Болезнь Штаргардта - наиболее распространенное наследственное заболевание сетчатки с одним геном . [1] Обычно он имеет аутосомно-рецессивное наследование, вызванное мутациями в гене ABCA4 . Редко он имеет аутосомно-доминантное наследование из-за дефектов генов ELOVL4 или PROM1. Он характеризуется дегенерацией желтого пятна, которая начинается в детстве, подростковом или взрослом возрасте и приводит к прогрессирующей потере зрения. [2]
Болезнь Штаргардта | |
---|---|
Другие названия | Макулярная дистрофия и дегенерация Штаргардта, ювенильная макулярная дегенерация, желтое дно |
Оптическая когерентная томография используется для диагностики болезни Штаргардта. | |
Специальность | Офтальмология |
Симптомы | Затуманенное зрение |
Обычное начало | Детство |
Продолжительность | На всю жизнь |
Причины | Генетический |
Диагностический метод | Щелевая лампа |
Уход | Никто |
Признаки и симптомы
Представление обычно происходит в детстве или подростковом возрасте, хотя верхнего предела возраста для предъявления нет и возможно позднее начало. Основной симптом - потеря остроты зрения, не исправляемая очками. Это проявляется в отсутствии способности видеть мелкие детали при чтении или просмотре удаленных объектов. Симптомы обычно развиваются в возрасте до 20 (средний возраст начала: ~ 17 лет), [3] и включают в себя: волнистый зрение, слепые пятна , размытость , потеря восприятия глубины , чувствительности к блики, нарушение цветового зрения , [3] и трудности адаптация к тусклому освещению (отложенная адаптация к темноте). У разных людей наблюдаются большие различия в симптомах, а также в скорости ухудшения зрения. Потеря зрения может быть связана с накоплением побочных продуктов витамина А в фоторецепторных клетках, и периферическое зрение обычно страдает меньше, чем тонкое центральное ( фовеальное ) зрение.
Генетика
Исторически с момента первого описания Штаргардтом его одноименного заболевания до недавнего времени диагноз основывался на изучении фенотипа с помощью осмотра и исследования глаза. С появлением генетического тестирования картина стала более сложной. То, что считалось одной болезнью, на самом деле, вероятно, было как минимум тремя разными заболеваниями, каждая из которых связана с разными генетическими изменениями. Поэтому в настоящее время довольно сложно определить, что такое болезнь Штаргардта. Это определенно вызвано дефектами в гене ABCA4, но еще предстоит выяснить, играют ли изменения в других генах, таких как PROM1 или ELOVL4, или миссенс-мутации .
Частота носительства в общей популяции аллелей ABCA4 составляет от 5 до 10%. [4] Различные комбинации генов ABCA4 приведут к сильно разному возрасту возникновения и патологии сетчатки. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна функции ABCA4, и считается, что заболевание, связанное с ABCA4, играет роль в других заболеваниях, таких как пигментный ретинит, дистрофия колбочек и возрастная дегенерация желтого пятна (AMD). [5]
- STGD1: Наиболее распространенной формой болезни Штаргардта является рецессивная форма, вызванная мутациями в гене ABCA4 . [6]
- STGD4: редкий доминантный дефект в гене PROM1. [7] [5]
- STGD3: редкая доминантная форма болезни Штаргардта, вызываемая мутациями в гене ELOVL4 .
- Позднее начало болезни Штаргардта связано с миссенс- мутациями за пределами известных функциональных доменов ABCA4. [5]
Патофизиология
В STGD1 генетический дефект вызывает нарушение работы белка переносчика кассеты, связывающего АТФ (ABCA4), в цикле зрительной фототрансдукции . Дефектный ABCA4 приводит к неправильному перемещению витамина А по сетчатке и ускоренному образованию токсичных димеров витамина А (также известных как бисретиноиды) и связанных с ними побочных продуктов распада. Димеры витамина А и другие побочные продукты широко признаны причиной STGD1. Таким образом, замедление образования димеров витамина А может привести к лечению Штаргардта. Когда димеры и побочные продукты витамина А повреждают клетки сетчатки, появляются флуоресцентные гранулы, называемые липофусцином, в пигментированном эпителии сетчатки [8] как отражение такого повреждения.
В STGD4 картина дистрофии типа «бабочка» вызвана мутациями в гене, кодирующем мембранно-связанный белок, который участвует в удлинении жирных кислот с очень длинной цепью ( ELOVL4 ) [9].
