Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Селуметиниб
Селуметиниб skeletal.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКоселуго
Другие именаAZD6244, ARRY-142886
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa620030
Данные лицензии

Категория беременности
  • Противопоказано
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаИнгибитор протеинкиназы
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.169.311 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 17 H 15 Br Cl F N 4 O 3
Молярная масса457,68  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Селуметиниб ( МНН ) [1], продаваемый под торговой маркой Koselugo , представляет собой лекарство для лечения детей в возрасте от двух лет и старше с нейрофиброматозом I типа (NF1), генетическим заболеванием нервной системы, вызывающим рост опухолей. на нервы. [2] Его принимают внутрь два раза в день натощак. [3]

Распространенными побочными эффектами являются рвота , сыпь , боль в животе , диарея , тошнота , сухость кожи , усталость , скелетно-мышечная боль (боль в теле, затрагивающая кости, мышцы, связки, сухожилия и нервы), лихорадка , угревая сыпь (угри), стоматит (воспаление. рта и губ), головная боль , паронихия (инфекция кожи вокруг ногтя на ноге или пальце) и зуд (зуд). [2]

Selumetinib был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в апреле 2020 г. [4] США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает , чтобы быть первым в своем классе лекарств. [5]

Механизм действия [ править ]

Селуметиниб является селективным ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы-киназы ( MAPK-киназа , MEK, MAP2K и MAPKK).

Ген BRAF является частью пути MAPK / ERK , цепочки белков в клетках, которая передает информацию от факторов роста . Активирующие мутации в гене BRAF , в первую очередь V600E (что означает, что аминокислота валин в положении 600 заменена глутаминовой кислотой ), связаны с более низкой выживаемостью у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы . Другой тип мутации, который приводит к чрезмерной активации этого пути, происходит в гене KRAS и обнаруживается при NSCLC. Возможность снижения активности пути MAPK / ERK заключается в блокировании фермента MAPK-киназы (MEK) непосредственно после BRAF., с препаратом селуметиниб. В частности, селуметиниб блокирует подтипы MEK1 и MEK2 этого фермента. [6]

Побочные эффекты [ править ]

Селуметиниб также может вызывать серьезные побочные эффекты, включая сердечную недостаточность (проявляющуюся как снижение фракции выброса или когда мышца левого желудочка сердца не работает так хорошо, как в норме) и токсичность для глаз (острое и хроническое повреждение глаза), включая сетчатку окклюзия вен, отслоение пигментного эпителия сетчатки и нарушение зрения. [2] Сердечные и офтальмологические оценки следует проводить до начала приема селуметиниба и через регулярные промежутки времени во время лечения. Селуметиниб также может вызывать повышение креатининфосфокиназы (КФК). [2] КФК - это фермент, содержащийся в сердце, головном мозге и скелетных мышцах. [2]Когда мышечная ткань повреждена, CPK попадает в кровь человека. [2] Повышение уровня КФК у одного, получающего селуметиниб, должно побудить к оценке рабдомиолиза (разрушение скелетных мышц из-за прямого или непрямого мышечного повреждения). [2] Селуметиниб следует отменить, снизить дозировку или окончательно отменить, в зависимости от тяжести побочных реакций. [2] Кроме того, селуметиниб содержит витамин Е , и пользователи подвергаются повышенному риску кровотечения, если их ежедневное потребление витамина Е превышает рекомендуемые или безопасные пределы. [2]

Беременность [ править ]

Согласно результатам исследований на животных, селуметиниб может нанести вред новорожденному при введении беременной женщине. [2] FDA рекомендует медицинским работникам сообщать женщинам репродуктивного возраста и мужчинам с партнерами-женщинами о репродуктивном потенциале об использовании эффективных средств контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы. [2]

Возможное использование [ править ]

Лечение нейрофибром у больных нейрофиброматозом . [ требуется медицинская цитата ]

Помимо рака щитовидной железы, мутации , активирующие BRAF , распространены при меланоме (до 59%), колоректальном раке (5–22%), серозном раке яичников (до 30%) и некоторых других типах опухолей. [7]

Также было показано, что селуметиниб подавляет рост клеточных линий увеальной меланомы с мутацией GNAQ . [8] Кроме того, предварительные результаты предполагают, что лечение селуметинибом пациентов с увеальной меланомой может привести к уменьшению размеров опухоли как следствие длительного ингибирования фосфорилирования ERK . [9]

Мутации KRAS появляются в 20–30% случаев НМРЛ и примерно в 40% случаев колоректального рака. [6]

Фаза II клинических испытаний селуметиниба при НМРЛ была завершена в сентябре 2011 г .; [10] один о раке с мутациями BRAF продолжается по состоянию на июнь 2012 года . [11]

