Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья посвящена процессу стабилизации синапсов, опосредованному молекулами клеточной адгезии. Для других целей см. Синаптогенез , Синаптическая пластичность , Молекула клеточной адгезии и Развитие нервной системы .
Синаптическая стабилизация молекулами клеточной адгезии

Синаптическая стабилизация имеет решающее значение для нервной системы развивающихся и взрослых и считается результатом поздней фазы долгосрочной потенциации (ДП). Механизм включает усиление и поддержание активных синапсов за счет увеличения экспрессии элементов цитоскелета и внеклеточного матрикса и белков постсинаптического каркаса при одновременном сокращении менее активных. Например, молекулы клеточной адгезии (CAM) играют большую роль в поддержании и стабилизации синапсов. Джеральд Эдельман открыл САМ и изучил их функцию во время развития, что показало, что САМ необходимы для миграции клеток и формирования всей нервной системы. [1][2] В нервной системе взрослого человека САМ играют важную роль в синаптической пластичности, связанной с обучением и памятью . [3]

Типы CAM [ править ]

SynCAMs [ править ]

Молекулы адгезии синаптических клеток (CAM) играют решающую роль в поиске путей аксонов и установлении синапсов между нейронами во время развития нервной системы и являются неотъемлемыми участниками многих синаптических процессов, включая правильное выравнивание пре- и постсинаптических путей передачи сигнала , рециклинг везикул в отношении эндоцитоза и экзоцитоз , интеграция постсинаптических рецепторов и прикрепление к цитоскелету для обеспечения стабильности синаптических компонентов [4]

SynCAM (также известные как Cadm или нектин-подобные молекулы) представляют собой особый тип синаптических CAM, обнаруженный у позвоночных, который способствует росту и стабилизации возбуждающих (не тормозящих) синапсов. SynCAM локализованы в основном в головном мозге как в пре-, так и в постсинаптических сайтах, и их структуры состоят из внутриклеточных FERM и PDZ-связывающих доменов, одного трансмембранного домена и трех внеклеточных Ig-доменов . Во время развития нервной системы SynCAMs, такие как SynCAM1, действуют как «контактные датчики» конусов роста аксонов, быстро накапливаясь при образовании аксо-дендритных связей и помогая сформировать стабильный адгезионный комплекс. [5]

synCAM1 вместе с нейролигином являются двумя CAM, которые, как известно, достаточны для инициирования образования пресинаптических окончаний, поскольку добавление synCAM1 к среде совместно культивируемых нейрональных и ненейрональных клеток приводит к образованию пресинаптических окончаний. Гомофильное связывание двух молекул synCAM1 на филоподиях конуса роста аксонов и дендритного шипа позволяет установить начальный контакт между пре- и постсинаптическими клетками.[6]

synCAM принадлежат к суперсемейству белков Ig . Цитозольные PDZ-домены synCAM, встроенные в постсинаптическую мембрану, взаимодействуют с постсинаптическим каркасным белком PSD-95, который помогает закрепить комплекс в нижележащем цитоскелете.[7]

Кадгерин-катенин [ править ]

Временное и пространственное распределение комплексов N-кадгерина в развивающихся и зрелых синапсах

Кадгерины - это кальций-зависимые гомофильные молекулы клеточной адгезии, которые образуют комплексы с цитозольными партнерами, известными как катенины . [8] Компоненты этого комплекса связываются с рядом различных каркасных белков, фосфотаз, киназ и рецепторов. [9] Классические кадгерины имеют пять внеклеточных повторяющихся структур, которые связывают кальций, единственный трансмембранный домен и внутриклеточный хвост с дистальным цитозольным доменом, который связывает катенин-партнер. [9] [10] Недавние исследования показали, что комплекс кадгерин-катенин участвует в ряде различных процессов центральной нервной системы, таких как синаптическая стабилизация и пластичность . [8] [9][10]

Многие кадгерины в центральной нервной системе обнаруживают различные пространственные и временные паттерны экспрессии. [9] Напр., N-cadherin широко экспрессируется в развивающихся синапсах и позже остается около зрелой активной зоны, подразумевая, что этот комплекс может быть хорошо приспособлен для обеспечения связи между структурными изменениями и синаптической стабильностью. [9] Фактически, локальные изменения синаптической активности влияют на экспрессию комплексов кадгерин-катенин . [9] Увеличение активности в определенном позвоночнике приводит к димеризации N-кадгерина, который затем расщепляется, что приводит к репрессии транскрипции CBP / CREB . [9] Это подавление имеет множество последствий, связанных с развитием и пластичностью.