Диагностика
Диагноз ставят в первую очередь на основании анамнеза и обследования, обычно с помощью щелевой лампы . Если будут обнаружены характерные особенности, предпринятые исследования будут зависеть от доступного на месте оборудования и могут включать сканирующую лазерную офтальмоскопию, которая выявляет области аутофлуоресценции , связанные с патологией сетчатки. Спектральная оптическая когерентная томография , электроретинография и микропериметрия также полезны для диагностических и прогностических целей. Флюоресцентная ангиография используется реже, чем раньше. Эти исследования могут сопровождаться генетическим тестированием, чтобы избежать ошибочного диагноза. Фенотипические особенности других заболеваний могут совпадать с фенотипическими особенностями болезни Штаргардта, а сама болезнь имеет несколько вариантов. В одном исследовании у 35% пациентов с диагнозом «болезнь Штаргардта» при физикальном офтальмологическом обследовании был обнаружен неправильный диагноз при последующем генетическом тестировании. [10] Генетическое тестирование может быть использовано для установления правильного диагноза, при котором может быть применено правильное лечение.
Уход
В настоящее время не существует лечения болезни Штаргардта. Однако офтальмологи рекомендуют меры, которые могут замедлить скорость прогрессирования. Нет проспективных клинических испытаний, подтверждающих эти рекомендации, но они основаны на научном понимании механизмов, лежащих в основе патологии заболевания. Доктора рекомендуют три стратегии для потенциального снижения вреда: уменьшение воздействия повреждающего ультрафиолетового света на сетчатку глаза , отказ от избытка витамина А в надежде снизить накопление липофусцина и поддержание хорошего общего состояния здоровья и диеты.
Ультрафиолетовый свет обладает большей энергией и более разрушительным цветом, чем видимый свет. Чтобы смягчить это, некоторые офтальмологи могут рекомендовать пациенту носить шляпу с широкими полями или солнцезащитные очки, когда он находится на открытом воздухе. [11] Иногда врачи также рекомендуют своим пациентам носить очки с желтыми тонами (которые отфильтровывают синий свет) в помещении, при искусственном освещении или перед цифровым экраном.
Некоторые продукты, особенно морковь, богаты витамином А, но его количество не вредно. [11] Продукты с высоким содержанием витамина А, такие как кабачки, тыква и сладкий картофель, часто имеют желтый или оранжевый цвет, но некоторые из них, например печень, не имеют. На рынке есть добавки с более чем суточной дозой витамина А, которых следует избегать, но каждый человек должен обсудить это со своим врачом.
Курение, избыточный вес и нездоровое питание также могут способствовать более быстрому вырождению. С другой стороны, употребление жирной рыбы в диете, аналогичной той, которую врачи рекомендуют при возрастной дегенерации желтого пятна , можно использовать для замедления прогрессирования заболевания.
Развитие технологий привело к появлению устройств, которые помогают пациентам Stargardt, которые теряют зрение, сохранять свою независимость. Средства для слабовидящих могут варьироваться от ручных линз до электронных устройств и могут позволить тем, кто теряет зрение, иметь возможность выполнять повседневные действия. [11] Некоторые пациенты могут даже выбрать личные услуги.
Прогноз
Долгосрочный прогноз для пациентов с болезнью Штаргардта широко варьируется и зависит от возраста начала и генетических аллелей . Большинство людей дойдут до юридической слепоты. [12] Болезнь Штаргардта не влияет на общее состояние здоровья, и продолжительность жизни в норме. [13] Некоторые пациенты, обычно с поздним началом, могут сохранять отличную остроту зрения в течение длительного времени и, следовательно, могут выполнять такие задачи, как чтение или вождение. [9]
Эпидемиология
В проспективном эпидемиологическом исследовании 2017 года, в котором участвовал 81 пациент с ЗППП в течение 12 месяцев, сообщалось, что заболеваемость составляет от 1 до 1,28 на 10 000 человек. Средний возраст презентации составил 27 лет (диапазон 5-64 лет), большинство (90%) были симптоматическими, со средним остроты зрения Snellen эквивалентного 20/66. [14]
История
Карл Старгардт (1875–1927) был немецким офтальмологом, родившимся в Берлине. Он изучал медицину в Кильском университете, получив квалификацию в 1899 году. Позже он стал главой офтальмологической клиники Боннского университета, а затем - заведующим кафедрой офтальмологии в Марбургском университете. В 1909 году он описал 7 пациентов с рецессивно наследственной макулярной дистрофией, ныне известной как болезнь Штаргардта. [15] [16] [17]
Исследовать
На ранней стадии проводятся клинические испытания, включающие несколько потенциальных терапевтических областей, генную терапию, терапию стволовыми клетками, лекарственную терапию и искусственные сетчатки. Как правило, все они проверяют безопасность и преимущества соответствующих методов лечения в исследованиях фазы I или II . Эти исследования предназначены для оценки безопасности, дозы и эффективности у небольшого числа людей в фазе I, а в фазе II оцениваются аналогичные критерии в большей популяции, но с более глубоким пониманием потенциальных побочных эффектов.
