Терализумаб (также известный как TGN1412 , CD28-SuperMAB и TAB08 ) - иммуномодулирующий препарат, разработанный профессором Томасом Хюнигом из Вюрцбургского университета .
Моноклональные антитела | |
---|---|
Тип | Целое антитело |
Источник | Гуманизированный (от мыши ) |
Цель | CD28 |
Клинические данные | |
Пути администрирования | внутривенный |
Код УВД |
|
Правовой статус | |
Правовой статус |
|
Идентификаторы | |
Количество CAS |
|
ChemSpider |
|
UNII | |
(проверять) |
Он был исключен из разработки после того, как вызвал тяжелые воспалительные реакции, а также хроническую недостаточность органов в первом исследовании на людях, проведенном PAREXEL в Лондоне в марте 2006 года. [1] Компания-разработчик TeGenero Immuno Therapeutics обанкротилась позже в том же году.
Затем коммерческие права были приобретены российским стартапом TheraMAB . [2] Препарат был переименован в ТАБ08. Клинические испытания фазы I и II были завершены для лечения артрита [3], и клинические испытания были начаты для лечения рака.
Первоначально предназначенный для лечения В - клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии (B-CLL) и ревматоидный артрит , [4] TGN1412 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело , которое не только связывается, но является сильным агонистом для, то СD28 - рецептора в иммунной системе ' s Т-клетки . [5] CD28 является корецептором Т-клеточного рецептора; Он связывается с рецепторами взаимодействующего партнера в реакции через один из своих лигандов ( семейство B7 ).
В своих первых клинических испытаниях на людях он вызывал катастрофическую системную недостаточность органов у субъектов, несмотря на то, что его вводили в предполагаемой субклинической дозе 0,1 мг на кг, примерно в 500 раз ниже, чем доза, признанная безопасной для животных. [6] Шесть добровольцев были госпитализированы 13 марта 2006 г., по крайней мере четверо из них страдали полиорганной недостаточностью . Предварительные заключения еще не завершенного расследования предполагают, что проблемы возникли из-за «непредвиденного биологического воздействия на людей», а не из-за нарушения протоколов испытаний, и поэтому случай имел важные разветвления для будущих испытаний потенциально мощных клинических агентов.
В начале 2007 года ученые выдвинули теорию о том, что лекарство действует на человека иначе, чем на лабораторных животных, на которых впервые было испытано лекарство. По их мнению, тяжелые реакции у людей могли возникнуть только у людей с Т-лимфоцитами памяти . Животные, выращенные в стерильной лаборатории, по-видимому, не будут «помнить» о предыдущих заболеваниях, поэтому не будут демонстрировать тяжелых реакций, которые имели место у людей. [7] Однако это неправильное понимание исследования: в исследовании говорится, что исследованные лабораторные животные имеют меньше Т-клеток памяти, чем люди, и что стимуляция только через рецептор CD28 в Т-клетках памяти заставляет их проникать в органы, а также активирует их. [8]
Препарат, который был назначен в качестве сиротского изделия медицинского назначения по Европейским агентством по лекарственным средствам в марте 2005 года, был разработан TeGenero Иммуно Therapeutics, проверенную Parexel и производства Boehringer Ingelheim . [9] [10] TeGenero объявила о первом выяснении молекулярной структуры CD28 почти ровно за год до начала клинического исследования TGN1412 фазы I.
Описание препарата
Мышей инбредного штамма BALB / c иммунизировали рекомбинантными слитыми белками CD28-Fc человека и иммунизировали клеточной линией B-лимфомы, трансфицированной для экспрессии CD28 человека. Гибридомы получали путем слияния В-клеток с партнером гибридомы X63Ag8.653 и проверяли на реактивность с человеческим CD28 и независимую от TCR митогенную активность. Были идентифицированы два моноклонала, названные 5.11A1 и 9D7. Более активным из двух, 5.11A1, является иммуноглобулин IgG1 мыши.
