Селективные модуляторы рецепторов андрогенов или SARM представляют собой новый класс лигандов рецепторов андрогенов . Они предназначены для того, чтобы иметь тот же эффект, что и андрогенные препараты, но быть гораздо более избирательными в своем действии [1], что позволяет использовать их для большего числа применений, чем использование анаболических стероидов. SARM означают новую эру ткане-селективных андрогенов с неизвестным потенциалом для лечения (и, возможно, излечения) нескольких заболеваний. [2]
Селективный модулятор рецепторов андрогенов | |
---|---|
Класс препарата | |
Идентификаторы класса | |
Синонимы | Частичные андрогены |
Использовать | Гипогонадизм ; Остеопения ; Остеопороз ; Саркопения ; Кахексия ; |
Биологическая мишень | Рецептор андрогенов |
Химический класс | Стероидный ; Нестероидный |
В Викиданных |
Сравнение с тестостероном
Используемые в настоящее время андрогены для заместительной терапии мужскими гормонами обычно представляют собой препараты тестостерона или сложных эфиров тестостерона для инъекций или доставки через кожу . Инъекционные формы сложных эфиров тестостерона (такие как энантат тестостерона , пропионат или ципионат ) вызывают нежелательные колебания уровня тестостерона в крови, с чрезмерно высокими уровнями вскоре после инъекции и чрезмерно низкими впоследствии. Кожные пятна действительно обеспечивают лучший профиль уровня тестостерона в крови, но раздражение кожи и ежедневное применение по-прежнему ограничивают их полезность.
SARM позволяют создавать молекулы, которые можно доставлять перорально, но которые избирательно нацелены на рецепторы андрогенов в разных тканях по-разному. Цель исследований в этой области - обеспечить индивидуальный ответ: ткани, являющиеся целью терапии, будут реагировать так же, как на тестостерон; другие ткани, вызывающие нежелательные побочные эффекты, этого не сделают.
Ни один из SARM, который еще не разработан, не является действительно селективным в отношении анаболического воздействия на мышечные или костные ткани, не вызывая андрогенных эффектов в таких тканях, как предстательная железа; однако некоторые нестероидные андрогены демонстрируют соотношение анаболических и андрогенных эффектов от более 3: 1 до 90: 1 (RAD-140) по сравнению с тестостероном, который имеет соотношение 1: 1. [3] [4] [5]
Продолжаются исследования более мощных и селективных SARM, а также оптимизирующих характеристик, таких как пероральная биодоступность и увеличенный период полураспада in vivo , и, поскольку первые тканеселективные SARM были продемонстрированы только в 2003 году, протестированные на данный момент соединения представляют только SARM первого поколения и будущие разработки могут производить более селективные агенты по сравнению с теми, которые доступны в настоящее время. [7] [8] [9]
Избирательность у мужчин
Например, если целью является рост костей у пожилых мужчин с остеопенией или остеопорозом , но без явных признаков гипогонадизма , более желательным было бы SARM, нацеленный на костную и мышечную ткань, но с меньшей активностью на простату или яички. [10]
Избирательность у женщин
SARM для женщин [11] в идеале будет стимулировать удержание костей или либидо и другие функции, на которые могут влиять андрогены, без негативных побочных эффектов, таких как развитие мужских половых характеристик ( вирилизация ), повышение соотношения ЛПНП / ЛПВП , дисфункция печени и т. вперед. [12]
Примеры
Клинические испытания
- Энобосарм (Остарин, MK-2866, GTx-024, S-22) - один из самых популярных SARM, влияет как на мышцы, так и на кости, предназначен в основном для лечения остеопороза, но также для общего лечения андропаузы и обращения саркопении мышц у пожилых людей и кахексии. у онкологических больных. [13]
- BMS-564,929 - В основном влияет на рост мышц, предназначен для общего лечения симптомов андропаузы.
- LGD-4033 (Ligandrol) - фармакологический профиль похож на enobosarm .
Доклинические
- AC-262,356 [14]
- LGD-2226 - влияет как на мышцы, так и на кости
- LGD-3303 [15]
- S-40503 - Селективен для костной ткани, особенно с низкой вирилизацией, предназначен для остеопороза и может быть пригоден для использования женщинами.
