Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Соматическая гипермутация (или SHM ) - это клеточный механизм, с помощью которого иммунная система приспосабливается к новым чужеродным элементам, которые ей противостоят (например, микробам ), как это видно при смене класса . Являясь важным компонентом процесса созревания аффинности , SHM диверсифицирует рецепторы В-клеток, используемые для распознавания чужеродных элементов ( антигенов ), и позволяет иммунной системе адаптировать свой ответ на новые угрозы в течение жизни организма. [1] Соматическая гипермутация включает запрограммированный процесс мутации, затрагивающий вариабельные области иммуноглобулина.гены. В отличие от мутации зародышевой линии , SHM влияет только на отдельные иммунные клетки организма , и мутации не передаются потомству организма . [2] Неверно направленная соматическая гипермутация - вероятный механизм развития В-клеточных лимфом [3] и многих других видов рака. [4] [5]

Таргетинг [ править ]

Когда В-клетка распознает антиген, она стимулируется к делению (или пролиферации ). Во время пролиферации, то рецептора В-клеток локус претерпевает чрезвычайно высокую скорость соматической мутации , которая составляет по меньшей мере 10 5 -10 6 больше , чем раз с нормальной скоростью мутации через геном. [2] Вариации в основном проявляются в форме одноосновных замен , при этом вставки и делеции встречаются реже. Эти мутации происходят в основном в «горячих точках» ДНК , которые сконцентрированы в гипервариабельных областях . Эти области соответствуют областям, определяющим комплементарность.; сайты, участвующие в распознавании антигена иммуноглобулина. [6] «Горячие точки» соматической гипермутации различаются в зависимости от мутируемого основания. RGYW для G, WRCY для C, WA для A и TW для T. [7] [8] Общий результат процесса гипермутации достигается за счет баланса между подверженным ошибкам и высокоточным ремонтом. [9] Эта направленная гипермутация позволяет отобрать В-клетки, которые экспрессируют рецепторы иммуноглобулинов, обладающие повышенной способностью распознавать и связывать специфический чужеродный антиген . [1]

Механизмы [ править ]

Цитозин
Урацил

Экспериментальные данные подтверждают мнение о том , что механизм включает в себя SHM дезаминирование из цитозина в урацил в ДНК с помощью фермента , называемого активации индуцированной цитидиндеаминаза или AID. [10] [11] Пара цитозин: гуанин, таким образом, непосредственно мутирует до несоответствия урацил: гуанин. Остатки урацила обычно не обнаруживаются в ДНК, поэтому для поддержания целостности генома большинство этих мутаций необходимо исправлять с помощью высокоточных ферментов эксцизионной репарации оснований . Основания урацила удаляются ферментом репарации, урацил-ДНК-гликозилазой . [11]Затем привлекаются склонные к ошибкам ДНК-полимеразы, чтобы заполнить пробел и создать мутации. [10] [12]

Синтез этой новой ДНК включает подверженные ошибкам ДНК-полимеразы , которые часто вносят мутации в положение самого дезаминированного цитозина или соседних пар оснований . Во время деления В-клеток ДНК вариабельной области иммуноглобулина транскрибируется и транслируется. Введение мутаций в быстро пролиферирующую популяцию В-клеток в конечном итоге приводит к образованию тысяч В-клеток, обладающих немного разными рецепторами и различной специфичностью к антигену, из которых может быть выбрана В-клетка с наивысшим сродством к антигену. Затем будут отобраны В-клетки с наибольшим сродством для дифференцировки в плазматические клетки, продуцирующиеантитела и долгоживущие В-клетки памяти, способствующие усилению иммунных ответов при повторном заражении. [2]

В процессе гипермутации также используются клетки, которые автоматически выбирают по «сигнатуре» собственных клеток организма. Предполагается, что сбои в этом процессе автоматического отбора также могут привести к развитию аутоиммунного ответа. [13]

Модели [ править ]

Разработки в отношении жизнеспособности двух основных конкурирующих молекулярных моделей механизма соматической гипермутации (SHM) с 1987 года теперь достигли разрешения, конкретные молекулярные данные опубликованы с 2000 года. Большая часть этих данных ранней фазы была рассмотрена Teng и Papavasiliou [10 ] и дополнительно обрисовано Ди Нойа и Молом [14] [15], а полевые данные SHM рассмотрены в Стиле [16] [17] и дополнительно описаны в этих статьях. [4] [5] [17] [18] [19] [20] [21]

Модель дезаминирования ДНК [ править ]