Определяющие комплементарность области 5.11A1 были клонированы в каркас человеческого IgG и объединены с константными областями IgG1 (TGN1112) или IgG4 (TGN1412). Согласно брошюре исследователя компании, «TGN1412 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против человеческого антигена CD28. Молекула была генетически сконструирована путем переноса определяющих комплементарность областей (CDR) из последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепей моноклонального мышиного анти- человеческое антитело C28 [sic] (5.11A1, Luhder et al., 2003) в вариабельные каркасные области тяжелой и легкой цепей человека. Гуманизированные вариабельные области были впоследствии рекомбинированы с человеческим геном, кодирующим гамма-цепь IgG4, и с человеческим геном, кодирующим человеческий ген. каппа цепи соответственно ". [11]
Рекомбинантные гены трансфицировали в клетки яичников китайского хомячка и рекомбинантные антитела собирали из культурального супернатанта.
Механизм действия
Активация Т-клеток обычно требует как включения рецептора антигена (сигнал 1), так и костимуляции (сигнал 2). Исследования моноклональных антител, специфичных к CD28 мыши, крысы или человека, выявили так называемые «суперагонистические» антитела, которые могут стимулировать Т-клетки без одновременной стимуляции антиген-рецептор (сигнал 1). Неясно, представляет ли это действие более сильное действие или другое.
Были идентифицированы два антитела, специфичных к человеческому CD28. Более активный из двух, TGN1112 (первоначально называвшийся 5.11A1), принадлежал к классу иммуноглобулинов IgG1. Другой, TGN1412 (клон 9D7), принадлежал к классу IgG4. TCR-независимый агонизм этих антител включает связывание со специфической частью молекулы CD28, называемой петлей C "D. [12] Первоначально предполагалось, что антитело с этим свойством может быть терапевтически полезным для стимуляции иммунной системы у пациентов с ослабленным иммунитетом. Тем не менее, данные исследований на животных in vitro и in vivo позже показали, что введение приведет к преимущественной активации регуляторных Т-клеток , что приведет к чистому эффекту их подавления. На своем веб-сайте компания написала: «Выраженный Т- активация и экспансия клеток, опосредованная CD28-SuperMAB в моделях на животных, сопровождается экспрессией противовоспалительных цитокинов , таких как IL-10, а не синдромом тяжелого высвобождения цитокинов провоспалительных медиаторов, вызванным другими агентами, которые воздействуют на комплекс TCR . ». [4] Как оказалось, результаты первого испытания на людях показывают, что это не всегда так.
Новое объяснение неудач с испытанием было предложено в статье, опубликованной в журнале Clinical Immunology . Pillai et al. обнаружили, что все Т-клетки, которые активируются с помощью стандартной TCR-опосредованной стимуляции, на короткое время становятся регуляторными и экспрессируют FOXP3. Однако со временем большинство этих клеток подавляют свои регуляторные способности и становятся эффекторными клетками . Таким образом, попытки индуцировать FOXP3 + Т-клетки могут также индуцировать эффекторные клетки, способные вызывать повреждение тканей. [13]
Другими клетками, активируемыми лигированием CD28 у человека, являются гранулоциты эозинофилов . Они могут высвобождать IFN-γ, IL-2, IL-4 и IL-13. [14] [15] Однако большинство экспериментов in vitro ограничивается использованием очищенных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMN), которые не содержат этих клеток.