- S-23 - В стадии разработки в качестве мужского гормонального контрацептива [16]
- RAD140 (Тестолон) [17]
Брошенные кандидаты в наркотики
- Ацетотиолутамид - высокоаффинный полный агонист АР in vitro , но очень низкая активность in vivo из-за плохой фармакокинетики [18]
- Андарин («S-4») [19] - частичный агонист, предназначенный в основном для лечения доброкачественной гипертрофии простаты.
- LG-121071 [20] [21]
- ТФМ-4АС-1
- YK-11
Доступность
В 2013 году некоторые компании по производству пищевых добавок начали продавать различные SARM в качестве добавок, что якобы является нарушением Закона о пищевых добавках и образовании от 1994 года (DSHEA) Управления по контролю за продуктами и лекарствами, а также интеллектуальных прав владельцев патентов на эти соединения. [22] В 2017 году было обнаружено, что многие из продаваемых добавок, утверждающих, что они являются SARM, на самом деле не содержат рассматриваемого химического вещества. [23] На самом деле только 52% продуктов вообще содержат какие-либо следы SARM. [24]
В октябре 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов направило трем компаниям, производящим пищевые добавки, предупредительные письма, уведомив их о том, что SARMS классифицируются как неутвержденные препараты и могут вызывать потенциальные побочные эффекты, включая сердечно-сосудистые и печеночные. [25]
Использование в спорте
В 2015 году защитник из Флориды Gators , Уилл Грир , якобы положительный результат на Ligandrol , утверждения , что университет Флориды отрицает. [26]
В 2017 году Йоаким Ноа был забанен НБА на двадцать игр за положительный результат теста на лигандрол. [27]
Шон О'Мэлли, американский боец смешанных единоборств, выступающий в легчайшем весе Ultimate Fighting Championship, был временно отстранен Атлетической комиссией штата Невада в июне 2019 года после того, как его образец дал положительный результат на Enobosarm перед этим боем против Марлона Веры на UFC 239 6 июля в Лас-Вегасе. [28]
В июле 2019 года теннисистка Беатрис Хаддад Майя из Бразилии была временно отстранена от занятий после положительного результата теста на селективные модуляторы андрогенных рецепторов. [29]
Шайна Джек, австралийская пловчиха, была вынуждена в июле 2019 года выйти из национальной сборной перед чемпионатом мира в Кванджу, Южная Корея, после того, как у нее был положительный результат на лигандрол. [30]
Смотрите также
- Селективный модулятор рецепторов
- Селективный модулятор рецепторов эстрогена
- Селективный модулятор рецепторов прогестерона
- Селективный агонист рецепторов глюкокортикоидов
Рекомендации
- ^ Мохлер ML, Bohl CE, Jones A, Косс CC, Нарайанан R, Он Y, Hwang DJ, Далтон JT Миллер DD (июнь 2009). «Нестероидные селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARM): диссоциация анаболической и андрогенной активности рецепторов андрогенов с терапевтической пользой». Журнал медицинской химии . 52 (12): 3597–617. DOI : 10.1021 / jm900280m . PMID 19432422 .
- ^ Нараянан, Рамеш (апрель 2018 г.). «Разработка селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM)». (Молекулярная и клеточная эндокринология, изд. 465). Elsevier BV. С. 134–142 . Проверено 30 октября 2020 года .
- ^ Инь Д., Гао В., Кирбей Д. Д., Сюй Х., Чунг К., Хе И, Мархефка К. А., Веверка К. А., Миллер Д. Д., Далтон Д. Т. (март 2003 г.). «Фармакодинамика селективных модуляторов андрогенных рецепторов» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 304 (3): 1334–40. DOI : 10,1124 / jpet.102.040840 . PMC 2040238 . PMID 12604714 .
- ^ Ханада К., Фуруя К., Ямамото Н., Недзисима Х., Итикава К., Накамура Т., Миякава М., Амано С., Сумита Ю., Огуро Н. (ноябрь 2003 г.). «Костные анаболические эффекты S-40503, нового нестероидного селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM), в моделях остеопороза на крысах» . Биологический и фармацевтический бюллетень . 26 (11): 1563–9. DOI : 10.1248 / bpb.26.1563 . PMID 14600402 .