Это можно назвать моделью на основе ДНК. Он ферментативно ориентирован исключительно на субстраты ДНК. Современная форма, описанная в предыдущих разделах, представляет собой «модель дезаминирования ДНК» Нойбергера, основанную на индуцированной активацией цитидиндезаминазе (AID) и подверженной ошибкам репарации ДНК с помощью ДНК-полимеразы-eta, действующей вокруг поражений AID C-to-U [ 10] [14] [15]Эта модель лишь частично объясняет происхождение полного спектра соматических мутаций в парах оснований A: T и G: C, наблюдаемых в SHM в B-лимфоцитах in vivo во время антиген-управляемого иммунного ответа. Это также не объясняет логически, как могут возникать смещенные по цепи мутации. Ключевой особенностью является его критическая зависимость от свойств синтеза ДНК-полимеразы-эта, нацеленной на пары оснований A: T в AID-опосредованных C-to-U поражениях или разрывах оцДНК, склонных к ошибкам заполнения пробелов в репарации ДНК. [22] [23] [24] Эта подверженная ошибкам ДНК-полимераза является единственной известной подверженной ошибкам полимеразой, участвующей в SHM in vivo. [24] В этих исследованиях часто игнорируется то, что этот фермент ДНК-полимераза семейства Y также является эффективной обратной транскриптазой, что продемонстрировано in vitro.анализы. [20]

Модель обратной транскриптазы [ править ]

Аденозин
Инозин
Дополнительная информация: Ламаркизм § Соматическая гипермутация и обратная транскрипция в зародышевую линию

Более спорным конкурирующим механизмом является механизм, основанный на РНК / ОТ (модель обратной транскриптазы SHM), который пытается объяснить получение полного спектра смещенных цепью мутаций в парах оснований A: T и G: C, посредством которых возникают мутации A. наблюдается превышение количества мутаций T (A >>> T) и мутаций G, превышающих мутации C (G >>> C). Это включает подверженный ошибкам синтез кДНК через РНК-зависимую ДНК-полимеразу, копирующую матрицу пре-мРНК Ig с модифицированным основанием и интегрирующую теперь уже заполненную ошибками копию кДНК обратно в нормальный участок хромосомы. Ошибки в пре-мРНК Ig являются комбинацией редактирования аденозин-инозиновой (A-to-I) РНК [18] [19]и комплекс элонгации транскрипции РНК-полимеразы II, копирующий урацил и абазические сайты (возникающие как AID-опосредованные поражения) в формирующуюся пре-мРНК с использованием транскрибируемой (TS) ДНК в качестве копирующей матричной цепи. [21] Современная форма этого механизма, таким образом, критически зависит от повреждений ДНК AID C-to-U и подверженного ошибкам длинного тракта синтеза кДНК транскрибируемой цепи ДНК-полимеразой-эта, действующей как обратная транскриптаза. [16]

Доказательства в пользу и против каждого механизма критически оцениваются Стилом [16], показывающим, что все молекулярные данные о SHM, опубликованные с 1980 года, прямо или косвенно подтверждают этот механизм, основанный на РНК / ОТ. Недавно Zheng et al. [25] предоставили важную независимую проверку, показав, что ферменты аденозиндезаминазы, действующие на РНК (ADAR), могут редактировать как РНК, так и фрагменты ДНК гибридов РНК: ДНК в биохимических анализах in vitro. РНК: ДНК-гибриды длиной около 11 нуклеотидов представляют собой временные структуры, образующиеся в пузырьках транскрипции in vivo во время элонгации РНК-полимеразы II.

Предварительный анализ последствий Zheng et al. данные были представлены Стилом и Линдли в виде официального документа в рецензируемый журнал. [26] Zheng et al. [25] данные строго подразумевают, что РНК-часть должна быть сначала отредактирована от A-to-I РНК, а затем подвергнута обратной транскрипции и интегрирована для генерации сильных сигнатур мутаций смещенной цепи A >>> T в парах оснований A: T, наблюдаемых во всех SHM. и наборы данных о гипермутации рака. [4] [5] [16] [21] Редактирование (от A до I) фрагмента ДНК в РНК: гибриды ДНК in vivo не могут объяснить смещение цепи A >> T, поскольку такие прямые модификации ДНК могут привести к T> >> Смещение цепи, которое не наблюдается ни в одном наборе данных по SHM или раку in vivo. [4] [5] [16][21] В этом отношении Робин Линдли также недавно обнаружил, что Ig-SHM-подобные мутации, связанные с цепью, в генах, кодирующих белок генома рака, также находятся в «кодонном контексте». Линдли назвал этот процесс направленной соматической мутацией (TSM), чтобы подчеркнуть, что соматические мутации гораздо более целенаправленны, чем считалось ранее, в соматических тканях, связанных с заболеванием. [27] [28] Процесс TSM подразумевает «считывание ДНК в рамке», посредством чего ДНК и РНК-дезаминазы в транскрибируемых областях управляются в их мутагенном действии рамкой считывания кодонов ДНК. [27] [28]