Было высказано предположение, что для функционирования в качестве агониста TGN1412 должен быть целым антителом , включая константную (Fc) область. Согласно отчету TeGenero, F (ab) 2 не может генерировать необходимую стимуляцию. [16] В отличие от родственного клона TGN1112, IgG1, TGN1412 относится к подклассу IgG4. Этот выбор был сделан, поскольку TGN1112 показал антителозависимую клеточную цитотоксичность в отношении CD28 + клеток Jurkat. Таким образом, функция связывания антител через рецептор Fcγ, по-видимому, является требованием для иммунной регуляции. Однако опсонизация клеток антителами обычно приводит к фагоцитозу меченых клеток, как это видно в случае ВИЧ . [17]
Клинические испытания
В Фаза I клинических испытаний были проведены Parexel в самостоятельное подразделение клинических испытаний в арендованной площади на территории Нортвик парка и больницы Сан - Марко , Лондон , 13 марта 2006 года [18] [19] Parexel является компанией , которая осуществляет испытания лекарств от имени фармацевтических и биотехнологических компаний. Для участия в исследовании были привлечены здоровые добровольцы за плату в размере 2000 фунтов стерлингов. В результате испытания были госпитализированы все шесть добровольцев, которым вводили препарат, по крайней мере четверо из которых страдали полиорганной дисфункцией . [20] Испытание было двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием , в котором двое из восьми субъектов получали плацебо , а шесть - 1/500 от максимальной дозы, использованной в предыдущих экспериментах с макаками-яванцами . Все шесть испытуемых, получавших препарат, были мужчинами в возрасте от 19 до 34 лет (медиана 29,5); ни у одного из них не было заметной истории болезни, и все были здоровы за 2 недели до испытания. [19] Препарат вводили внутривенно, начиная с 8 утра, с интервалом около 10 минут между пациентами, и каждая инфузия продолжалась от 3 до 6 минут. [19] Примерно через пятьдесят минут после того, как первый участник получил свою дозу, он пожаловался на головную боль, а вскоре после этого на жар и боль. Он снял рубашку, пожаловавшись, что горит. Вскоре после этого остальные участники, которые принимали лекарство, также заболели, их рвало и они жаловались на сильную боль. Первый пациент был переведен в отделение интенсивной терапии больницы Northwick Park через 12 часов после инфузии, остальные - в течение следующих 4 часов. [19] Сильно пострадавший доброволец, Мохаммед Абдалла, 28-летний мужчина, который сказал, что надеялся наладить бизнес своего брата в Египте, был описан как пострадавший от вздутия головы. Это привело к тому, что он был описан как похожий на « Человека-слона ». Волонтер также потерял пальцы рук и ног в результате инъекции препарата. [21]
Сообщалось, что все мужчины испытали тяжелый синдром высвобождения цитокинов, приводящий к ангионевротическому отеку, отеку кожи и слизистых оболочек , сродни эффектам каскада комплемента при тяжелой аллергической реакции. Пациентов лечили кортикостероидами для уменьшения воспаления и плазмообменом, чтобы попытаться удалить TGN1412 из их кровообращения. Парадоксально, но белые кровяные тельца у мужчин почти полностью исчезли через несколько часов после введения TGN1412. [6]
Согласно пресс-релизу от 5 июля 2006 года на веб-сайте NHS Trust больниц Северо-Западного Лондона, где мужчины проходили лечение, состояние пациентов продолжало улучшаться, и «пятеро из них отправились домой в течение месяца после инцидента, в то время как один пациент остался в больнице. до 26 июня, когда он тоже вернулся домой ". [22] Однако глава фармакологии Лондонского университетского колледжа Тревор Смарт предположил, что мужчины, возможно, никогда не выздоровеют полностью и могут пострадать от долговременного нарушения их иммунной системы.
TGN1412 ранее не вводился людям (хотя одному пациенту в Нортгемптоне давали подобное лекарство и у него была аналогичная реакция, согласно отчету после событий); однако испытанию предшествовали испытания на животных, в том числе на приматах, отличных от человека [ необходима цитата ] . Компания утверждает, что это не указывает на какие-либо проблемы с безопасностью. В заявке на патент США говорится, что «в пилотном исследовании может быть показано, что введение in vitro антитела к CD28-SuperMAB человека индуцирует у макак-резус in vivo глубокую активацию Т-клеток без клинически видимых побочных эффектов» и далее к говорят: «Это антитело - несмотря на его сильные стимулирующие Т-клетки свойства - очень хорошо переносится in vivo, в отличие от всех других известных веществ, активирующих Т-клетки ». [23]
TeGenero извинился перед вовлеченными семьями, настаивает на том, что эти эффекты были совершенно неожиданными, и сказал, что все протоколы были соблюдены. Расследование, проведенное регуляторным органом Великобритании, показало, что реакция не была вызвана загрязнением дозы или введенной неправильной дозой, но предполагалось, что проблема была связана с воздействием препарата "на цель". Была высказана критика, что шесть участников получили препарат за такое короткое время, что противоречит рекомендациям стандартной литературы. Несмотря на это, Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) подтвердило, что оно одобрило испытание, включая протокол введения дозы всем мужчинам в короткие сроки. Похоже, что MHRA одобрило протокол, предусматривающий введение доз между 8.00 и 10.00 часами (т.е. 2 часа). Один из участников, получавших плацебо, объяснил, что дозы вводились с 2-минутными интервалами. Несмотря на то, что участникам вводили дозы с короткими интервалами, это не является отклонением от утвержденного протокола.