В случае формирования и обрезки дендритных шипов была предложена и подтверждена гипотеза конкуренции. [11] [12] Эта гипотеза предполагает, что относительные уровни комплексов кадгерин-катенин, которые распределяются между шипами в локальной области зависимым от активности образом, определяют судьбу отдельных шипов. То есть конкуренция между позвоночником за β-катенин определяет, будет ли позвоночник зрелым (увеличенное количество комплексов) или сокращенным (уменьшенное количество комплексов). [12] Это критический механизм во время уточнения кортикальных цепей, происходящих на протяжении всего развития. [11]

Нектин [ править ]

Нектины представляют собой отдельное семейство молекул клеточной адгезии . Эти САМ участвуют в начальном контакте пресинаптических и постсинаптических нейрональных процессов во время образования синапсов. В синапсе есть только четыре хорошо охарактеризованных нектина , это нектин-1, 2, 3 и 4. [13] Все мембраносвязанные нектины имеют внеклеточную область с тремя иммуноглобулиноподобными петлями. Самая дальняя от мембраны петля называется петлей V-типа, а две более внутренние петли - петлями типа C2. Несколько нектинов на одной клеточной мембране будут связываться вместе в петле V-типа, образуя кластер белков нектина, процесс, называемый цис-кластеризацией.. Когда две клетки, обладающие отдельными цис-кластерами, входят в контакт, они образуют сильный комплекс, называемый транс-взаимодействием, который обеспечивает адгезию и, в некоторых случаях, передачу сигналов между двумя клетками. [14]

Наиболее достоверные сведения о роли нектина в синаптической стабилизации получены из синапсов, образованных между окончаниями мшистых волокон и дендритами пирамидных клеток в области СА3 гиппокампа . [15] Нектины, участвующие в формировании и стабилизации этого синапса, - это нектин-1 и нектин-3, которые выступают из плазматической мембраны постсинаптической клетки и пресинаптической клетки, соответственно, образуя гетерофильные внеклеточные контакты. Внутриклеточный домен всех нектинов напрямую связывается с белком, называемым L- афадином . L-Афадин - это актин- связывающий белок, который связывается с F-актином актинового цитоскелета.. Таким образом, нектины образуют гребневые связи в архитектуре актина клетки, позволяя синапсу развиваться в контролируемой и стабильной среде. [16]

По мере созревания синапсов в области CA3 нектины и кадгерины, которые тесно аффилированы друг с другом в синаптической стабилизации, смещаются к периферии активной зоны и образуют точку соединения слипшихся точек (PAJ). PAJ функционирует так же, как адгезивные соединения в эпителиальных тканях . Смещение этих САМ и образование этого соединения дает возникающим синаптическим мембранам пространство для взаимодействия и созревания, разделяя при этом окружающую мембрану и обеспечивая фиксацию цитоскелета. [14]

Взаимодействия нейрексин-нейролигин способствуют стабилизации синапсов. На пресинаптической стороне нейрексин связывается с синаптотагмином, кальциевыми каналами. На постсинаптической стороне домен PDZ нейролигина взаимодействует с каркасными белками, которые помогают кластерным рецепторным каналам.