См. Также [ править ]

  • Созревание сродства
  • Анергия
  • Иммунная система
  • V (D) J рекомбинация
  • Смена класса иммуноглобулинов

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Джейнвей, Калифорния; Travers, P .; Walport, M .; Шломчик, MJ (2005). Иммунобиология (6-е изд.). Наука о гирляндах. ISBN 978-0-8153-4101-7.
  2. ^ a b c Oprea, M. (1999) Репертуары антител и распознавание патогенов: Архивировано 6 сентября 2008 г. в Wayback Machine . Роль разнообразия зародышевой линии и соматической гипермутации (тезис) Университета Лидса.
  3. ^ Odegard VH; Шац Д.Г. (2006). «Таргетинг соматической гипермутации». Nat. Rev. Immunol . 6 (8): 573–583. DOI : 10.1038 / nri1896 . PMID 16868548 . S2CID 6477436 .  
  4. ^ a b c d Стил, EJ; Линдли, РА (2010). «Паттерны соматических мутаций при нелимфоидном раке напоминают спектры соматических гипермутаций генов антител со смещенной цепью» (PDF) . Ремонт ДНК . 9 (6): 600–603. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2010.03.007 . PMID 20418189 .  
  5. ^ а б в г Линдли, РА; Стил, EJ (2013). «Критический анализ сигнатур соматических мутаций, связанных с цепью, в генах TP53 по сравнению с генами Ig, в общегеномных данных и этиологии рака» . ISRN Genomics . 2013 Идентификатор статьи 921418: 18 стр.
  6. ^ Ли, З .; Шерсть, CJ; Иглесиас-Уссель; MD, Ronai, D .; Шарфф, Мэриленд (2004). «Генерация разнообразия антител посредством соматической гипермутации и рекомбинации переключения классов» . Гены и развитие . 18 (1): 1–11. DOI : 10,1101 / gad.1161904 . PMID 14724175 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  7. ^ Данн-Уолтерс, ДК; Доган, А; Бурсье, L; Макдональд, CM; Спенсер, Дж (1998). «Последовательности, специфичные к основанию, которые смещают соматическую гипермутацию, выведенную путем анализа генов вне рамки». J. Immunol . 160 : 2360–64.
  8. ^ Спенсер, J; Данн-Уолтерс, Д.К. (2005). «Гипермутация в парах оснований AT: на спектр замещения нуклеотидов A влияют соседние нуклеотиды, и нет обратной комплементарности последовательностей вокруг нуклеотидов A и T» . J. Immunol . 175 (8): 5170–77. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.8.5170 . PMID 16210621 . 
  9. ^ Лю, М .; Шац, Д.Г. (2009). «Уравновешивание AID и репарации ДНК во время соматической гипермутации» . Направления иммунологии . 30 (4): 173–181. DOI : 10.1016 / j.it.2009.01.007 . PMID 19303358 . 
  10. ^ a b c d Teng, G .; Папавасилиу, Ф.Н. (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Анну. Преподобный Жене . 41 : 107–120. DOI : 10.1146 / annurev.genet.41.110306.130340 . PMID 17576170 . 
  11. ^ а б Ларсон, ED; Майзельс, Н. (2004). «Связанный с транскрипцией мутагенез с помощью ДНК-дезаминазы AID» . Genome Biol . 5 (3): 211. DOI : 10,1186 / GB-2004-5-3-211 . PMC 395756 . PMID 15003109 .  
  12. ^ Bachl, J .; Ertongur, I .; Юнгникель Б. (2006). «Участие Rad18 в соматической гипермутации» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (32): 12081–86. DOI : 10.1073 / pnas.0605146103 . PMC 1567700 . PMID 16873544 .  
  13. Перейти ↑ Metzger, TC (2011). «Контроль центральной и периферийной толерантности с помощью Aire» . Immunol Rev.2011 Май . 241 (1): 89–103. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2011.01008.x . PMC 3093413 . PMID 21488892 .  
  14. ^ а б Ди Нойа, JM; Нойбергер, MS (2007). «Молекулярные механизмы соматической гипермутации». Анну. Rev. Biochem . 76 : 1–22. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.76.061705.090740 . PMID 17328676 . 
  15. ^ a b Мол, RW; Gearhart, PJ (2010). AID и соматическая гипермутация . Adv. Иммунол . Успехи иммунологии. 105 . С. 159–191. DOI : 10.1016 / S0065-2776 (10) 05006-6 . ISBN 9780123813022. PMC  2954419 . PMID  20510733 .