MHRA также заявило, что начальная доза TGN1412 должна была стать первой из курса инъекций, причем дозировка со временем увеличивалась. Сообщалось, что начальная доза составляла одну пятисотую от той, которая, как показали исследования на животных, была максимальной безопасной дозой. [24] Доктор Дэвид Гловер, промышленный консультант, предположил, что, поскольку антитело было повышено против человеческого CD28, безопасная доза могла быть ниже у людей, чем у животных. [25] Что более важно, было показано, что даже с использованием информации, доступной до введения человеку первой дозы, можно показать, что размер начальной дозы был слишком большим. Прогнозы показали, что начальная доза 0,1 мг будет связываться с 86-91% всех рецепторов CD28 в организме [26], что означает, что даже при выбранной минимальной начальной дозе исследователи ожидали увидеть максимальный эффект препарата.
Критика и споры
По состоянию на март 2006 г., похоже, было две проблемы. Был вопрос о протоколе испытания, согласно которому препарат в короткие сроки давали шести участникам. Хотя MHRA одобрило двухчасовой протокол, препарат вводили всем участникам всего за двадцать минут, согласно заявлению участника исследования. [ необходима цитата ] Ни вовлеченные компании, ни власти не прокомментировали этот момент. Другой вопрос заключался в том, следовало ли компании ожидать, что препарат вызовет такую реакцию у людей. Комментарии на веб-странице компании и в заявке на патент указали, что компания знала, что этот тип лекарства может вызвать тяжелый синдром высвобождения цитокинов . Иммунолог, с которым связались New Scientist и пожелавший остаться неизвестным, прокомментировал: «Вам не нужно быть ученым-ракетчиком, чтобы понять, что произойдет, если вы неспецифически активируете каждую Т-клетку в организме». [27]
Хотя на животных моделях препарат оказался безопасным, исследователи отметили, что существуют причины, по которым они могут не указывать на реакцию у людей, особенно в отношении этого типа лекарственного средства. [28] BBC сообщила, что «у двух из 20 обезьян, использованных в более ранних тестах, увеличился размер лимфатических узлов », но что «эта информация была передана мужчинам и передана в органы, ответственные за тестирование». [29] TeGenero сказал, что это временно и свидетельствует о дополнительных Т-клетках, которые производит препарат. [30] Эксперименты с другим лекарством, влияющим на рецептор CD28 (но в меньшей степени, чем TGN1412), также показали побочные эффекты в испытаниях на людях. [31] Были высказаны критические замечания, что принятые риски и дизайн протокола были недостаточно обоснованы надлежащими статистическими данными . [32]
Критики испытаний на животных ссылались на этот случай, чтобы утверждать, что эксперименты на нечеловеческих животных, даже на видах, тесно связанных с людьми, не обязательно предсказывают реакцию человека и не могут оправдать вред, причиненный животным, или связанные с этим риски для людей. [33]
Просмотр агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения
Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) выпустило промежуточный отчет об исследовании TGN1412 5 апреля 2006 г., за которым последовал окончательный отчет 25 мая 2006 г. [34] [35] Оно не обнаружило недостатков в доклинической работе TeGenero и нет доказательств нераскрытых исследований. Учетные записи и процессы Parexel были упорядочены, включая измерение дозы и введение, и не было обнаружено никаких недостатков, которые могли бы привести к заражению или передозировке. MHRA считает, что их действия не способствовали серьезным побочным эффектам. Немецкие регулирующие органы проверили производство материала компанией Boehringer Ingelheim, изучив производство, тестирование, хранение и распространение TGN1412, но не было выявлено никаких недостатков, которые могли бы способствовать серьезным неблагоприятным последствиям.