- ^ Островски Дж., Кунс Дж. Э., Луписелла Дж. А., Манфреди М. С., Билер BC, Krystek SR, Би Й, Сан Си, Ситала Р., Голла Р., Слеф П. Г., Фура А., Ан И, Киш К. Ф., Сак Дж. С., Мукхтиар К. А., Гровер Г. Дж. , Hamann LG (январь 2007 г.). «Фармакологические и рентгеноструктурные характеристики нового селективного модулятора рецепторов андрогенов: мощная гиперанаболическая стимуляция скелетных мышц с гипостимуляцией простаты у крыс» . Эндокринология . 148 (1): 4–12. DOI : 10.1210 / en.2006-0843 . PMID 17008401 .
- ^ Aethyta (2015-10-19), английский язык: Структура RAD140. , получено 21.09.2017
- ^ Манфреди М.К., Би Й., Ниршл А.А., Саттон Дж. К., Ситала Р., Голла Р., Билер Б. К., Слеф П. Г., Гровер Г. Дж., Островски Дж., Хаманн Л. Г. (август 2007 г.). «Синтез и SAR аналогов тетрагидропирроло [1,2-b] [1,2,5] тиадиазол-2 (3H) -она 1,1-диоксида как высокоэффективных селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (16): 4487–90. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.06.007 . PMID 17574413 .
- ^ Чжан X, Ли X, Аллан Г.Ф., Сбрисция Т., Линтон О., Лундин С.Г., Суй З. (август 2007 г.). «Дизайн, синтез и SAR in vivo новой серии пиразолинов в качестве мощных селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Журнал медицинской химии . 50 (16): 3857–69. DOI : 10.1021 / jm0613976 . PMID 17636947 .
- ^ Лонг Й.О., Хигучи Р.И., Каферро Т.Р., Лау Т.Л., Ву М., Каммингс М.Л., Мартинборо Э.А., Маршке К.Б., Чанг В.Й., Лопес Ф.Д., Караневский Д.С., Жи Л. (май 2008 г.). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов на основе серии 7H- [1,4] оксазино [3,2-g] хинолин-7-онов с улучшенной активностью in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (9): 2967–71. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.03.062 . PMID 18400499 .
- ^ Ке Х.З., Ван XN, О'Мэлли Дж., Лефкер Б., Томпсон Д.Д. (2005). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов - перспективы новой терапии остеопороза?» (PDF) . Журнал опорно-двигательного аппарата и нейронных взаимодействий . 5 (4): 355. PMID 16340136 .
- ^ «САРМ для женщин» . 2020. Архивировано из оригинала на 2020-06-10.
- ^ Негро-Вилар А (октябрь 1999 г.). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARM): новый подход к терапии андрогенов в новом тысячелетии» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 84 (10): 3459–62. DOI : 10,1210 / jc.84.10.3459 . PMID 10522980 .
- ^ М. С. Штайнер; и другие. (Июнь 2010 г.). «Эффект GTx-024, селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM), на подъем по лестнице и качество жизни (QOL) у пациентов с раковой кахексией» . J Clin Oncol . 28 (1534).
- ^ Пиу Ф., Гарделл Л. Р., Сон Т., Шлингер Н., Лунд Б. В., Шиффер Н. Х., Вановер К. Э., Дэвис Р. Э., Олссон Р., Брэдли С. Р. (март 2008 г.). «Фармакологическая характеристика AC-262536, нового селективного модулятора рецепторов андрогенов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 109 (1–2): 129–37. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2007.11.001 . PMID 18164613 .
- ^ Вайда Е.Г., Лопес Ф.Дж., Рикс П., Хилл Р., Чен Й., Ли К.Дж., О'Брайен З., Чанг В.Й., Меглассон, доктор медицины, Ли Ю.Х. (февраль 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика LGD-3303 [9-хлор-2-этил-1-метил-3- (2,2,2-трифторэтил) -3H-пирроло- [3,2-f] хинолин-7 (6H)». -one], перорально доступный нестероидно-селективный модулятор андрогенных рецепторов ". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 328 (2): 663–70. DOI : 10,1124 / jpet.108.146811 . PMID 19017848 .
- ^ Джонс А., Чен Дж., Хван ДиДжей, Миллер Д.Д., Далтон Дж. Т. (январь 2009 г.). «Доклиническая характеристика (S) -N- (4-циано-3-трифторметилфенил) -3- (3-фтор, 4-хлорфенокси) -2-гидрокси-2-метилпропанамида: селективного модулятора рецепторов андрогенов» для гормональной мужской контрацепции » . Эндокринология . 150 (1): 385–95. DOI : 10.1210 / en.2008-0674 . PMC 2630904 . PMID 18772237 .