Генная терапия предназначена для вставки копии исправленного гена в клетки сетчатки. Надежда состоит в том, чтобы вернуть функцию клеток в норму, а лечение может остановить прогрессирование болезни. Эта терапия не вернет нарушенное зрение к норме. Исследование проводится в рамках партнерства между Санофи и Оксфорд БиоМедика . Лентивирусы вектор используются для сдатчика нормальных генов в глаз через субретинальную инъекцию. Терапия, известная как SAR422459, была преждевременно прекращена из-за остановки разработки лекарственного препарата. [18] Kubota Vision опубликовала результаты исследования диапазона доз препарата, известного как Эмиксустат, с выводами, которые повлияют на выбор дозы для их исследования фазы III, которое должно завершиться в июне 2022 года. [19]
Терапия стволовыми клетками включает инъекции клеток, способных созреть в дифференцированные и функционирующие клетки сетчатки. Эта терапия может остановить прогрессирование заболевания и в долгосрочной перспективе улучшить зрение. Для улучшения зрения этот метод должен будет воспроизвести сложную многослойную и нервную анатомию сетчатки . Со стволовыми клетками работает несколько исследовательских групп, одна из которых - Ocata Therapeutics . [20]
Alkeus Pharma оценивает потенциал дейтерированного витамина А в качестве препарата ALK-001. Есть надежда, что дейтерированный витамин А уменьшит накопление токсичных метаболитов витамина А в сетчатке и, следовательно, замедлит скорость ухудшения зрения. Чтобы создать дейтерированный витамин А, некоторые атомы водорода заменяются изотопом дейтерий, который имеет дополнительный нейтрон и, следовательно, вдвое превышает стандартный атомный вес водорода. Клинические испытания фазы II проходят с использованием ALK-001, предполагаемая дата завершения - декабрь 2024 года. [18] [21] [22]
MD Stem Cells, компания, занимающаяся клиническими разработками, использующая аутологичные стволовые клетки костного мозга (BMSC), опубликовала результаты когорты пациентов с болезнью Штаргардта в рамках продолжающегося клинического исследования Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) (NCT 03011541). [23] Среднее улучшение зрения составило 17,96% (95% ДИ, от 16,39 до 19,53%), при этом улучшение зрения составило 61,8%, а 23,5% оставались стабильными без каких-либо побочных эффектов. [24]
Имплантаты сетчатки находятся на ранних стадиях разработки, и их использование может принести пользу многим людям с нарушением зрения, хотя имплантация и обслуживание электрического устройства в глазу, взаимодействующего с зрительным нервом, представляет множество проблем. Примером устройства является протез сетчатки Argus , камера представляет собой внешнее устройство, удерживаемое на очках, сигнал камеры обрабатывается и затем подается по проводам в сетчатку, чтобы окунуться в некоторые электроды, которые взаимодействуют с зрительным нервом. [25]
Рекомендации
- ^ Клинические характеристики и современные методы лечения наследственной дегенерации сетчатки Хосе-Ален Сахель
- ^ "Болезнь Штаргардта: определение (я) из Единой системы медицинского языка ® База данных болезней" . Болезни базы данных.com . Проверено 5 февраля 2018 .
- ^ а б «Болезнь Штаргардта / Fundus flavimaculatus» . eyewiki.aao.org . Проверено 5 февраля 2018 .
- ^ Яценко и др. 2001 г.
- ^ а б в "Болезнь Штаргардта / Fundus flavimaculatus - EyeWiki" .
- ^ http://omim.org/entry/601691
- ^ http://omim.org/entry/604365
- ^ Адлер Л, 4-й; Бойер, Н. П.; Чен, К; Ablonczy, Z; Крауч, РК; Куталос, Y (2015). 11-цис-ретинальное происхождение липофусцина в сетчатке . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . 134 . С. e1–12. DOI : 10.1016 / bs.pmbts.2015.07.022 . ISBN 9780128010594. PMID 26310175 .