  16. ^ а б в г д Стил, EJ (2016). «Соматическая гипермутация в иммунитете и раке: критический анализ смещенных цепей и сигнатур мутаций в контексте кодонов». Ремонт ДНК . 45 : 1–24. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2016.07.001 . PMID 27449479 . 
  17. ^ a b Стил, EJ; Поллард, Дж. В. (1987). «Гипотеза: соматическая гипермутация путем преобразования гена через подверженную ошибкам информационную петлю ДНК-РНК-ДНК». Мол. Иммунол . 24 (6): 667–673. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2016.07.001 . PMID 2443841 . 
  18. ^ a b Стил, EJ; Линдли, РА; Вен, Дж; Вейлер, GF (2006). «Вычислительный анализ показывает, что мутации A-to-G коррелируют с зарождающимися шпильками мРНК в горячих точках соматической гипермутации». Ремонт ДНК . 5 (11): 1346–1363. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2006.06.002 . PMID 16884961 . 
  19. ^ a b Стил, EJ; Франклин, А; Бланден, Р.В. (2004). «Генез смещенной сигнатуры цепи в соматической гипермутации реаранжированных вариабельных генов иммуноглобулина». Иммунол. Cell Biol . 82 (2): 208–218. DOI : 10,1046 / j.0818-9641.2004.01224.x . PMID 15061776 . 
  20. ^ a b Франклин, А .; Милберн, П.Дж.; Blanden, RV; Стил, EJ (2004). «Эта ДНК-полимераза человека, мутатор AT в соматической гипермутации реаранжированных генов иммуноглобулинов, представляет собой обратную транскриптазу». Иммунол. Cell Biol . 82 (2): 219–225. DOI : 10,1046 / j.0818-9641.2004.01221.x . PMID 15061777 . 
  21. ^ a b c d Стил, EJ (2009). «Механизм соматической гипермутации: критический анализ сигнатур смещенных цепей мутаций в парах оснований A: T и G: C». Мол. Иммунол . 46 (3): 305–320. DOI : 10.1016 / j.molimm.2008.10.021 . PMID 19062097 . 
  22. ^ Цзэн, X; Зима, ДБ; Kasmer, C; Kraemer, KH; Леманн, АР; Gearhart, PJ (2001). «ДНК-полимераза-эта является мутатором AT в соматической гипермутации вариабельных генов иммуноглобулина». Nat. Иммунол . 2 (6): 537–541. DOI : 10.1038 / 88740 . PMID 11376341 . S2CID 6213513 .  
  23. ^ Уилсон, TM; Вайсман, А; Martomo, SA; Салливан, П.; Lan, L .; Ханаока, ф .; Ясуи, А .; Woodgate, R .; Gearhart, PJ (2005). «MSH2-MSH6 стимулирует ДНК-полимеразу eta, предполагая роль мутаций A: T в генах антител» . J. Exp. Med . 201 (4): 637–645. DOI : 10,1084 / jem.20042066 . PMC 2213055 . PMID 15710654 .  
  24. ^ а б Дельбос, F; Aoufouchi, S; Файли, А; Weill, JC; Рейно, Калифорния (2007). «ДНК-полимераза-эта является единственным участником модификаций A / T во время гипермутации гена иммуноглобулина у мышей» . J. Exp. Med . 204 (2007): 17–23. DOI : 10,1084 / jem.20062131 . PMC 2118439 . PMID 17190840 .  
  25. ^ а б Чжэн, Юйсюань; Лоренцо, Клэр; Бил, Питер А. (27 января 2017 г.). «Редактирование ДНК в гибридах ДНК / РНК аденозиндезаминазами, которые действуют на РНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (6): 3369–337. DOI : 10.1093 / NAR / gkx050 . PMC 5389660 . PMID 28132026 .  
  26. ^ Стил, EJ; Линдли, РА (2017). «Гибриды РНК ДНК и SHM» . Ремонт ДНК . 15 апреля 2017 г.: 1–6. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2017.04.004 . PMID 28482199 . 
  27. ^ a b Линдли, РА (2013). «Важность контекста кодонов для понимания Ig-подобных моделей соматической гипермутации, связанных с цепью, в мутациях TP53 при раке молочной железы». Рак Генет . 206 (6): 222–226. DOI : 10.1016 / j.cancergen.2013.05.016 . PMID 23880211 . 
  28. ^ a b Линдли, РА; Гумберт, П; Лармер, К; Akmeemana, EH; Пендлбери, CRR (2016). «Связь между сигнатурами целевой соматической мутации (TSM) и прогрессией HGS-OvCa» . Cancer Med . 5 (9): 2629–2640. DOI : 10.1002 / cam4.825 . PMC 5055158 . PMID 27485054 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Иммуноглобулин + соматический + гипермутация в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)