Нейрексин-нейролигин [ править ]

Нейрексина - нейролигины взаимодействий помогают установить транс-синаптический функциональную асимметрию , необходимой для стабилизации и поддержания надлежащей синаптической передачи . [17] Пресинаптический нейрексин и его партнер по постсинаптическому связыванию, нейролигин, образуют комплекс на ранних этапах нервного развития и оба, как известно, являются мощными индукторами синаптогенеза . [18] Ненейронных клеток, которые искусственно экспрессируют нейрексин, достаточно для мобилизации постсинаптических специализаций в совместно культивируемых нейронах; [19] клетки, экспрессирующие нейролигин, также способны индуцировать маркеры пресинаптической дифференцировки в соседних нейронах. [20] [21]Однако, хотя оба они играют важную роль в синаптогенезе, эти молекулы клеточной адгезии не являются необходимыми для образования нейрональных связей во время развития. [22] Мутант мыши с тройным нокаутом нейрексинов или нейролигинов демонстрирует нормальное количество синапсов, но выражает эмбриональный летальный фенотип из-за нарушения нормальной синаптической передачи. [23] Следовательно, они не необходимы для образования синапсов как таковых, но необходимы для созревания и интеграции синапсов в функциональные цепи, необходимые для выживания.

Помимо внеклеточного контакта друг с другом, нейрексины и нейролигины также связываются внутриклеточно с обширной сетью адаптерных белков и каркасных структур, которые вместе с актиновым цитоскелетом помогают локализовать необходимые компоненты синаптической передачи. Например, первый обнаруженный нейролигин ( NLGN1 ) был идентифицирован по его домену PDZ, который связывается с PSD95 , хорошо известным каркасным белком в глутаматергических синапсах, который функционально связывает рецепторы NMDA с надлежащим постсинаптическим локалем. [21] [24] Аналогичным образом, другая изоформа нейролигина ( NLGN2) взаимодействует с гефирином , белком- каркасом , специфичным для ГАМК-ергических синапсов , и отвечает за активацию синаптического адаптивного белка коллибистина . [25] В случае нейрексинов их внутриклеточные связывающие взаимодействия столь же важны для задействования основного механизма синаптической передачи в активной зоне. Подобно нейролигинам, нейрексины обладают PDZ-доменом, который ассоциирован с CASK ( кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа ). [24]Помимо фосфорилирования себя и нейрексина, CASK способствует взаимодействию между нейрексинами и актинсвязывающими белками, обеспечивая тем самым прямую связь, с помощью которой нейрексин может модулировать динамику цитоскелета, что важно для синаптической стабильности и пластичности. Нейрексин также может связывать синаптотагмин , белок, встроенный в мембрану синаптических везикул, и может также способствовать ассоциациям с потенциалзависимым кальциевым каналом, который опосредует поток ионов, необходимый для экзоцитоза нейротрансмиттеров при синаптической стимуляции. [26] [23] Таким образом, нейрексин и нейролигин координируют морфологические и функциональные аспекты синапса, что, в свою очередь, позволяет зарождающимся незрелым контактам стабилизироваться в полноценные функциональные платформы для нейротрансмиссии.

Сигнализация Эфрин-Эф [ править ]

Передача сигналов эфрина A3 / EphA4 инициирует каскад событий, которые приводят к регуляции актинового цитоскелета.

Нетрадиционные молекулы адгезии, такие как эфрины , также помогают стабилизировать синаптические контакты. Рецепторы Eph и их мембраносвязанные лиганды, эфрины, участвуют во множестве клеточных процессов во время развития и созревания, включая управление аксонами , миграцию нейронов , синаптогенез и обрезку аксонов . [27] [28] В гиппокампе , дендритные позвоночника морфологии может регулироваться астроциты с помощью двунаправленного эфрин / EPHA сигнализации. [29] Астроциты и их отростки экспрессируют эфрин A3., тогда как рецептор EphA4 обогащен нейронами гиппокампа. Это взаимодействие, опосредованное передачей сигналов эфрина A3 / EphA4, вызывает рекрутирование и активацию циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5), которая затем фосфорилирует фактор обмена гуанина (GEF), эфексин1. [30] Фосфорилированный эфексин1 может затем активировать малую GTPase , RhoA , что приводит к последующей активации ее эффектора, Rho-kinase (ROCK), что приводит к перестройке актиновых филаментов. [30]Посредством этого механизма астроцитарные процессы способны стабилизировать отдельные дендритные выступы, а также их созревание в шипы посредством передачи сигналов эфрина / EphA. Прямая передача сигналов, включающая активацию EphA4, приводит к стабилизации синаптических белков в нервно-мышечном соединении . [30] Как и при EphA4 / ephrinA3-опосредованном взаимодействии нейронов с глией, этот процесс регулирует динамику актинового цитоскелета путем активации ROCK через эфексин. [30]