MHRA пришло к выводу, что наиболее вероятной причиной реакции у испытуемых было непредсказуемое биологическое действие препарата на людей. Государственный секретарь Великобритании по вопросам здравоохранения согласился создать группу ведущих международных экспертов для рассмотрения этих вопросов и представить отчет о будущем разрешении таких испытаний с промежуточным отчетом через три месяца с Гордоном Даффом , профессором молекулярной медицины из Шеффилда. Университет , как председатель группы. До отчета группы экспертов все дальнейшие клинические испытания, включающие первые испытания на людях любых моноклональных антител или других новых молекул, нацеленных на иммунную систему, не подлежали разрешению в Великобритании. [36]
В декабре 2006 г. был опубликован окончательный отчет Экспертной группы по клиническим испытаниям первой фазы. [37] Было обнаружено, что испытание не рассматривало, что является безопасной дозой для людей, и что действующий закон не требовал этого. Он дал 22 рекомендации, в том числе необходимость консультации независимого эксперта до того, как будет разрешено исследование с высоким риском, тестирование только одного добровольца за раз (последовательное включение участников) в случае быстрых побочных эффектов и медленное введение лекарств путем инфузии, а не в виде инъекции. [38]
Последующие публикации
Исследование стало предметом нескольких научных публикаций:
В 2007 году иммунологи из Института Пауля Эрлиха , Федерального агентства Германии по сывороткам и вакцинам, пересмотрели нормативные требования Германии после испытания TGN1412. Они предположили, что прогностическая ценность доклинических моделей на животных требует переоценки, фиксация дозы требует уточнения или изменения конструкции, а также необходимо установить критерии для антител высокого риска. Кроме того, они предположили, что предварительные исследования фазы I необходимы для расчета дозы с доклиническим уровнем «отсутствия эффекта», а не с уровнем отсутствия наблюдаемых нежелательных эффектов . [39]
В 2009 году Национальный институт биологических стандартов и контроля Великобритании написал, что была дана иммуностимулирующая доза, близкая к максимальной, потому что безопасная начальная доза для человека была рассчитана «на основе результатов доклинических испытаний безопасности в неклинических условиях. отзывчивый вид »( Macaca fascicularis ). В нем сообщается, что были пересмотрены европейские руководящие принципы проведения первой фазы клинических испытаний биопрепаратов на людях. [40]
В 2010 году была объяснена невозможность предсказать тяжелый синдром высвобождения цитокинов у людей. Данные in vitro показали, что эффекторные Т-клетки памяти CD4 + Macaca fascicularis , вида приматов, используемых для доклинических испытаний на безопасность TGN1412, не экспрессируют CD28. Поскольку CD28 является мишенью для антитела TGN1412, эффекторные Т-клетки M. fascicularis не могут быть стимулированы лекарством. [41]
В 2013 году было описано, что стандартные провоспалительные маркеры TNFα и IL-8 не предсказывают необычный провоспалительный ответ на TGN1412 и дали ложноотрицательный результат. Высвобождение IL-2 и лимфопролиферация являются более полезными предикторами ответа. [42]
В 2016 году исследование, проведенное на гуманизированных мышах, оценило влияние TGN1412 на иммунную систему и подтвердило, что он может вызывать синдром высвобождения цитокинов , разрушение лейкоцитов и другие негативные эффекты, наблюдаемые во время первоначального испытания на людях. [43]
В прессе
Клиническое испытание TGN1412 на людях было предметом документальной драмы BBC 2017 года The Drug Trial: Emergency at the Hospital . [44] [45]
Смотрите также
|
|
Рекомендации
- ^ Goldacre, Бен . Плохая фармацевтика . Четвертое сословие, 2012, стр. 8–10, 104–105.