- ^ a b Deutman, август; Хойнг, Кэрол; ван Лит-Верховен, Яннеке (2006). «Макулярные дистрофии». Сетчатка (4-е изд.). Elsevier Mosby. С. 1171–74.
- ^ Ибанез, Мануэль Бенджамин; Гимарайнш, Талес Антонио Кабрал; Капассо, Женина; Белло, Николай; Левин, Алексей Васильевич (март 2021 г.). «Ошибочный диагноз Штаргардта: как помогает глазная генетика» . Американский журнал медицинской генетики Часть А . 185 (3): 814–19. DOI : 10.1002 / ajmg.a.62045 . ISSN 1552-4825 .
- ^ а б в "Болезнь Штаргардта | Национальный глазной институт" . www.nei.nih.gov . Проверено 25 апреля 2021 .
- ^ Янофф, Мирон; Дукер, Джей С. (2008). Офтальмология (3-е изд.). Эдинбург: Мосби. С. 560–562. ISBN 978-0323057516.
- ^ Болезнь Штаргардта из Медицинского колледжа Университета Аризоны, Отделение офтальмологии и науки о зрении. Дата обращения: январь 2012 г.
- ^ Эпидемиология болезни Штаргардта в Соединенном Королевстве , Курт Спитери Корниш, FRCOphth, Джейсон Хо, FRCOphth, Сьюзан Даунс, FRCOphth, Нил В. Скотт, доктор философии, Джеймс Бейнбридж, доктор философии, Ноэми Лоис, доктор медицины, доктор философии, 2017, Американская академия офтальмологии [ ISBN отсутствует ] [ необходима страница ]
- ^ синд / 2306 в Who Named It?
- ^ KB Stargardt (1909), «Über familiäre, прогрессивная дегенерация в Makulagegend des Auges» , Альбрехт фон Грефес Архив офтальмологии (на немецком языке), 71 (3), стр. 534–550, doi : 10.1007 / BF0196130116 , S2CID 1255
- ^ Старгардт, К. (1909). «Über familiäre, прогрессивное вырождение в Maculagegend des Auges» . Архив офтальмологии Альбрехта фон Грефе . 71 (3): 534–550. DOI : 10.1007 / BF01961301 . S2CID 12557316 .
- ^ а б "Главная - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Проверено 25 апреля 2021 .
- ^ Кубота, Ре; Берч, Дэвид Г .; Грегори, Джефф К .; Кестер, Джон М. (2020-11-19). «Рандомизированное исследование по оценке фармакодинамики гидрохлорида эмиксустата у субъектов с атрофией желтого пятна, вторичной по отношению к болезни Штаргардта» . Британский журнал офтальмологии . DOI : 10.1136 / bjophthalmol-2020-317712 . ISSN 0007-1161 . PMID 33214244 .
- ^ Шварц, SD; Regillo, CD; Lam, BL; Элиотт, доктор философии; Розенфельд, П.Дж.; Грегори, Новая Зеландия; Hubschman, JP; Дэвис, JL; Heilwell, G; Спирн, М; Магуайр, Дж; Гей, R; Бейтман, Дж; Острик, РМ; Моррис, Д.; Винсент, М; Anglade, E; Del Priore, LV; Ланца, Р. (7 февраля 2015 г.). «Пигментный эпителий сетчатки, полученный из человеческих эмбриональных стволовых клеток, у пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна и макулярной дистрофией Штаргардта: наблюдение за двумя открытыми исследованиями фазы 1/2». Ланцет . 385 (9967): 509–16. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (14) 61376-3 . PMID 25458728 . S2CID 85799 .
- ^ https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02402660
- ^ «Болезнь Штаргардта: основная причина ювенильной дегенерации желтого пятна» . Alkeus Pharma .
- ^ https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03011541?term=NCT+03011541&draw=2&rank=1
- ^ Вайс Дж. Н., Леви С. "Исследование лечения офтальмологии стволовыми клетками (SCOTS): стволовые клетки, полученные из костного мозга, в лечении болезни Штаргардта". Лекарства 2021, 8 (2), 10
- ^ Чуанг, штат АТ; Марго, CE; Гринберг, ПБ (июль 2014 г.). «Имплантаты сетчатки: систематический обзор». Британский журнал офтальмологии . 98 (7): 852–56. DOI : 10.1136 / bjophthalmol-2013-303708 . PMID 24403565 . S2CID 25193594 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- Регистр генетического тестирования NCBI