Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с суперантигенов )
Перейти к навигации Перейти к поиску
SEB , типичный бактериальный суперантиген (PDB: 3SEB). Домен β-захвата показан красным, β-цилиндр - зеленым, « дисульфидная петля» - желтым.
SEC3 (желтый) в комплексе с молекулой MHC класса II (зеленый и голубой). SAg связывается рядом с щелью представления антигена (пурпурный) в MHC-II.
Схематическое изображение MHC класса II .
Комплекс рецепторов Т-клеток с цепями TCR-α и TCR-β, CD3 и вспомогательными молекулами ζ-цепей.

Суперантигены ( SAg ) - это класс антигенов, которые вызывают чрезмерную активацию иммунной системы . В частности, он вызывает неспецифическую активацию Т-клеток, что приводит к активации поликлональных Т-клеток и массовому высвобождению цитокинов . SAg производятся некоторыми патогенными вирусами и бактериями, скорее всего, в качестве защитного механизма против иммунной системы. [1] По сравнению с нормальным антиген- индуцированным Т-клеточным ответом, когда активируется 0,0001–0,001% Т-клеток организма, эти SAg способны активировать до 20% Т-клеток организма. [2] Кроме того, анти- CD3и анти- CD28- антитела ( CD28-SuperMAB ) также показали высокую активность суперантигенов (и могут активировать до 100% Т-клеток).

Большое количество активированных Т-клеток порождает массивный иммунный ответ, который не специфичен для какого-либо конкретного эпитопа на SAg, тем самым подрывая одну из основных сильных сторон адаптивной иммунной системы , то есть ее способность воздействовать на антигены с высокой специфичностью. Что еще более важно, большое количество активированных Т-клеток секретирует большое количество цитокинов , наиболее важным из которых является гамма-интерферон . Это избыточное количество IFN-гамма, в свою очередь, активирует макрофаги . Активированные макрофаги, в свою очередь, чрезмерно продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-1 , IL-6 и TNF-альфа.. TNF-альфа особенно важен как часть воспалительной реакции организма. В нормальных условиях он высвобождается локально в небольших количествах и помогает иммунной системе победить патогены. Однако, когда он системно высвобождается в крови и в больших количествах (из-за массовой активации Т-клеток в результате связывания SAg), он может вызывать серьезные и опасные для жизни симптомы, включая шок и полиорганную недостаточность .

Структура [ править ]

SAg продуцируются внутриклеточно бактериями и выделяются при инфекции в виде зрелых внеклеточных токсинов. [3]

Последовательности этих токсинов относительно консервативны среди различных подгрупп. Более важно, чем гомология последовательностей, трехмерная структура очень похожа среди разных SAg, что приводит к аналогичным функциональным эффектам среди разных групп. [4] [5]

Кристаллическая структура энтеротоксинов показывает, что они представляют собой компактные эллипсоидные белки, разделяющие характерный двухдоменный паттерн складывания, включающий NH2-концевой β-цилиндрический глобулярный домен, известный как складка олигосахарид / олигонуклеотид , длинная α-спираль, которая по диагонали охватывает центр молекула и концевой глобулярный домен COOH. [4]

Домены имеют связывающие области для главного комплекса гистосовместимости класса II ( MHC класса II ) и рецептора Т-клеток (TCR), соответственно. [6]

Привязка [ править ]

Суперантигены сначала связываются с MHC класса II, а затем координируются с вариабельной альфа- или бета-цепью Т-клеточных рецепторов (TCR) [5] [7] [8]

MHC Class II [ править ]

SAg отдают предпочтение HLA-DQ- форме молекулы. [8] Связывание с α-цепью помещает SAg в соответствующее положение для координации с TCR.