- ^ «Эксклюзив: лекарство, вызывающее побочный эффект« человека-слона », возвращается после катастрофы 2006 года» . Рейтер . 24 марта 2015 . Проверено 26 ноября 2020 .
- ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01990157
- ^ а б TeGenero (20 февраля 2006 г.). «Разработка лекарств» . TeGenero. Архивировано из оригинала 12 апреля 2006 года . Проверено 16 марта 2006 года .
- ^ Лин С.Х., Керкау Т., Гюнтерманн С., Тришлер М., Бейерсдорф Н., Шойринг И., Тони Х.П., Кнейц С., Вильгельм М., Мюллер П., Хюниг Т. (16 ноября 2004 г.). «Суперагонистическое анти-CD28-антитело TGN1412 в качестве потенциального иммунотерапевтического средства для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза» . Кровь (Тезисы ежегодного собрания ASH) . 104 (11): Аннотация 2519.
- ^ а б Энди Коглан (14 августа 2006 г.). «Тайна разгрома судебного разбирательства по наркотикам становится все глубже» . Новый ученый . Проверено 14 августа 2006 года .
- ^ Флеминг, Ник (12 апреля 2008 г.). «Исследование утверждает, что раскрывает тайну испытания наркотиков» . Дейли телеграф . Лондон . Проверено 25 мая 2010 года .
- ^ Mirenda V, Jarmin SJ, David R, Dyson J, Scott D, Gu Y и др. (Апрель 2007 г.). «Физиологическая и аберрантная регуляция переноса Т-клеток памяти костимулирующей молекулой CD28» . Кровь . 109 (7): 2968–77. DOI : 10.1182 / кровь-2006-10-050724 . PMID 17119120 .
- ^ «TeGenero AG получает статус орфанного лекарственного препарата ЕС для гуманизированного агонистического моноклонального антитела против CD28 TGN1412 для лечения B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, B-CLL» (PDF) (пресс-релиз). TeGenero. 13 марта 2005 г. Архивировано 19 марта 2006 г. из оригинального (PDF) .
- ^ «Boehringer Ingelheim и TeGenero подписывают соглашение о разработке и производстве CD28-SuperMAB» (PDF) (пресс-релиз). TeGenero. 17 ноября 2003 г. Архивировано из оригинального (PDF) 18 марта 2006 г.
- ^ Брошюра исследователя , Circare.org, 19 декабря 2005
- ^ Людер Ф., Хуанг Й., Деннехи К.М., Гюнтерманн С., Мюллер И., Винклер Э. и др. (Апрель 2003 г.). «Топологические требования и сигнальные свойства суперагонистов антител против CD28, активирующих Т-лимфоциты» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (8): 955–66. DOI : 10.1084 / jem.20021024 . PMC 2193880 . PMID 12707299 .
- ^ Пиллаи В., Ортега С.Б., Ван С.К., Карандикар, штат Нью-Джерси (апрель 2007 г.). «Временные регуляторные Т-клетки: состояние, достигаемое всеми активированными человеческими Т-клетками» . Клиническая иммунология . 123 (1): 18–29. DOI : 10.1016 / j.clim.2006.10.014 . PMC 1868523 . PMID 17185041 .
- ^ Верли Дж., Роджер Н., Луазо С., Домбрович Д., Капрон А., Капрон М. (август 1999 г.). «Экспрессия CD28 и CD86 эозинофилами человека и роль в секреции цитокинов типа 1 (интерлейкин 2 и интерферон гамма): ингибирование комплексами иммуноглобулина а» . Журнал экспериментальной медицины . 190 (4): 487–95. DOI : 10,1084 / jem.190.4.487 . PMC 2195599 . PMID 10449520 .