- ^ Миллер С.П., Шомали М., Литтл С.Р., О'Ди Л.С., Херендин Х., Галлахер К., Пакуин Д., Комптон Д.Р., Саху Б., Керриган С.А., Бердж М.С., Никелс М., Грин Дж.Л., Катценелленбоген Д.А., Чесноков А. Февраль 2011 г.). «Дизайн, синтез и доклиническая характеристика селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM) RAD140» . Письма по медицинской химии ACS . 2 (2): 124–9. DOI : 10.1021 / ml1002508 . PMC 4018048 . PMID 24900290 .
- ^ Инь Д., Сюй Х, Хе Й, Кирковский Л.И., Миллер Д.Д., Далтон Дж. Т. (март 2003 г.). «Фармакология, фармакокинетика и метаболизм ацетотиолутамида, нового нестероидного агониста рецептора андрогенов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 304 (3): 1323–33. DOI : 10,1124 / jpet.102.040832 . PMID 12604713 .
- ^ Кирби Дж. Д., Гао В., Нараянан Р., Фишер С. Дж., Ву Д., Миллер Д. Д., Далтон Дж. Т. (февраль 2007 г.). «Лечение селективным модулятором рецепторов андрогенов (SARM) предотвращает потерю костной массы и снижает жировые отложения у крыс с удаленными яичниками» . Фармацевтические исследования . 24 (2): 328–35. DOI : 10.1007 / s11095-006-9152-9 . PMC 2039878 . PMID 17063395 .
- ^ Хаманн Л.Г., Мани Н.С., Дэвис Р.Л., Ван XN, Маршке К.Б., Джонс Т.К. (январь 1999 г.). «Открытие мощного перорально активного агониста нестероидных рецепторов андрогенов: 4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6- (трифторметил) -8-пиридоно [5,6-g] - хинолина (LG121071)» . Журнал медицинской химии . 42 (2): 210–2. DOI : 10.1021 / jm9806648 . PMID 9925725 .
- ^ Гао В., Ким Дж., Далтон Дж. Т. (август 2006 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика лигандов нестероидных рецепторов андрогенов» . Фармацевтические исследования . 23 (8): 1641–58. DOI : 10.1007 / s11095-006-9024-3 . PMC 2072875 . PMID 16841196 .
- ^ «SARM: Спорные строители мышц 2015 года» . Блог PricePlow . Проверено 20 октября 2015 года .
- ^ Ван Ваггонер, Райан М .; Эйхнер, Эми; Бхасин, Шалендер; Deuster, Patricia A .; Эйхнер, Даниэль (28 ноября 2017 г.). «Химический состав и маркировка веществ, продаваемых как селективные модуляторы рецепторов андрогенов и продаваемых через Интернет» . ДЖАМА . 318 (20): 2004. DOI : 10,1001 / jama.2017.17069 . PMC 5820696 . PMID 29183075 .
- ^ https://www.uspharmacist.com/article/recreational-use-of-selective-androgen-receptor-modulators
- ^ Комиссар, канцелярия. «FDA вкратце - FDA вкратце: FDA предостерегает от использования SARM в продуктах для бодибилдинга» . www.fda.gov . Проверено 3 сентября 2018 .
- ^ Трахан, Кевин (12 октября 2015 г.). «Флорида, начинающая QB, Уилл Гриер отстранен как минимум на 2015 год из-за приема запрещенного вещества» . SBnation.com . Проверено 20 октября 2015 года .
- ^ «Никс 'Йоаким Ноа отстранен от допуска за провал допинг-теста» . Нью-Йорк Таймс . 25 марта 2017 года.
- ^ «О'Мэлли получает запрет на использование незначительных количеств вещества» . 22 июня 2019 . Проверено 19 марта 2020 .
- ^ «Хаддад Майя получает временный диск из-за провала допинг-теста» . 24 июля 2019 . Проверено 19 марта 2020 .
- ^ «Шайна Джек сообщает, что за ее отстранением от допинга от плавания стояло запрещенное вещество - лигандрол» . 28 июля 2019 . Проверено 19 марта 2020 .