Реже SAg присоединяются к полиморфной β-цепи MHC класса II во взаимодействии, опосредованном координационным комплексом иона цинка между тремя остатками SAg и высококонсервативной областью β-цепи HLA-DR . [5] Использование иона цинка для связывания приводит к более высокому сродству взаимодействия. [4] Несколько стафилококковые провисает способны сшивающих молекул MHC путем связывания с как а и р цепей. [4] [5] Этот механизм стимулирует экспрессию и высвобождение цитокинов в антигенпредставляющих клетках, а также индуцирует выработку костимулирующих молекул, которые позволяют клетке более эффективно связываться с Т-клетками и активировать их. [5]

Т-клеточный рецептор [ править ]

Т-клеточная связывающая область SAg взаимодействует с вариабельной областью бета-цепи Т-клеточного рецептора. Данная SAg может активировать большую часть популяции Т-клеток, потому что репертуар Т-клеток человека включает только около 50 типов элементов Vβ, а некоторые SAg способны связываться с несколькими типами областей Vβ. Это взаимодействие незначительно варьируется среди разных групп SAg. [6] Различия между разными людьми в типах преобладающих Т-клеточных областей объясняют, почему некоторые люди сильнее реагируют на определенные SAg. SAg группы I связываются с Vβ в CDR2 и каркасной области молекулы. [9] [10] SAg группы II взаимодействуют с областью Vβ, используя механизмы, которыеконформационно- зависимый. Эти взаимодействия по большей части не зависят от конкретных боковых цепей аминокислоты Vβ. Было показано, что SAg группы IV задействуют все три петли CDR определенных форм Vβ. [9] [10] Взаимодействие происходит в щели между малым и большим доменами SAg и позволяет SAg действовать как клин между TCR и MHC. Это вытесняет антигенный пептид от TCR и обходит нормальный механизм активации Т-клеток. [5] [11]

Биологическая сила SAg (его способность стимулировать) определяется его сродством к TCR. SAg с самым высоким сродством к TCR вызывают самый сильный ответ. [12] СПМЭЗ-2 является наиболее мощным САГ, обнаруженным на сегодняшний день. [12]

Передача сигналов Т-клеток [ править ]

SAg перекрестно связывает MHC и TCR, индуцируя сигнальный путь, который приводит к пролиферации клетки и продукции цитокинов. Это происходит потому, что родственный антиген активирует Т-клетку не из-за ее структуры как таковой , а потому, что его сродство позволяет ему связывать TCR в течение достаточно длительного периода времени, а SAg имитирует эту временную связь. Низкие уровни Zap-70 были обнаружены в Т-клетках, активированных SAg, что указывает на нарушение нормального сигнального пути активации Т-клеток. [13]

Предполагается, что Fyn, а не Lck активируется тирозинкиназой , что приводит к адаптивной индукции анергии. [14]

Как путь протеинкиназы C, так и пути протеинтирозинкиназы активируются, что приводит к усилению выработки провоспалительных цитокинов. [15]

Этот альтернативный сигнальный путь незначительно нарушает пути кальций / кальциневрин и Ras / MAPkinase [14], но позволяет получить сфокусированный воспалительный ответ.

Прямые эффекты [ править ]

Стимуляция SAg антигенпрезентирующих клеток и Т-клеток вызывает ответ, в основном воспалительный, сфокусированный на действии Т-хелперных клеток Th1 . Некоторые из основных продуктов - это IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , гамма-интерферон (IFN-γ), воспалительный белок макрофагов 1α (MIP-1α), MIP-1β и хемоаттрактантный белок 1 моноцитов ( МКП-1 ). [15]

Этот чрезмерный нескоординированный выброс цитокинов (особенно TNF-α) перегружает организм и приводит к сыпи, лихорадке и может привести к полиорганной недостаточности, коме и смерти. [8] [10]

Делеция или анергия активированных Т-клеток следует за инфекцией. Это происходит в результате продукции IL-4 и IL-10 в результате длительного воздействия токсина. IL-4 и IL-10 подавляют продукцию IFN-гамма, MHC класса II и костимулирующих молекул на поверхности APC. Эти эффекты производят клетки памяти, которые не реагируют на стимуляцию антигеном. [16] [17]

Один из механизмов, с помощью которого это возможно, включает опосредованное цитокинами подавление Т-клеток. Сшивание MHC также активирует сигнальный путь, который подавляет гематопоэз и активирует Fas-опосредованный апоптоз . [18]