Передача сигналов Ephrin B / EphB также участвует в стабилизации синапсов посредством различных механизмов. Эти молекулы содержат цитоплазматические хвосты, которые взаимодействуют с белками каркаса через свои PDZ- домены для стабилизации вновь образованных синапсов ЦНС. [28] Например, эфрин B3 взаимодействует с адаптерным белком, взаимодействующим с глутаматным рецептором, белком 1 (GRIP-1), чтобы регулировать развитие возбуждающих синапсов дендритных стержней. [28] Этот процесс, который был идентифицирован в культурах нейронов гиппокампа, показал, что обратная передача сигналов Eph / ephrin B3 рекрутирует GRIP1 на мембрану постсинаптического вала. [31]Попав в ствол мембраны, GRIP1 помогает закрепить рецепторы глутамата ниже пресинаптического терминала. Этот процесс также включает фосфорилирование остатка серина рядом с карбоксильным концом эфрина-B (проксимальнее PDZ-связывающего мотива), что приводит к стабилизации рецепторов AMPA в синапсах. [27]

Другой механизм, обнаруженный в нейронах гиппокампа, показал, что передача сигналов EphB может способствовать созреванию шипов путем модуляции активности Rho GTPase, как это наблюдается с EphAs. [32] Однако, в отличие от EphAs, рецептор EphB2, как было показано, взаимодействует с постсинаптическими рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDAR) для рекрутирования GEF Tiam1 в комплекс при связывании ephrinB. [32] [30] [33] Фосфорилирование Tiam1 происходит в ответ на активность NMDAR, что обеспечивает приток кальция, который активирует Tiam1. Этот механизм также приводит к модуляции актинового цитоскелета. В результате этой стабилизации было обнаружено, что как прямая передача сигналов EphB2, так и обратная передача сигналов эфрина-B3 индуцируют LTP через NMDAR.[34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Rutishauser U, Джесселл TM (июль 1988). «Молекулы клеточной адгезии в нервном развитии позвоночных». Физиологические обзоры . 68 (3): 819–57. DOI : 10.1152 / Physrev.1988.68.3.819 . PMID  3293093 .
  2. ^ "Биография Джеральда М. Эдельмана" . Nobelprize.org . Проверено 13 марта 2018 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  3. ^ Бенсон Д., Schnapp Л. М., Шапиро л, Хантли ГВт (ноябрь 2000 г.). «Создание воспоминаний: молекулы клеточной адгезии в синаптической пластичности». Тенденции в клеточной биологии . 10 (11): 473–82. DOI : 10.1016 / S0962-8924 (00) 01838-9 . PMID 11050419 . 
  4. ^ Букало, Елена; Дитятьев, Александр (27 декабря 2012 г.). Развитие и заболевание динамики синаптической пластичности . Успехи экспериментальной медицины и биологии . 970 . Вена: Шпрингер, Вена. С. 97–128. DOI : 10.1007 / 978-3-7091-0932-8_5 . ISBN 978-3-7091-0932-8. PMID  22351053 .
  5. ^ Бидерер, Томас; Мисслер, Маркус; Зюдхоф, Томас. «Адгезия синаптических клеток» . Перспективы Колд-Спрингс-Харбор в биологии . Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор . Проверено 12 марта 2018 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  6. ^ Уошборн, Филип; Дитятьев Александр; Шайффеле, Питер; Бидерер, Томас; Weiner, Joshua A .; Кристоферсон, Карен С .; Эль-Хусейни, Алаа (20 октября 2004 г.). «Молекулы клеточной адгезии в образовании синапсов» . Журнал неврологии . 24 (42): 9244–9249. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3339-04.2004 . PMC 6730099 . PMID 15496659 .  