- ^ Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R, Capron M (октябрь 2002 г.). «Человеческие эозинофилы экспрессируют и высвобождают IL-13 после CD28-зависимой активации». Журнал биологии лейкоцитов . 72 (4): 769–79. doi : 10.1189 / jlb.72.4.769 (неактивен 31 мая 2021 г.). PMID 12377947 .CS1 maint: DOI неактивен с мая 2021 г. ( ссылка )
- ^ «Расследование неблагоприятных инцидентов во время клинических испытаний TGN1412» . MHRA. Архивировано из оригинального 21 августа 2007 года.
- ^ Даниэль В., Мелк А., Зюсаль С., Веймер Р., Циммерманн Р., Хут-Кюне А., Опельц Г. (март 1999 г.). «Истощение CD4 у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией связано с быстрым клиренсом CD4 + лимфоцитов, покрытых иммунным комплексом» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 115 (3): 477–84. DOI : 10.1046 / j.1365-2249.1999.00848.x . PMC 1905242 . PMID 10193421 .
- ^ «Сообщение для СМИ: Международное заявление PAREXEL относительно испытания TeGenero AG Phase I в больнице Northwick Park, Великобритания» (пресс-релиз). ПАРЕКСЕЛЬ. 13 марта 2006 г.
- ^ a b c d Suntharalingam G, Perry MR, Ward S и др., Cytokine Storm in the Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412 , New England Journal of Medicine 7 сентября 2006 г., том 355, стр.1018 –1028.
- ^ «Наркотики испытаний мужчин улучшаются " » . BBC News . 18 марта 2006 . Проверено 18 марта 2006 года .
- ^ Палмер, Кейт (15 октября 2014 г.). "Вы бы согласились на 3750 фунтов стерлингов за испытание одного препарата?" .
- ^ Пресс-релизы больниц Северо-Западного Лондона NHS Trust , 5 июля 2006 г.
- ^ Заявка на патент США US20060009382, поданная Томасом Ханке, Чиа-Хуэй Линь
- ^ Лиза Уркарт; Эндрю Джек (16 марта 2006 г.). «Данные о неудачных испытаниях лекарств не показывают ничего неправильного» . Financial Times . Проверено 17 марта 2006 года .
- ^ Патрисия Рини (19 марта 2006 г.). «Различия в белках могут объяснить реакцию на лекарства» . Рейтер. Архивировано из оригинала на 31 декабря 2005 года . Проверено 19 марта 2006 года .
- ^ Waibler Z, Sender LY, Kamp C, Müller-Berghaus J, Liedert B, Schneider CK и др. (Ноябрь 2008 г.). «К экспериментальной оценке занятости рецепторов: TGN1412 снова». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 122 (5): 890–2. DOI : 10.1016 / j.jaci.2008.07.049 . PMID 18805577 .
- ^ Шаони Бхаттачарья; Энди Коглан (17 марта 2006 г.). «Катастрофический иммунный ответ мог вызвать ужас испытания лекарств» . Новый ученый . Проверено 19 марта 2006 года .
- ^ Селия Холл (17 марта 2006 г.). «„Система ставит Иммунная в овердрайв Антитело “ » . Дейли телеграф . Лондон . Проверено 19 марта 2006 года .
- ^ «Пробный препарат поражает железы животных» . BBC News . 20 марта 2006 . Проверено 20 марта 2006 года .
- ^ «Обновите часто задаваемые вопросы о TGN1412» . TeGenero . 19 марта 2006 Архивировано из оригинала 21 мая 2006 года . Проверено 20 марта 2006 года .
- ^ Хелен Пирсон (17 марта 2006 г.). «Трагическое испытание наркотиков высвечивает мощную молекулу» . Природа . Проверено 19 марта 2006 года .
- ^ Рабочая группа по статистическим вопросам в исследованиях «первый человек» (2007 год). «Статистические вопросы в очных исследованиях» . Журнал Королевского статистического общества . 170A : 517–579. Архивировано из оригинала на 5 января 2012 года.