IFN-α - еще один продукт длительного воздействия SAg. Этот цитокин тесно связан с индукцией аутоиммунитета [19]. Известно, что аутоиммунное заболевание, болезнь Кавасаки, вызывается инфекцией SAg. [12]

Провисание в активации Т-клеток приводит к получению CD40 - лиганд , который активирует переключение изотипа в B - клеток к IgG и IgM и IgE . [20]

Подводя итог, можно сказать, что Т-клетки стимулируются и производят избыточное количество цитокинов, что приводит к опосредованному цитокинами подавлению Т-клеток и удалению активированных клеток по мере того, как организм возвращается к гомеостазу. Токсические эффекты микроба и SAg также повреждают ткани и системы органов, состояние, известное как синдром токсического шока . [20]

Если первоначальное воспаление сохраняется, клетки-хозяева становятся анергическими или удаляются, что приводит к серьезному нарушению иммунной системы.

Независимые (косвенные) эффекты от суперантигенности [ править ]

Помимо своей митогенной активности, SAg способны вызывать симптомы, характерные для инфекции. [1]

Один из таких эффектов - рвота . Этот эффект ощущается при пищевых отравлениях , когда бактерии, продуцирующие SAg, выделяют токсин, обладающий высокой термостойкостью. В молекуле есть отдельный участок, который вызывает токсическое действие на желудочно-кишечный тракт . [1] Эта активность также очень сильна , и даже в таких небольших количествах, как 20-35 мкг SAg, можно вызвать рвоту. [8]

SAg способны стимулировать рекрутирование нейтрофилов к месту инфекции способом, который не зависит от стимуляции Т-клеток. Этот эффект обусловлен способностью SAg активировать моноцитарные клетки, стимулируя высвобождение цитокина TNF-α, что приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии, которые привлекают лейкоциты в инфицированные области. Это вызывает воспаление в легких, кишечной ткани и в любом месте, где колонизируются бактерии . [21] Хотя небольшое воспаление естественно и полезно, чрезмерное воспаление может привести к разрушению тканей.

Один из наиболее опасных косвенных эффектов инфекции SAg касается способности SAg усиливать действие эндотоксинов в организме. Это достигается за счет снижения порога эндотоксичности. Шливерт продемонстрировал, что при совместном применении эффекты SAg и эндотоксина усиливаются в 50 000 раз. [7] Это может быть связано со снижением эффективности иммунной системы, вызванным инфекцией SAg. Помимо синергетической связи между эндотоксином и SAg, эффект «двойного удара» активности эндотоксина и SAg приводит к более пагубным эффектам, чем те, которые наблюдаются при типичной бактериальной инфекции. Это также указывает на участие SAg в прогрессировании сепсиса у пациентов с бактериальными инфекциями.[20]

Заболевания, связанные с производством суперантигенов [ править ]

  • Сахарный диабет
  • Экзема
  • Каплевидный псориаз
  • Болезнь Кавасаки
  • Носовые полипы [22]
  • Ревматическая лихорадка
  • Ревматоидный артрит
  • Скарлатина [8]
  • Синдром токсического шока
  • Инфекционный эндокардит [23]

Лечение [ править ]

Основными целями медицинского лечения являются гемодинамическая стабилизация пациента и, при его наличии, устранение микроба, продуцирующего SAg. Это достигается за счет использования вазопрессоров , жидкостной реанимации и антибиотиков . [1]

Организм естественным образом вырабатывает антитела к некоторым SAg, и этот эффект может быть усилен за счет стимуляции выработки этих антител В-клетками . [24]

Пулы иммуноглобулинов способны нейтрализовать специфические антитела и предотвратить активацию Т-клеток. Синтетические антитела и пептиды были созданы для имитации SAg-связывающих областей на MHC класса II, блокируя взаимодействие и предотвращая активацию Т-клеток. [1]

Иммунодепрессанты также используются для предотвращения активации Т-клеток и высвобождения цитокинов. Кортикостероиды используются для уменьшения воспалительных эффектов. [20]

Эволюция производства суперантигенов [ править ]