  7. ^ Дальва, Мэтью; Макклелланд, Эндрю; Кайзер, Мэтью (14 февраля 2007 г.). «Молекулы клеточной адгезии: сигнальные функции в синапсе» . Природа . 8 (3): 206–220. DOI : 10.1038 / nrn2075 . PMC 4756920 . PMID 17299456 .  
  8. ^ a b Bamji SX (июль 2005 г.). «Кадгерины: актин с цитоскелетом для образования синапсов». Нейрон . 47 (2): 175–8. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.06.024 . PMID 16039559 . 
  9. ^ Б с д е е г Arikkath J, Рейхардт LF (сентябрь 2008). «Кадгерины и катенины в синапсах: роли в синаптогенезе и синаптической пластичности» . Тенденции в неврологии . 31 (9): 487–94. DOI : 10.1016 / j.tins.2008.07.001 . PMC 2623250 . PMID 18684518 .  
  10. ^ а б Сеонг Э, Юань Л., Ариккат Дж (апрель 2015 г.). «Кадгерины и катенины в морфогенезе дендритов и синапсов» . Адгезия и миграция клеток . 9 (3): 202–13. DOI : 10.4161 / 19336918.2014.994919 . PMC 4594442 . PMID 25914083 .  
  11. ^ a b Whalley K (октябрь 2015 г.). «Нейронное развитие: сложное соревнование за шипы» . Обзоры природы. Неврология . 16 (10): 577. DOI : 10.1038 / nrn4024 . PMID 26307326 . 
  12. ^ a b Бянь В.Дж., Мяо В.Й., Хе SJ, Цю З., Ю X (август 2015 г.). «Скоординированное сокращение и созревание позвоночника, опосредованное конкуренцией между позвоночником для комплексов кадгерина / катенина» . Cell . 162 (4): 808–22. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.07.018 . PMID 26255771 . 
  13. ^ Sanes D (25 января 2011). Развитие нервной системы (3-е изд.). Эльзевир. ISBN 978-0-08-092320-8.
  14. ^ а б Ирие К., Симидзу К., Сакисака Т., Икеда В., Такай Ю. (декабрь 2004 г.). «Роль и механизмы действия нектинов в клеточной адгезии». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 15 (6): 643–56. DOI : 10.1016 / s1084-9521 (04) 00088-6 . PMID 15561584 . 
  15. ^ Rikitake Y, Mandai K, Takai Y (август 2012). «Роль нектинов в различных типах межклеточной адгезии» . Журнал клеточной науки . 125 (Pt 16): 3713–22. DOI : 10,1242 / jcs.099572 . PMID 23027581 . 
  16. ^ Такай Y, Shimizu K, Оцука T (октябрь 2003). «Роль кадгеринов и нектинов в формировании межнейрональных синапсов». Текущее мнение в нейробиологии . 13 (5): 520–6. DOI : 10.1016 / j.conb.2003.09.003 . PMID 14630213 . 
  17. ↑ Craig AM, Kang Y (февраль 2007 г.). «Передача сигналов нейрексин-нейролигин в развитии синапсов» . Текущее мнение в нейробиологии . 17 (1): 43–52. DOI : 10.1016 / j.conb.2007.01.011 . PMC 2820508 . PMID 17275284 .  
  18. ^ Dean C, Dresbach T (январь 2006). «Нейролигины и нейрексины: связывающие адгезию клеток, формирование синапсов и когнитивные функции». Тенденции в неврологии . 29 (1): 21–9. DOI : 10.1016 / j.tins.2005.11.003 . PMID 16337696 . 
  19. ^ Nam CI, Chen L (апрель 2005). «Постсинаптическая сборка, индуцированная взаимодействием нейрексин-нейролигин и нейротрансмиттером» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (17): 6137–42. Bibcode : 2005PNAS..102.6137N . DOI : 10.1073 / pnas.0502038102 . PMC 1087954 . PMID 15837930 .  
  20. Перейти ↑ Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (2012). Основы нейрохимии: принципы молекулярной, клеточной и медицинской нейробиологии (Восьмое изд.). Уолтем, Массачусетс. ISBN 978-0-12-374947-5. OCLC  754167839 .