В июле 2015 года селуметиниб не прошел испытание фазы III, в ходе которого проверялось, существенно ли продлевает выживаемость пациентов в исследовании меланомы, возникающей в глазу. В исследовании с участием 152 пациентов комбинация селуметиниба и дакарбазина не улучшила выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с одним только старым препаратом. [12] [13]

По состоянию на март 2016 г. были зарегистрированы другие испытания фазы III по раку щитовидной железы [14] и KRAS-положительному НМРЛ. [15] Комбинация селуметиниба с химиотерапией улучшила медианную выживаемость без прогрессирования заболевания}} </ref> в испытании 510 пациентов с распространенным KRAS-мутантным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) всего в течение одного месяца, что статистически не соответствовало. существенный. [16]

В ноябре 2018 года исследователи, работающие с тканью носового полипа in vitro, продемонстрировали синергетический эффект подавления экспрессии p-MEK1 и p- ERK1 при введении его с эритромицином . [ требуется медицинская цитата ]

История [ править ]

Селуметиниб был обнаружен компанией Array BioPharma и лицензирован для AstraZeneca . [ необходима цитата ] Он был исследован для лечения различных типов рака, таких как немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и рак щитовидной железы . [17] [18]

В апреле 2020 года селуметиниб был одобрен в США для лечения детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1). [2] [19] [20] [4] Селуметиниб одобрен специально для детей с симптоматическими неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), которые представляют собой опухоли, затрагивающие оболочки нервов (покрытие вокруг нервных волокон) и могут расти в любом месте тела. включая лицо, конечности, области вокруг позвоночника и глубоко в теле, где они могут поражать органы. [2] Селуметиниб является ингибитором киназы, что означает, что он действует, блокируя ключевой фермент, что помогает остановить рост опухолевых клеток. [2]

NF1 - это редкое прогрессирующее состояние, вызванное мутацией или дефектом в конкретном гене. [2] NF1 обычно диагностируется в раннем детстве и появляется примерно у одного из 3000 младенцев. [2] Он характеризуется изменением цвета кожи (пигментации), неврологическими и скелетными нарушениями и риском развития доброкачественных и злокачественных опухолей на протяжении всей жизни. [2] От 30% до 50% детей, рожденных с NF1, развивают один или несколько PN. [2]

Селуметиниб - первый препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для лечения этого изнурительного, прогрессирующего и часто уродующего редкого заболевания, которое обычно начинается в раннем возрасте. [2]

FDA одобрило селуметиниб на основании клинического исследования (NCT01362803), проведенного Национальным институтом рака среди детей с NF1 и неоперабельным PN (определяемым как PN, которое невозможно полностью удалить без риска серьезных осложнений для субъекта). [2] [20] Результаты эффективности были получены от 50 субъектов, получивших рекомендованную дозу и имевших обычную оценку изменений размера опухоли и связанных с ней заболеваний во время испытания. [2] Субъекты получали селуметиниб 25 мг / м2 перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока у них не возникли неприемлемые побочные реакции. [2] [20]В клиническом испытании измеряли общую частоту ответа (ЧОО), определяемую как процент субъектов с полным ответом и тех, у кого наблюдалось более чем 20% -ное уменьшение объема ПП на МРТ, что было подтверждено на последующей МРТ в течение 3-6 месяцев. [2] ЧОО составила 66%, и у всех субъектов был частичный ответ, что означает, что ни у одного из субъектов не было полного исчезновения опухоли. [2] Из этих субъектов у 82% ответ длился 12 месяцев или дольше. [2] Испытание проводилось в четырех центрах США. [20]

Другие клинические исходы для субъектов во время лечения селуметинибом, включая изменения в связанном с ПП обезображивании, симптомах и функциональных нарушениях. [2] Хотя размеры выборки субъектов, оцениваемых по каждой патологии, связанной с ПП (например, уродство, боль, проблемы с силой и подвижностью, сжатие дыхательных путей, нарушение зрения и дисфункция мочевого пузыря или кишечника), были небольшими, наблюдалась тенденция к улучшению при симптомах, связанных с ПП, или функциональном дефиците во время лечения. [2]