Производство SAg эффективно разрушает иммунный ответ, позволяя микробу, секретирующему SAg, беспрепятственно переноситься и передаваться. Один из механизмов, с помощью которого это происходит, - это индукция анергии Т-клеток к антигенам и SAg. [13] [16] Луссоу и Макдональд продемонстрировали это, систематически подвергая животных воздействию стрептококкового антигена. Они обнаружили, что воздействие других антигенов после заражения SAg не вызывает иммунного ответа. [16] В другом эксперименте Уотсон и Ли обнаружили, что Т-клетки памяти, созданные нормальной стимуляцией антигеном, были анергическими по отношению к стимуляции SAg, и что Т-клетки памяти, созданные после инфекции SAg, были анергическими по отношению ко всем антигенам. Механизм, с помощью которого это произошло, не установлен.[13] Гены, которые регулируют экспрессию SAg, также регулируют механизмы иммунного уклонения, такие какэкспрессия M-белка и бактериальной капсулы , подтверждая гипотезу о том, что выработка SAg развивалась в первую очередь как механизм уклонения от иммунитета. [25]

При сравнении структуры отдельных доменов SAg с другими иммуноглобулин-связывающими стрептококковыми белками (такими как токсины, продуцируемые E. coli ) было обнаружено, что домены по отдельности напоминают членов этих семейств. Эта гомология предполагает, что SAg эволюционировали в результате рекомбинации двух меньших мотивов β-цепи. [26]

Эндогенные САГ [ править ]

Незначительные экзотоксины, стимулирующие лимфоциты (Mls), были первоначально обнаружены в стромальных клетках тимуса мышей. Эти токсины кодируются генами SAg, которые были включены в геном мыши из вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV). Присутствие этих генов в геноме мыши позволяет мыши экспрессировать антиген в тимусе как средство отрицательного отбора лимфоцитов с вариабельной бета-областью, чувствительной к стимуляции вирусным SAg. В результате эти мыши становятся невосприимчивыми к заражению вирусом в более позднем возрасте. [1]