- ^ Ахтар А (октябрь 2015 г.). «Недостатки и вред экспериментов на животных» . Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics . 24 (4): 407–19. DOI : 10.1017 / S0963180115000079 . PMC 4594046 . PMID 26364776 .
- ^ MHRA (5 апреля 2006 г.). «Пресс-релиз: Последние данные о приостановке клинических испытаний» . Пресс-релиз . Архивировано из оригинала на 5 декабря 2014 года . Проверено 4 июня 2010 года .
- ^ Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) (25 мая 2006 г.). «Заключительный отчет о клиническом исследовании» . webarchive.nationalarchives.gov.uk . Архивировано 6 декабря 2014 года . Проверено 29 ноября 2017 года .CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
- ^ РАССЛЕДОВАНИЯ ПОБОЧНЫХ ИНЦИДЕНТОВ ВО ВРЕМЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ TGN1412 Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), 6pp, 5 апреля 2006 г.
- ^ Экспертная группа по первой фазе клинических испытаний: Заключительный отчет TSO (The Stationery Office) 7 декабря 2006 г.
- ^ Абулгар М.А., Мансур Р.Т., Серур Г.И. (октябрь 1990 г.). «Трансвагинальное введение хлорида калия и метотрексата для лечения трубной беременности живым плодом» . Репродукция человека . 5 (7): 887–8. DOI : 10.1136 / bmj.39062.336157.DB . PMC 1702450 . PMID 1702450 .
- ^ Liedert B, Bassus S, Schneider CK, Kalinke U, Löwer J (январь 2007 г.). «Безопасность фазы I клинических испытаний моноклональных антител в Германии - нормативные требования, рассматриваемые после катастрофы с TGN1412». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 45 (1): 1–9. DOI : 10,5414 / CPP45001 . PMID 17256444 .
- ^ Стеббингс Р., Пул С., Торп Р. (декабрь 2009 г.). «Безопасность биопрепаратов, уроки, извлеченные из TGN1412». Текущее мнение в области биотехнологии . 20 (6): 673–7. DOI : 10.1016 / j.copbio.2009.10.002 . PMID 19892543 .
- ^ Иствуд Д., Финдли Л., Пул С., Берд С., Вадхва М., Мур М. и др. (Октябрь 2010 г.). «Неудача в испытании моноклонального антитела TGN1412, объясненная видовыми различиями в экспрессии CD28 на CD4 + эффекторных Т-клетках памяти» . Британский журнал фармакологии . 161 (3): 512–26. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00922.x . PMC 2990151 . PMID 20880392 .
- ^ Стеббингс Р., Иствуд Д., Пул С., Торп Р. (2013). «После TGN1412: последние разработки в анализах высвобождения цитокинов» . Журнал иммунотоксикологии . 10 (1): 75–82. DOI : 10.3109 / 1547691X.2012.711783 . PMC 3541671 . PMID 22967038 .
- ^ Weißmüller S, Kronhart S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, Hanschmann KM, Waibler Z (март 2016 г.). «TGN1412 вызывает лимфопению и высвобождение цитокинов человека в модели гуманизированных мышей» . PLOS ONE . 11 (3): e0149093. Bibcode : 2016PLoSO..1149093W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0149093 . PMC 4784892 . PMID 26959227 .
- ^ «BBC Two - Испытание наркотиков: Скорая помощь в больнице» . BBC . Проверено 24 декабря 2019 года .
- ^ «Когда испытание наркотиков идет не так: неотложная помощь в больнице (медицинский документальный фильм) - реальные истории» . YouTube . Проверено 24 марта 2020 года .
Внешние ссылки
- Репортаж в природе по TGN1412
- BBC News: Человек из суда над наркотиками может потерять пальцы
- BBC News: Регулирующие органы критикуют фирму по испытаниям лекарств
- Канал 4: Неудачное испытание наркотиков
- Новости природы: испытания на животных могли упустить опасность, потому что обезьяны «слишком чисты»
- ситуационное исследование в области кризисных коммуникаций клинического исследования Tegenero
- Дальнейшие уроки трагедии TGN1412