FDA удовлетворил заявки на selumetinib приоритетного рассмотрения , прорыв терапии и бесхозных наркотиков обозначения. [2] Он получил статус редкого педиатрического заболевания для лечения педиатрического NF1 вместе с ваучером на приоритетное рассмотрение редкого педиатрического заболевания. [2] FDA предоставило AstraZeneca Pharmaceuticals LP разрешение на использование Коселуго. [2] [4]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендованные МНН: список 62». Информация о лекарствах ВОЗ . 23 (3): 261. ЛВП : 10665/74420 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad «FDA одобряет первую терапию для детей с изнуряющим и обезображивающим редким заболеванием» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 10 апреля 2020 . Проверено 10 апреля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  3. ^ "Коселугоселуметиниб в капсулах" . DailyMed . 10 апреля 2020 . Проверено 18 апреля 2020 года .
  4. ^ a b c "Пакет одобрения лекарств: Коселуго" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 11 мая 2020 . Проверено 18 января 2021 года .
  5. ^ «Новые разрешения на лекарственную терапию 2020» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 31 декабря 2020 . Проверено 17 января 2021 года .
  6. ^ а б Троиани Т., Веккионе Л., Мартинелли Э, Капассо А., Костантино С., Чуффреда Л. П. и др. (Май 2012 г.). «Внутренняя резистентность к селуметинибу, селективному ингибитору MEK1 / 2, за счет активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А в клетках легкого и колоректального рака человека» . Британский журнал рака . 106 (10): 1648–59. DOI : 10.1038 / bjc.2012.129 . PMC 3349172 . PMID 22569000 .  
  7. ^ Дэвис Х., Бигнелл Г.Р., Кокс С., Стивенс П., Эдкинс С., Клегг С. и др. (Июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Природа . 417 (6892): 949–54. DOI : 10,1038 / природа00766 . PMID 12068308 . S2CID 3071547 .   
  8. ^ Амброзини G, Pratilas CA, Цинь LX, Tadi M, Surriga O, Карвахаль RD, Schwartz GK (июль 2012). «Идентификация уникальных MEK-зависимых генов в мутантной увеальной меланоме GNAQ, участвующих в росте клеток, инвазии опухолевых клеток и устойчивости к MEK» . Клинические исследования рака . 18 (13): 3552–61. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3086 . PMC 3433236 . PMID 22550165 .  
  9. ^ «Фармакодинамическая активность селуметиниба для прогнозирования радиографического ответа при запущенной увеальной меланоме» . 2012 г.
  10. ^ «AZD6244 в сочетании с доцетакселом по сравнению с одним доцетакселом у пациентов с НМРЛ с положительной мутацией KRAS» . ClinicalTrials.gov . 30 апреля 2009 . Проверено 10 апреля 2020 .
  11. ^ "Селуметиниб при раке с мутациями BRAF" . ClinicalTrials.gov . 27 апреля 2009 . Проверено 10 апреля 2020 .
  12. ^ «AstraZeneca предоставляет обновленную информацию о селуметинибе при увеальной меланоме» . АстраЗенека (Пресс-релиз). 22 июля 2015 . Проверено 10 апреля 2020 .
  13. ^ "Когда-то хваленый препарат AstraZeneca провалил испытание рака глаза фазы III" . FierceBiotech .
  14. ^ «Сравнение полной ремиссии после лечения селуметинибом / плацебо у пациента с дифференцированным раком щитовидной железы (ASTRA)» . ClinicalTrials.gov . 30 апреля 2013 . Проверено 10 апреля 2020 .
  15. ^ «Оценка эффективности и безопасности селуметиниба в сочетании с доцетакселом у пациентов, получающих лечение второй линии для v-Ki-ras2 Кирстен, крысиный гомолог вирусного онкогена саркомы (KRAS), положительный НМРЛ (SELECT-1)» . ClinicalTrials.gov . 2 сентября 2013 . Проверено 10 апреля 2020 .
  16. ^ Janne ПА, ван ден Heuvel М.М., Barlesi F, Кобо M, Mazieres J, L, Crinò и др. (Май 2017). «Селуметиниб плюс доцетаксел по сравнению с одним доцетакселом и выживаемость без прогрессирования у пациентов с продвинутым немелкоклеточным раком легкого с мутантом KRAS: рандомизированное клиническое испытание SELECT-1» . JAMA . 317 (18): 1844–53. DOI : 10,1001 / jama.2017.3438 . PMC 5815037 . PMID 28492898 .  
  17. ^ «Array BioPharma заключает сделку с японской фирмой на сумму более 76 миллионов долларов» . BizWest . 31 марта 2016 . Проверено 12 июня 2018 .
  18. ^ Казалуче F, Sgambato A, Maione P, Сакко PC, Santabarbara G, Gridelli C (август 2017). «Селуметиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 26 (8): 973–84. DOI : 10.1080 / 13543784.2017.1351543 . PMID 28675058 . S2CID 40860991 .  
  19. ^ «Селуметиниб: лекарства, одобренные FDA» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 10 апреля 2020 .
  20. ^ a b c d "Снимки испытаний лекарств: Коселуго" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 10 апреля 2020 . Проверено 18 апреля 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D, et al. (Февраль 2013). «Селуметиниб-повышенное поглощение радиоактивного йода при распространенном раке щитовидной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (7): 623–32. DOI : 10.1056 / NEJMoa1209288 . PMC  3615415 . PMID  23406027 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Селуметиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Селуметиниб» . Национальный институт рака .
  • Номер клинического испытания NCT01362803 для «Сульфат водорода AZD6244 для детей с опухолями нервной системы» на ClinicalTrials.gov