Подобный эндогенный SAg-зависимый отбор еще предстоит идентифицировать в геноме человека, но были обнаружены эндогенные SAg, которые, как предполагается, играют неотъемлемую роль в вирусной инфекции. Заражение вирусом Эпштейн-Барр , например, как известно, вызывает производство прогиба в инфицированных клетках, но не ген токсина не был обнаружен в геноме вируса. Вирус манипулирует инфицированной клеткой, чтобы экспрессировать собственные гены SAg, и это помогает ей уклоняться от иммунной системы хозяина. Подобные результаты были получены с бешенством , цитомегаловирусом и ВИЧ . [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г Llewelyn M, Cohen J (март 2002 г.). «Суперантигены: микробные агенты, разрушающие иммунитет». Lancet Infect Dis . 2 (3): 156–62. DOI : 10.1016 / S1473-3099 (02) 00222-0 . PMID  11944185 .
  2. ^ Ли Х., Ллера А., Мальчиоди Э.Л., Мариуцца Р.А. Структурная основа активации Т-клеток суперантигенами. Анну. Rev. Immunol. 1999; 17: 435–466. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.17.1.435.
  3. ^ Sriskandan S, Фолкнер L, P Хопкинс (2007). «Streptococcus pyogenes: понимание функции стрептококковых суперантигенов». Int. J. Biochem. Cell Biol . 39 (1): 12–9. DOI : 10.1016 / j.biocel.2006.08.009 . PMID 17029999 . 
  4. ^ a b c d Петерсон К., Форсберг Г., Уолс Б. (апрель 2004 г.). «Взаимодействие суперантигенов и иммунорецепторов» . Сканд. J. Immunol . 59 (4): 345–55. DOI : 10.1111 / j.0300-9475.2004.01404.x . PMID 15049778 . 
  5. ^ Б с д е е Mehindate K, J, Thibodeau Dohlsten M, T, Kalland Sékaly RP, Mourad W (ноября 1995 года). «Поперечное сшивание молекул класса II главного комплекса гистосовместимости суперантигеном стафилококкового энтеротоксина А является необходимым условием для экспрессии гена воспалительных цитокинов» . J. Exp. Med . 182 (5): 1573–7. DOI : 10,1084 / jem.182.5.1573 . PMC 2192187 . PMID 7595227 .  
  6. ^ a b Papageorgiou AC, Tranter HS, Acharya KR (март 1998 г.). «Кристаллическая структура микробного суперантигена стафилококкового энтеротоксина B при разрешении 1,5 A: значение для распознавания суперантигена молекулами MHC класса II и рецепторами Т-клеток». J. Mol. Биол . 277 (1): 61–79. DOI : 10.1006 / jmbi.1997.1577 . PMID 9514739 . 
  7. ^ a b Шливерт PM (апрель 1982 г.). «Повышение восприимчивости хозяина к летальному эндотоксиновому шоку за счет стафилококкового пирогенного экзотоксина типа C» . Заразить. Иммун . 36 (1): 123–8. DOI : 10.1128 / IAI.36.1.123-128.1982 . PMC 351193 . PMID 7042568 .  
  8. ^ a b c d e Alouf JE, Müller-Alouf H (февраль 2003 г.). «Стафилококковые и стрептококковые суперантигены: молекулярные, биологические и клинические аспекты». Int. J. Med. Microbiol . 292 (7–8): 429–40. DOI : 10.1078 / 1438-4221-00232 . PMID 12635926 . 
  9. ^ a b Brouillard JN, Günther S, Varma AK, et al. (Апрель 2007 г.). «Кристаллическая структура стрептококкового суперантигена SpeI и функциональная роль нового петлевого домена в активации Т-клеток суперантигенами группы V». J. Mol. Биол . 367 (4): 925–34. DOI : 10.1016 / j.jmb.2007.01.024 . PMID 17303163 . 
  10. ^ a b c Буонпане Р.А., Моза Б., Сундберг Э.Дж., Кранц Д.М. (октябрь 2005 г.). «Характеристика Т-клеточных рецепторов, разработанных для обеспечения высокого сродства к токсину-1 синдрома токсического шока». J. Mol. Биол . 353 (2): 308–21. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.08.041 . PMID 16171815 . 
  11. ^ Ли Х, Ллера А., Цучия Д. и др. (Декабрь 1998 г.). «Трехмерная структура комплекса между бета-цепью Т-клеточного рецептора и суперантигенным стафилококковым энтеротоксином B». Иммунитет . 9 (6): 807–16. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80646-9 . PMID 9881971 . 
  12. ^ a b c Arcus VL, Proft T, Sigrell JA, Baker HM, Fraser JD, Baker EN (май 2000 г.). «Сохранение и изменение суперантигенной структуры и активности, подчеркнутые трехмерными структурами двух новых суперантигенов из Streptococcus pyogenes». J. Mol. Биол . 299 (1): 157–68. DOI : 10.1006 / jmbi.2000.3725 . PMID 10860729 . 
  13. ^ a b c Watson AR, Lee WT (август 2006 г.). «Дефектная Т-клеточная рецептор-опосредованная передача сигнала в Т-лимфоцитах CD4 памяти, подвергшихся действию суперантигена или антител против Т-клеточного рецептора» . Клетка. Иммунол . 242 (2): 80–90. DOI : 10.1016 / j.cellimm.2006.09.008 . PMC 1829409 . PMID 17083922 .  