  21. ^ a b Missler M, Südhof TC, Biederer T (апрель 2012 г.). «Адгезия синаптических клеток» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 4 (4): a005694. DOI : 10.1101 / cshperspect.a005694 . PMC 3312681 . PMID 22278667 .  
  22. ^ Hortsch M (2009). «Краткая история синапса - Гольджи против Рамона-и-Кахала». В Hortsch M, Umemori H (ред.). Липкий синапс . Спрингер, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. С. 1–9. DOI : 10.1007 / 978-0-387-92708-4_1 . ISBN 978-0-387-92707-7.
  23. ^ a b Missler M, Zhang W, Rohlmann A, Kattenstroth G, Hammer RE, Gottmann K, Südhof TC (июнь 2003 г.). «Альфа-нейрексины соединяют каналы Ca2 + с экзоцитозом синаптических везикул». Природа . 423 (6943): 939–48. Bibcode : 2003Natur.423..939M . DOI : 10,1038 / природа01755 . PMID 12827191 . 
  24. ^ а б Сквайр Л. Р. (2009). Энциклопедия неврологии . Амстердам: Academic Press. ISBN 978-0-08-096393-8. OCLC  503584095 .
  25. ^ Жанг С, D Атасой, ARAC Д, Ян Х, Fucillo М.В., Робисона AJ, Ко - J, Brunger АТ, Südhof ТК (май 2010 г.). «Нейрексины физически и функционально взаимодействуют с рецепторами ГАМК (А)» . Нейрон . 66 (3): 403–16. DOI : 10.1016 / j.neuron.2010.04.008 . PMC 3243752 . PMID 20471353 .  
  26. Перейти ↑ Hata Y, Davletov B, Petrenko AG, Jahn R, Südhof TC (февраль 1993 г.). «Взаимодействие синаптотагмина с цитоплазматическими доменами нейрексинов». Нейрон . 10 (2): 307–15. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (93) 90320-Q . PMID 8439414 . 
  27. ^ a b Лизабет Э.М., Фаливелли Дж., Паскуале Э. Б. (сентябрь 2013 г.). «Передача сигналов рецептора Eph и эфрины» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (9): а009159. DOI : 10.1101 / cshperspect.a009159 . PMC 3753714 . PMID 24003208 .  
  28. ^ а б в Бьянки Л. (2018). Нейробиология развития . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Наука о гирляндах. С. 299–302. ISBN 9780815344827.
  29. ^ Bolton MM, Эроглу C (октябрь 2009). «Посмотрите, кто плетет нейронную сеть: глиальный контроль образования синапсов». Текущее мнение в нейробиологии . 19 (5): 491–7. DOI : 10.1016 / j.conb.2009.09.007 . PMID 19879129 . 
  30. ^ a b c d e Rubenstein J (май 2013 г.). Клеточная миграция и формирование нейронных связей: комплексная нейробиология развития . Сан-Диего, Калифорния: Elsevier Science & Technology. С. 659–669. ISBN 978-0-12-397266-8.
  31. Перейти ↑ Flannery DB (сентябрь 1988 г.). «Нерасхождение при синдроме Дауна». Американский журнал медицинской генетики . 31 (1): 181–2. DOI : 10.1002 / ajmg.1320310123 . PMID 2975924 . 
  32. ^ a b Лернер AM (октябрь 1990 г.). «Вирусный миокардит как случайное открытие» . Госпитальная практика . 25 (10): 81–4, 87–90. DOI : 10.1016 / j.brainres.2006.11.033 . PMC 2170431 . PMID 2170431 .  
  33. ^ Arvanitis D, Дэви A (февраль 2008). «Эфриновая сигнализация: сети» . Гены и развитие . 22 (4): 416–29. DOI : 10,1101 / gad.1630408 . PMC 2731651 . PMID 18281458 .  
  34. ^ Лундгрен A, Tibbling L, Henriksson NG (март 2018). «DC-определяемое смещение ритма нистагма в ротационных тестах» . Practica Oto-Rhino-Laryngologica . 31 (1): 54–64. DOI : 10.3892 / etm.2018.5702 . PMID 5795627 .