свойства RTX по десенсибилизации нервов полезны для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), предотвращая передачу мочевым пузырем «ощущений позывов» к мозгу, подобно тому, как они могут препятствовать передаче нервными сигналами сигналов боли; RTX никогда не получал одобрения FDA для такого использования. [4] RTX также ранее исследовался как средство лечения интерстициального цистита , ринита и пожизненной преждевременной эякуляции (PE). [15]

См. Также [ править ]

  • Список исследуемых анальгетиков
  • Открытие и разработка антагонистов TRPV1
  • Йодорезинифератоксин
  • Фенилацетилринванил
  • Переходный рецепторный потенциал
  • Тинятоксин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Euphorbia poissonii в BoDD - База данных ботанической дерматологии
  2. ^ Кристофер SJ Уолпол; и другие. (1996). «Сходства и различия во взаимосвязи структура-активность капсаицина и аналогов резинифератоксина». J. Med. Chem . 39 (15): 2939–2952. DOI : 10.1021 / jm960139d . PMID  8709128 .
  3. ^ Национальные институты здравоохранения, Отделение периоперационной медицины Клинического центра Химикат из кактусоподобного растения обещает контролировать хирургическую боль, не затрагивая при этом прикосновение и координацию, исследование на крысах показывает Пресс-релиз от 21 декабря 2017 г., полученный 28 февраля 2018 г.
  4. ^ а б Эллсуорт, Памела; Вейн, Алан Дж. (2009). Вопросы и ответы о гиперактивном мочевом пузыре . Джонс и Бартлетт Обучение. С. 97–100. ISBN 978-1449631130.
  5. ^ Szallasi A, Блумберг PM (1989). «Резинифератоксин, дитерпен, связанный с форболом, действует как сверхмощный аналог капсаицина, раздражающего компонента красного перца» . Неврология . 30 (2): 515–520. DOI : 10.1016 / 0306-4522 (89) 90269-8 . PMID 2747924 . S2CID 24829016 .  
  6. ^ Szallasi A, Блумберг PM (1990). «Резинифератоксин и его аналоги позволяют по-новому взглянуть на фармакологию ваниллоидного (капсаицинового) рецептора» . Life Sci. 47 (16): 1399–1408. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (90) 90518-V . PMID 2174484 .  
  7. ^ Szallasi A, Блумберг PM (1992). «Потеря ваниллоидных рецепторов в сенсорных ганглиях крыс, связанная с длительной десенсибилизацией к резинифератоксину» . Neurosci. Lett. 140 (1): 51–54. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (92) 90679-2 . PMID 1407700 . S2CID 9429182 .   
  8. ^ Olah Z, и др. (2001). «Лиганд-индуцированные динамические изменения мембраны и делеция клеток, вызванная ваниллоидным рецептором 1» . J. Biol. Chem. 276 (14): 11021–11030. DOI : 10.1074 / jbc.M008392200 . hdl : 2437/104771 . PMID 11124944 .  
  9. ^ а б Вендер, Пенсильвания; Jesudason, Cynthia D .; Накахира, Хироюки; Тамура, Норикадзу; Теббе, Энн Луиза; Уэно, Йошихиде (1997). «Первый синтез дафнана дитерпена: энантиоконтролируемый полный синтез (+) - резинифератоксина». Варенье. Chem. Soc. 119 (52): 12976–12977. DOI : 10.1021 / ja972279y .
  10. ^ Seiple, IB (17 марта 2007). «Дафнан, Тиглиан, Ингенан и Латиран Дитерпены» (PDF) . scripps.edu .
  11. ^ "Резинифератоксин - радикальный подход - блог химической науки" . blogs.rsc.org .
  12. ^ "Паспорт безопасности материала резинифератоксина, 2009" (PDF) .
  13. ^ Наир AB, Джейкоб S (2016). «Простое практическое руководство по преобразованию доз между животными и людьми» . J Basic Clin Pharm . 7 (2): 27–31. DOI : 10.4103 / 0976-0105.177703 . PMC 4804402 . PMID 27057123 .  
  14. ^ Браун, округ Колумбия (2016). «Резинифератоксин: эволюция« молекулярного скальпеля »для облегчения хронической боли» . Фармацевтика . 9 (3): 47. DOI : 10,3390 / ph9030047 . PMC 5039500 . PMID 27529257 .  
  15. ^ a b "Резинифератоксин - Sorrento Therapeutics - AdisInsight" . adisinsight.springer.com . 2019-01-24.

Внешние ссылки [ править ]

  • Огненный перец может стать ключом к облегчению боли Лоран Ниргаард, Ассошиэйтед Пресс, опубликовано в 22:00 по тихоокеанскому стандартному времени, понедельник, 16 января 2006 г.
  • CID Resiniferatoxin от PubChem