  14. ↑ a b Choi S, Schwartz RH (июнь 2007 г.). «Молекулярные механизмы адаптивной толерантности и другие модели анергии Т-клеток» . Семин. Иммунол . 19 (3): 140–52. DOI : 10.1016 / j.smim.2007.02.005 . PMC 2045643 . PMID 17400472 .  
  15. ^ a b Стайлз Б.Г., Кракауэр (2005). «Стафилококковые энтеротоксины: обзор опыта очистки, часть I». Бюллетень клинической микробиологии . 27 (23): 23. DOI : 10.1016 / j.clinmicnews.2005.11.001 .
  16. ^ a b c Lussow AR, MacDonald HR (февраль 1994 г.). «Дифференциальные эффекты индуцированной суперантигеном« анергии »на прайминговую и эффекторную стадии зависимого от Т-клеток ответа антител». Евро. J. Immunol . 24 (2): 445–9. DOI : 10.1002 / eji.1830240227 . PMID 8299694 . 
  17. ^ Миллер C, Ragheb JA, Schwartz RH (июль 1999). «Анергия и опосредованное цитокинами подавление как отдельные механизмы толерантности, индуцированные суперантигеном in vivo» . J. Exp. Med . 190 (1): 53–64. DOI : 10,1084 / jem.190.1.53 . PMC 2195559 . PMID 10429670 .  
  18. Перейти ↑ Yamaguchi M, Nadler S, Lee JW, Deeg HJ (сентябрь 1999 г.). «Индукция негативных регуляторов гемопоэза в клетках костного мозга человека путем перекрестного связывания HLA-DR». Транспл. Иммунол . 7 (3): 159–68. DOI : 10.1016 / S0966-3274 (99) 80035-5 . PMID 10608299 . 
  19. ^ Stauffer Y, Marguerat S, Meylan F, et al. (Октябрь 2001 г.). «Интерферон-альфа-индуцированный эндогенный суперантиген. Модель, связывающая среду и аутоиммунитет». Иммунитет . 15 (4): 591–601. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (01) 00212-6 . PMID 11672541 . 
  20. ^ a b c d Jabara HH, Geha RS (октябрь 1996 г.). «Токсин-1 синдрома токсического шока суперантигена индуцирует экспрессию лиганда CD40 и модулирует переключение изотипа IgE» . Int. Иммунол . 8 (10): 1503–10. DOI : 10.1093 / intimm / 8.10.1503 . PMID 8921429 . 
  21. ^ Динер К, Р Тессьер, Фрейзер Дж, Köntgen F, Макколл SR (июнь 1998 г.). «Вызвание острого воспаления in vivo с помощью стафилококковых суперантигенов I: рекрутирование лейкоцитов происходит независимо от Т-лимфоцитов и молекул класса II главного комплекса гистосовместимости». Лаборатория. Инвестируйте . 78 (6): 647–56. PMID 9645755 . 
  22. ^ Ван Cauwenberge Р, Р Gevaert, Ван Hoecke Н, Ван Зеле Т, Bachert С (2005). «Новые взгляды на патологию полипоза носа: роль суперантигенов и IgE». Verh K Acad Geneeskd Belg . 67 (5–28): 5–28, обсуждение 29–32. PMID 15828304 . 
  23. ^ Сальгадо-Пабон W и др. (2013) Суперантигены имеют решающее значение при инфекционном эндокардите, сепсисе и остром повреждении почек, вызванном Staphylococcus aureus. MBio 4: e00494-00413.
  24. ^ Эрландссон Э, Андерссон К., Каваллин А., Нильссон А. и др. (2003). «Идентификация антигенных эпитопов в стафилококковых энтеротоксинах A и E и разработка суперантигена для терапии рака человека». J. Mol. Биол . 333 (5): 893–905. DOI : 10.1016 / j.jmb.2003.09.009 . PMID 14583188 . 
  25. ^ Клири PP, McLandsborough L, L Ikeda, Кью D, Krawczak J, Lam H (апрель 1998). «Высокочастотная внутриклеточная инфекция и экспрессия эритрогенного токсина А претерпевают фазовые изменения в стрептококках группы А M1» . Мол. Microbiol . 28 (1): 157–67. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.1998.00786.x . PMID 9593304 . 
  26. ^ Bachert C, P Gevaert, ван Cauwenberge P (июнь 2002). « Энтеротоксины Staphylococcus aureus : ключ к заболеванию дыхательных путей?» . Аллергия . 57 (6): 480–7. DOI : 10,1034 / j.1398-9995.2002.02156.x . PMID 12028112 . 

Rasooly, R., Do, P. и Hernlem, B. (2011) Самопрезентация стафилококкового энтеротоксина A CD4 + T-клетками мыши. Открытый журнал иммунологии, 1, 8-14.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Веб-база данных суперантигенов в Биркбеке, Лондонский университет
    • Введение в SAg в веб-базе данных Superantigen
  • Список суперантигенных белков от UniProt
  • Суперантигены в Национальной медицинской библиотеке США по предметным медицинским рубрикам (MeSH)

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с суперантигенами, на Викискладе?